Herpesvírus Humanos (HHV)
Subfamília Propriedades que Distinguem os Herpesvírus Vírus Alphaherpesvirinae Herpesvírus humano 1 Herpesvírus humano 2 Herpesvírus humano 3 Gammaherpesvirinae Herpesvírus humano 4 Herpesvírus humano 8 Betaherpesvirinae Herpesvírus humano 5 Herpes simples tipo 1 Herpes simples tipo 2 Vírus varicela-zoster Célula-Alvo Primária Células mucoepiteliais Células mucoepiteliais Células mucoepiteliais Sítio de Latência Neurônio Neurônio Neurônio Modos de Disseminação Contato próximo Contato próximo (doença sexual transmissível) Contato próximo e respiratório Vírus Epstein-Barr Células B e epiteliais Células B Saliva (doença do beijo) Vírus relacionado ao sarcoma de Kaposi Citomegalovírus Linfócitos e outras células Monócitos, linfócitos, células epiteliais Células B Monócito, linfócito e? Contato próximo (sexual), saliva? Contato próximo, transfusões, transplante e congênita Herpesvírus humano 6 Herpesvírus humano 7 Vírus linfotrópico herpético Como o CMV, glând. salivares, neurônios Células T e? Saliva Herpesvírus humano 7 Como o CMV Células T e? Saliva? indica que outras células podem também ser o alvo primário ou sítio de latência.
Características únicas dos Herpesvírus Os herpesvírus apresentam grandes capsídeos icosadeltaédricos contendo genomas de DNA de fita dupla. Codificam muitas proteínas que manipulam a célula e a resposta imune do hospedeiro. Codificam enzimas (DNA polimerase) que promovem a replicação do DNA viral e que constituem bons alvos para drogas antivirais. A replicação do DNA e a montagem do capsídeo ocorrem no núcleo. O vírus é liberado por exocitose, lise celular ou por pontes célula-acélula. Herpesvírus podem causar infecções líticas, persistentes, latentes e, no caso do vírus Epstein-Barr, infecções imortalizantes. Os herpesvírus são universais. A imunidade celular é necessária para o controle.
Imagem por microscopia eletrônica (A) e estrutura geral (B) dos herpesvírus..o genoma de DNA do herpesvírus, no cerne, é cercado por um capsídeo icosadeltaédrico e um envelope. Glicoproteínas inserem-se no envelope.
Replicação do vírus herpes simples, um complexo vírus envelopado de DNA. O vírus se liga a receptores específicos e funde-se com a membrana plasmática. A Transcrição e a tradução ocorrem em três fases: precoce imediata, precoce e tardia. As proteínas da fase precoce imediata promovem a tomada da célula; as proteínas precoces consistem em enzimas, incluindo a DNA polimerase DNA-dependente; e as proteínas tardias são proteínas estruturais, incluindo o capsídeo viral e as glicoproteínas. O genoma é replicado antes da transcrição dos genes tardios. Proteínas de capsídeo migram para dentro do núcleo, montam-se em capsídeos icosadeltaédricos e são preenchidos com genoma de DNA. Os capsídeos preenchidos com genomas brotam através das membranas do núcleo e do retículo endoplasmático para dentro do citoplasma, adquirem proteínas tegumentares e, então, brotam através das membranas modificadas pela glicoproteína viral da rede trans-golgi. O vírus é liberado por exocitose ou pela lise da célula.
Vírus Herpes Simples (HSV)
Mecanismos Patológicos do Vírus Herpes Simples A doença é iniciada por contato direto e depende de tecidos infectados ( p. ex., orais, genitais, cerebrais). O vírus causa efeitos citopatológicos diretos. O vírus evita os anticorpos através da disseminação célula-a-célula (sincícios). O vírus estabelece latência em neurônios (evade a resposta imune). O vírus é reativado a partir da latência pelo estresse ou imunossupressão. A imunidade celular é necessária para a regressão; anticorpos têm um papel limitado. Os efeitos imunopatológicos celulares contribuem para os sintomas.
Síndromes patológicas do vírus herpes simples (HSV). HSV-1 HSV-2 podem infectar os mesmos tecidos e causar doenças semelhantes, mas apresentam uma predileção pelos sítios e doenças indicados.
Fatores Desencadeadores de Recorrências do HSV Radiação UV-B (bronzeamento). Febre Estresse emocional (p. ex., provas finais, encontro romântico). Estresse físico (irritação) Menstruação Alimentos: picantes, ácidos, alergias. Imunossupressão Transitória (relacionada ao estresse). Quimioterapia, radioterapia. Vírus da imunodeficiência humana.
Epidemiologia do Vírus Herpes Simples (HSV) Fatores Patológicos/Virais O vírus causa infecção vitalícia. A doença recorrente é fonte de contágio. O vírus pode ser liberado assintomaticamente. Transmission O vírus é transmitido na saliva, em secreções vaginais e pelo contato com o fluido de uma vesícula ( contato entre mucosas). É transmitido oral e sexualmente e por contato com olhos e rupturas na pele. HSV-1 é geralmente transmitido pela via oral, a transmissão de HSV-2 é geralmente sexual. Quem Está sob Risco? Crianças e pessoas sexualmente ativas: sob risco de apresentações clássicas de HSV-1 e HSV-2, respectivamente. Médicos, enfermeiros, dentistas e outros ao entrar em contato com secreções orais e genitais: sob risco de infecções nos dedos (paroníquia herpética). Indivíduos imunocomprometidos e neonatos: sob o risco de doença disseminada, com risco de vida. Distribuição geográfica/sazonalidade O vírus é encontrado em todo mundo. Não há incidência sazonal. Meios de Controle Existem drogas antivirais. Não há vacina disponível. Profissionais de saúde devem utilizar luvas para prevenir a paroníquia herpética. Pessoas com lesões genitais ativas devem evitar o contato sexual até que as lesões estejam completamente reepitelizadas.
Evolução clínica da infecção por herpes genital. Comparação entre o curso temporal e sintomas de infecção genital primária e recorrente por vírus herpes simples do tipo 2 (HSV-2). Em cima, infecção primária; em baixo, doença recorrente.
A, Gengivoestomatite herpética primária. B, O vírus herpes simples estabelece infecção latente e pode recorrer a partir dos gânglios trigeminais.
Herpes labial recorrente. A recorrência é menos grave que a doença primária.
Paroníquia herpética.
Herpes Neonatal A infecção por HSV pode ser adquiridainutero, durante o parto normal ou após o nascimento 1 em 5.000 partos por ano + comum (75%), opção pela cesariana Recém-nascidos: baixa imunidade - doença grave Taxa de mortalidade da doença não tratada - 50% Lesões: olhos, pele e boca; encefalite; doença disseminada em múltiplos órgãos.
HERPES NEONATAL
Infecções em indivíduos imunocomprometidos Alto risco de infecções graves Pacientes HIV/AIDS Pacientes com alto grau de desnutrição Pacientes submetidos a tratamento antineoplásico Na maioria dos casos, a doença reflete a reativação de infecção latente por HSV.
DIAGNÓSTICO LABORATORIAL Manifestações clínicas do HSV-1 são muito características, tal como o herpes labial recorrente.
Manifestações clínicas do HSV-2 são muito características, tal como o herpes genital. Usualmente, confirmação laboratorial não é requerida!
Outras manifestações não tão claras necessitam de confirmação laboratorial! Exs. lesões atípicas, vesículas não visíveis (encefalite herpética, keratoconjuntivite, herpes genital confinado ao cérvix, traqueobronquite, doença disseminada (HIV +), etc.)
Diagnóstico Laboratorial de Infecções por Vírus Herpes Simples (HSV) Abordagem Exame microscópico direto de células na base da lesão. Cultura de célula Ensaio de biópsia de tecido, esfregaço, líquido cefalorraquidiano ou líquido de vesícula para a pesquisa de antígeno ou genoma de HSV. Distinção do tipo de HSV (HSV-1 vs. HSV-2) Sorologia Exame/Comentário Esfregaço de Tzanck mostra células gigantes multinucleadas e corpos de inclusão do tipo Cowdry A. O HSV replica-se e causa efeitos citopatológicos identificáveis na maioria das culturas de células. Ensaio imunoenzimático, coloração imunofluorescente, análise por sondas de DNA in situ e reação em cadeia da polimerase (PCR). Anticorpos tipo-específicos, mapas de DNA de fragmentos de enzimas de restrição, padrões de proteínas em SDS-PAGE, análise por sonda de DNA e PCR. A sorologia não tem utilidade, exceto epidemiológica.
Fibroblastos humanos ou células VERO são permissivas à infecção pelo HSV Efeito citopático aparece em 2 a 7 dias característico em cachos de uva
Vírus Varicela-Zoster (VZV)
Mecanismos Patológicos do Vírus Varicela- Zoster (VZV) A replicação inicial ocorre no trato respiratório. O VZV infecta células epiteliais, fibroblastos, células T e neurônios. O VZV pode formar sincícios e se disseminar diretamente de célula-a-célula. O vírus dissemina-se por viremia para a pele e causa lesões em estágios sucessivos. O VZV pode escapar à eliminação por anticorpos, e a imunidade celular é essencial para controlar a infecção. Pode ocorrer doença disseminada com risco de vida em indivíduos imunocomprometidos. O vírus estabelece infecção latente em neurônios, geralmente da raiz dorsal e de gânglios de nervos cranianos. Herpes zoster é uma doença recorrente; resulta da replicação viral ao longo de todo um dermátomo. Herpes zoster pode resultar de depressão da imunidade celular e outros mecanismos de ativação viral.
Mecanismo de disseminação do vírus varicela-zoster (VZV) pelo organismo. VZV infecta inicialmente o trato respiratório e se dissemina para o sistema retículoendotelial, células T e, por viremia associada a células, para a pele.
Epidemiologia do Vírus Varicela-Zoster Fatores Patológicos/Virais O vírus causa infecção vitalícia. A doença recorrente é uma fonte de contágio. Transmissão O vírus é transmitido principalmente por gotículas respiratórias, mas também por contado direto. Quem Está sob Risco? Crianças (idades 5 a 9): doença leve clássica. Adolescentes e adultos: risco de doença mais grave, com possível pneumonia. Indivíduos imunocomprometidos e neonatos: risco de pneumonia, encefalite e varicela progressiva-disseminada, com risco de vida. Idosos e imunocomprometidos: risco de doença recorrente (herpes zoster). Distribuição Geográfica/Sazonalidade O vírus é encontrado em todo mundo. Não há incidência sazonal. Meios de Controle Drogas antivirais. A imunidade pode desvanecer em idosos. Imunoglobulina contra varicela-zoster (IgVZ) disponível para indivíduos imunocomprometidos e profissionais expostos ao vírus, bem como para neonatos cujas mães apresentaram sintomas a menos de 5 dias do parto. Vacina viva (amostra Oka) para crianças.
Exantema característico da varicela em todos os estágios de evolução.
Vesículas características do vírus varicela-zoster..
Exantema característico da varicela em todos os estágios de evolução.
Herpes zoster em dermátomo torácico (cobreiro).
Herpes zoster em idoso (ceratite herpética).
Herpes zoster disseminado em pacientes imunocomprometidos.
Vírus Epstein-Barr (EBV)
Mecanismos Patológicos do Vírus Epstein-Barr O vírus na saliva inicia a infecção do epitélio oral e se dissemina para células B em tecidos linfáticos. Ocorre infecção produtiva de células B e epiteliais. O vírus promove o crescimento de células B (imortalização). Células T destroem e limitam o supercrescimento de células B. As células T são requeridas para o controle da infecção. O papel de anticorpos é limitado. EBV estabelece latência em células B de memória, sendo reativado junto com a célula B. A resposta de células T (linfocitose) contribui para os sintomas de mononucleose infecciosa. Existe uma associação causal com linfomas em indivíduos imunocompromitidos, com crianças africanas que vivem em regiões de malária endêmica (linfoma de Burkitt do tipo africano), com carcinoma nasofaríngeo na China e com Linfoma de Hodgkin
Patogênese do vírus Epstein-Barr (EBV). O EBV é adquirido por contato próximo entre pessoas através da saliva e infecta as células B. A regressão da infecção por EBV, e muitos dos sintomas de mononucleose infecciosa resultam da ativação de células T em resposta à infecção.
Epidemiologia do Vírus Epstein-Barr Fatores Patológicos/Virais O vírus causa infecção vitalícia. A doença recorrente é uma fonte de contágio. O vírus pode ser liberado assintomaticamente. Transmissão A transmissão ocorre através da saliva, por contato oral próximo ( doença do beijo ) ou pelo compartilhamento de itens como escovas de dentes e copos. Quem Está em Risco? Crianças: doenças assintomáticas ou leves. Adolescentes e adultos: risco de mononucleose infecciosa. Indivíduos imunocomprometidos: risco elevado de doença neoplásica com risco de vida. Distribuição Geográfica/Sazonalidade A mononucleose infecciosa apresenta distribuição universal. Existe uma associação causal com o linfoma de Burkitt do tipo africano nas regiões de malária endêmica na África, com carcinoma nasofaríngeo na China e com Linfoma de Hodgkin Não há incidência sazonal. Meios de Controle Não existe modos de controle.
Evolução clínica da mononucleose infecciosa e achados laboratoriais de indivíduos infectados. A infecção por vírus Epstein-Barr (EBV) pode ser assintomática ou produzir os sintomas de mononucleose. O período de incubação pode durar até dois meses. EA, antígeno precoce; EBNA, antígeno nuclear de Epstein-Barr; VCA, antígeno do capsídeo viral.
Diagnóstico de Vírus Epstein-Barr Sintomas Cefaléia leve, fadiga, febre. Tríade: linfadenopatia, esplenomegalia, faringite exudativa Outros: hepatite, exantema induzido por ampicilina. Hemograma completo Hiperplasia (células mononucleares 60% a 70% da leucometria) Com 30% de linfócitos atípicos (células de Downey - células T), Anticorpos heterófilos (transitórios final da 1 ª semana a meses), IgM anti-ag de Paul-Bunnell (Monoteste, ELISA) Anticorpo específico contra antígeno de EBV.
Mononucleose causa: Febre Fadiga Faringite Edema linfonodos Rash cutâneo Alterações hematológicas (infecção aguda)
Célula T atípica (célula de Downey) característica da mononucleose infecciosa. As células apresentam um citoplasma mais basofílico e vacuolizado que os linfócitos normais, e o núcleo pode ser oval, em forma de rim ou lobulado. A margem pode ser vista endentada pelos eritrócitos vizinhos.
Citomegalovírus
Mecanismos Patológicos do Citomegalovírus (CMV) O CMV é adquirido a partir do sangue, dos tecidos e da maioria das secreções corporais. O CMV causa infecção produtiva de células epiteliais e de outras células. O CMV estabelece latência em células T, macrófagos e outras células. A imunidade celular é requerida para a regressão da doença, e contribui para a sintomatologia; o papel dos anticorpos é limitado. A supressão da imunidade celular permite a recorrência e apresentações graves. O CMV geralmente causa infecção subclínica.
Fontes de Infecção por Citomegalovírus Grupo Etário Neonato Fonte Transmissão transplacentária, infecções intra-uterinas, secreções cervicais. Bebê ou criança Secreções corporais: leite, saliva, lágrimas, urina. Adulto Transmissão sexual (sêmen), transfusão sangüínea, enxerto de órgão.
Síndromes causadas por Citomegalovírus Tecido Apresentação predominante Crianças/Adultos Assntomática Pacientes Imunossuprimidos Doença disseminada grave Olhos - Coriorretinite Pulmões - Pneumonia, pneumonite Trato gastrointestinal - Esofagite, colite Sistema nervoso Sistema linfático Órgãos principais Neonatos Polineurite, mielite Síndrome de mononucleose, síndrome pós-transfusão Cardite,* hepatite* Surdez, calcificação intracerebral, microcefalia, retardo mental Meningite e encefalite, mielite Leucopenia, linfocitose Hepatite - *Complicação de mononucleose ou síndrome pós-transfusão.
Infecção por citomegalovírus em neonato.
Epidemiologia da Infecção por Citomegalovírus Fatores Patológicos/Virais O vírus causa infecção vitalícia. A doença recorrente é uma fonte de contágio. O vírus pode ser liberado assintomaticamente. Transmissão A transmissão ocorre através do sangue, transplante de órgãos e todas secreções corporais (urina, saliva, sêmen, secreções cervicais, leite e lágrimas).. O vírus é transmitido oral e sexualmente, em transfusões sangüíneas, transplante de tecidos, na vida intra-uterina, no nascimento e na amamentação. Distribuição Geográfica/Sazonalidade O vírus é encontrado em todo mundo. Não há incidência sazonal. Quem Está em Risco? Bebês. Bebês de mães que apresentaram soroconversão durante a gravidez: sob alto risco de anomalias congênitas. Pessoas sexualmente ativas. Receptores de sangue e órgãos. Vítimas de queimaduras. Indivíduos imunocomprometidos: doença sintomática e recorrente. Meios de Controle Drogas antivirais disponíveis para pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida. Triagem de doadores potenciais de sangue e órgãos reduz a transmissão do vírus.
Desfechos de infecções por citomegalovírus (CMV). O resultado de uma infecção por CMV depende principalmente do estado imune do paciente.
Exames Laboratoriais para o Diagnóstico de Infecção por Citomegalovírus Exame Citologia e histologia* Cultura de células Achado Célula citomegálica (aumentada) com corpo de inclusão central basofílico em "olho de coruja Detecção de antígeno Hibridização por sonda de DNA in situ Reação em cadeia da polimerase (PCR) Efeito citológico em fibroblastos diplóides humanos Detecção por imunofluorescência de antígenos precoces (mais comum) PCR Sorologia Infecção primária *Amostras passíveis de análise incluem urina, sangue, lavado broncoalveolar e biópsia de tecido.
Célula infectado por citomegalovírus com corpo de inclusão nuclear basófilo.
Tratamentos Antivirais Aprovados pela FDA contra Infecções por Herpesvírus Herpes Simples 1 e 2 Aciclovir Penciclovir Valaciclovir Famciclovir Adenosina arabinosídeo Iododesoxiuridina Trifluridina Vírus Varicela-Zoster Aciclovir Famciclovir Valaciclovir Imunoglobulina contra varicelazoster Plasma contra zoster Vacina viva Vírus Epstein-Barr Nenhum Citomegalovírus Ganciclovir* Valganciclovir* Foscarnet* Cidofovir* *Também inibe vírus do herpes simples e varicela-zoster