132_Newslab_Informe Científico Alterações citogenéticas na leucemia linfocítica crônica *Monika Conchon médica onco-hematologista Nos últimos anos, vários marcadores de prognóstico foram identificados baseados em características genéticas, fenotípicas e moleculares na leucemia linfoide crônica de células (LLC). A utilidade destes marcadores, em combinação ou não, estão sendo determinados. Sob o ponto de vista prático, o fator prognóstico biológico mais relevante na LLC atualmente são as alterações citogenéticas. Com o advento do método de hibridação in situ por fluorescência (FISH) podem ser identificadas alterações citogenéticas em cerca de 80% dos casos de LLC, já que é alto o índice de falha em obtenção de metáfases na citogenética convencional (1). Anormalidades citogenéticas com valor prognóstico conhecido são as seguintes: Deleção do 13q14 A deleção do braço longo do cromossomo 13 (del 13q14) é encontrada em mais de 50% dos casos de LLC, historicamente associado a bom prognóstico. Nos últimos anos, vários estudos têm demonstrado que alguns genes localizados na região 13q estariam implicados na patogêneses da doença. Seriam os genes mir-15a e mir16-1,
localizados em uma região de mínima deleção, com provável função de supressão tumoral. Outro gene localizado na região 13q, o DLEU7 poderia cooperar com a atividade de supressão tumoral. Até o momento parece não haver diferença significativa na sobrevida em pacientes com del 13q14, devendo ser consideradas de baixo risco para progressão (2). Trissomia do cromossomo 12 A trissomia do cromossomo 12 é a terceira anormalidade mais frequente em LLC (10-20% dos casos) e geralmente aparece como anormalidade única. A trissomia do cromossomo 12 é considerada uma anormalidade clonal inicial, que facilitaria o aparecimento de outras anormalidades cromossômicas ou mesmo mutações. É difícil estabelecer uma relação com algum gene em especial, já que a região afetada seria a de um cromossomo inteiro, e não de uma região específica. Esta anormalidade é considerada de risco intermediário para progressão (3). Deleção do 11q A deleção do braço longo do cromossomo 11 (del 11q) é detectado em 5-20% dos pacientes com LLC, sendo comumente afetada a região 11q22.3-q23.1, onde se encontra o gene ATM. Do ponto de vista clínico, pacientes com LLC que apresentam essa anormalidade cromossômica podem apresentar múltiplas linfadenomegalias e doença mais agressiva. Quando comparado a casos sem deleção, essa anormalidade é de pior
prognóstico, associada a um maior risco de progressão com consequente curta duração da remissão e da sobrevida após quimioterapia padrão (4). Deleção do 17p13 A deleção do braço curto do cromossomo 17 (del 17p), região do gene TP53, é encontrada em aproximadamente 3-8% dos pacientes com LLC ao diagnóstico. Entretanto, essa anormalidade pode ser bem mais frequente, chegando a 30% em pacientes refratários ao tratamento quimioterápico. Por esse motivo, a del 17p é uma das mais frequentes anormalidades adquiridas, não apenas na LLC, mas em outras linfoproliferações tais como linfomas do manto ou de grandes células B. Pacientes com del 17p sempre têm sido incluídos nas categorias de pior risco prognóstico, com curta sobrevida global, bem como sobrevida livre de progressão. A del 17p na LLC frequentemente associa-se à imunifenotipagem atípica, com alta expressão de CD20, FMC7, CD79b, Ig de superfície, CD38, ZAP-70 e IGHV não mutado. A resposta ao tratamento convencional baseado em fludarabina-ciclofosfamida, associado ou não ao rituximabe, é ruim e com alto risco de progressão(5). Os modelos de prognóstico baseados em anormalidades genéticas tornam-se cruciais, pois contribuem para uma melhor decisão terapêutica.
Tabela: Subgrupos de prognóstico na LLC ao diagnóstico Categoria Muito alto risco Alto risco Fatores genéticos associados del(17p)/mutação TP53 del(11q)/mutação ATM Risco intermediário Trissomia 12 Cariótipo e FISH normais Baixo risco del(13q) isolada *Monika Conchon, médica onco-hematologista, pertence ao corpo clínico do Hospital Sírio- Libanês de São Paulo (SP), sócia e responsável médica do laboratório insitus Genética** e médica responsável pelo Ambulatório Clínico e de Pesquisa em LMC (Leucemia Mielóide Crônica) do Hospital Santa Marcelina (SP). Graduada pela Universidade Estadual de Londrina (1989), mestre em Hematologia e Hemoterapia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (1998) e doutora em Hematologia e Hemoterapia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (2004), com título de especialista em Hematologia e Hemoterapia pela Sociedade Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (2007). Especialista em citogenética tumoral no Royal Marsdem Hospital Academic of Hematology and Citogenetics, RMH, Inglaterra (1994-1996). Diretora médica do Conselho Regional de Medicina do Estado de São Paulo (Cremesp): 64.334. C. lattes: http://lattes.cnpq.br/7094831183499873. **Insitus Genética: (11) 3822.2148 / 3666.2279 / 5078.8527 Referências 1. Hallek M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111(12):5446 5456. 2. van Dyke DL et al. A comprehensive evaluation of the prognostic significance of 13q deletions in patients with B-chronic lymphocytic leukaemia. The British Journal of Haematology. 2010;148(4):544 550.
3. Roos-Weil D et al. Mutational and cytogenetic analyses Of 177 CLL patients with trisomy 12: a retrospective study of the CLL French intergroup. Blood. 2013;122(21):p. 4144. 4. Tsimberidou A-M et al. Chemoimmunotherapy may overcome the adverse prognostic significance of 11q deletion in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. 2009;115(2):373 380. 5. Delgado J et al. Chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion: a retrospective analysis of prognostic factors and therapy results. The British Journal of Haematology. 2012;157(1):67 74.