Anexo I Conclusões científicas e fundamentos da alteração dos termos da(s) autorização(ões) de introdução no mercado

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1 Anexo I Conclusões científicas e fundamentos da alteração dos termos da(s) autorização(ões) de introdução no mercado 1

2 Conclusões científicas Tendo em conta o relatório de avaliação do PRAC sobre o(s) RPS para metotrexato, as conclusões científicas do CHMP são as seguintes: A terapêutica com metotrexato para indicações não oncológicas segue um regime posológico semanal. Uma inadvertida administração diária em vez de semanal pode ser potencialmente fatal. Por conseguinte, a informação do medicamento deve ser atualizada. A advertência sobre a administração apenas uma vez por semana deve ser mais proeminente na informação do medicamento (RCM, FI e Rotulagem). Recentes artigos científicos sobre a investigação do tratamento com doses baixas de metotrexato sobre a fertilidade masculina e resultado final da gravidez, após a exposição paterna, não conseguiram demonstrar um risco excessivo nas malformações e aborto espontâneo. O RCM está atualizado para refletir melhor o atual conhecimento científico. Um recente grande estudo prospetivo investigou o risco cumulativo de aborto espontâneo e grandes deficiências de nascença após exposição a um tratamento com doses baixas de metotrexato (<30 mg/semana). O RCM está atualizado para refletir a informação atual sobre os riscos na gravidez, a prevenção da gravidez, as recomendações à doente, o tipo de malformações observadas e o aconselhamento médico em caso de gravidez. A atual afirmação que um estudo recente não conseguiu determinar que a terapêutica com metotrexato aumenta a incidência de linfomas deve ser eliminada, uma vez que tal afirmação pode dar a impressão que o metotrexato não está associado a doenças linfoproliferativas/linfomas. Alguns artigos científicos recentes notificaram sobre a osteonecrose dos maxilares (ONM) relacionada com o metotrexato ou doenças linfoproliferativas em doentes com ONM e apresentaram evidências sólidas de um efeito causal do metotrexato para esta RAM (reação adversa medicamentosa). O RCM dos medicamentos contendo metotrexato, indicados para a artrite reumatoide, está atualizado para refletir esta informação. O metotrexato e o óxido nitroso comprometem o metabolismo dos folatos. Dada a plausibilidade biológica desta interação, o RCM dos medicamentos contendo metotrexato está atualizado para a refletir e indicar que o uso concomitante deve ser evitado. O CHMP concorda com as conclusões científicas do PRAC. Fundamentos da alteração dos termos da(s) autorização(ões) de introdução no mercado Com base nas conclusões científicas relativas a metotrexato, o CHMP considera que o perfil de benefíciorisco do(s) medicamento(s) que contém (contêm) metotrexato se mantém inalterado na condição de serem introduzidas as alterações propostas na informação do medicamento. O CHMP recomenda a alteração dos termos da(s) autorização(ões) de introdução no mercado. 2

3 Anexo II Alterações à Informação do Medicamento do(s) medicamento(s) autorizado(s) por meio de procedimentos nacionais 3

4 Alterações a incluir nas secções relevantes do Resumo das Características do Medicamento (novo texto sublinhado e a negrito, texto a ser eliminado rasurado) - Resumo das Características do Medicamento Medicamentos que contêm metotrexato para administração por via oral com, pelo menos, uma indicação que requer tratamento uma vez por semana (por ex., doenças reumatológicas/dermatológicas ou doença de Crohn): O seguinte texto deve estar presente em todos os RCM: Secção 4.2: Deve ser adicionada/revista uma advertência como se segue: Posologia <Indicação(ões) que requer(em) tratamento uma vez por semana> Deve ser revista uma caixa de advertência como se segue (CAIXA necessária): Advertência importante relativamente à posologia de <nome do medicamento> (metotrexato) No tratamento de <indicação(ões) que requer(em) a posologia de uma vez por semana>, <nome do medicamento> (metotrexato) deve ser tomado uma única vez por semana. Os erros posológicos na utilização de <nome do medicamento> (metotrexato) podem ter como consequência reações adversas graves, incluindo morte. Leia com toda a atenção esta secção do Resumo das Características do Medicamento. [Nota explicativa: O título «Advertência importante relativamente à posologia de <nome do medicamento> (metotrexato)» e o texto «deve ser tomado uma única vez por semana» devem estar em negrito. <indicações que requerem a posologia de uma vez por semana>: listar as indicações aplicáveis aqui (por ex., artrite reumatoide, psoríase, etc.)] O médico prescritor deverá especificar o dia da toma na receita médica. Secção 4.4 Deve ser adicionada/revista uma recomendação para a toma do medicamento como se segue: <Indicação(ões) que requer(em) tratamento uma vez por semana> O médico prescritor deverá especificar o dia da toma na receita médica. O médico prescritor deve certificar-se de que os doentes compreendem que <nome do medicamento> (metotrexato) deve ser tomado uma única vez por semana. Os doentes devem ser instruídos acerca da importância de aderir às tomas uma vez por semana. Secção 4.9 Deve ser adicionada/revista uma advertência como se segue: Foram notificados casos de sobredosagem, por vezes fatal, devido à toma diária errónea em 4

5 vez da toma semanal de metotrexato oral. Nestes casos, os sintomas que foram frequentemente notificados são reações hematológicas e gastrointestinais. Medicamentos que contêm metotrexato sem qualquer indicação na oncologia ou gravidez extrauterina: Deve ser adicionada/revista uma contraindicação como se segue: Secção Gravidez e amamentação (ver secção 4.6) Secção 4.4 Deve ser adicionada/revista uma advertência como se segue: Fertilidade e reprodução Fertilidade Tem sido relatado que o metotrexato causa oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia em seres humanos, durante a administração e por um curto período após a cessação da terapia, e que causa compromisso da fertilidade, ao afetar a espermatogénese e oogénese durante o período de administração efeitos estes que parecem ser reversíveis após a descontinuação da terapia. Teratogenicidade risco reprodutivo O metotrexato provoca embriotoxicidade, aborto e malformações fetais em seres humanos. Por isso, os possíveis riscos de efeitos sobre a reprodução, perda da gravidez e malformações congénitas devem ser discutidos com as doentes com potencial para engravidar (ver secção 4.6). Deve ser confirmada a ausência de gravidez antes da utilização de <NOME DO MEDICAMENTO>. Se forem tratadas mulheres em idade fértil, devem ser utilizados métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses após o mesmo. Para aconselhamento contracetivo em homens, ver secção 4.6. Secção 4.5 O texto seguinte sobre uma interação deve ser incluído/revisto como se segue: A utilização de protóxido de azoto potencia o efeito do metotrexato sobre o ácido fólico, produzindo maior toxicidade, tal como mielossupressão e estomatite graves e imprevisíveis. Embora este efeito possa ser reduzido através da administração de folinato de cálcio, a utilização concomitante deve ser evitada. Secção 4.6 Deve ser adicionado/revisto o texto como se segue: Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres As mulheres não podem engravidar durante a terapia com metotrexato e devem utilizar-se métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com metotrexato e, pelo menos, até 5

6 6 meses após o tratamento (ver secção 4.4). Antes de iniciar a terapia, as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas do risco de malformações associadas ao metotrexato e deve excluir-se definitivamente qualquer hipótese de gravidez, tomando as medidas adequadas, por ex. um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme clinicamente necessário (por ex. após qualquer intervalo na contraceção). As doentes com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas relativamente à prevenção e ao planeamento da gravidez. Contraceção em homens Desconhece-se se o metotrexato está presente no sémen. O metotrexato demonstrou ser genotóxico em estudos em animais, pelo que o risco de efeitos genotóxicos nos espermatozoides não pode ser completamente excluído. A evidência clínica limitada não indica um risco aumentado de malformações ou de aborto após a exposição paterna a doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana). Relativamente a doses mais elevadas, não existem dados suficientes para estimar os riscos de malformações ou de aborto após a exposição paterna. Como medidas de precaução, recomenda-se que os doentes do sexo masculino sexualmente ativos ou as suas parceiras utilizem métodos contracetivos eficazes durante o tratamento do doente do sexo masculino e durante, pelo menos, 6 meses após a cessação do tratamento com metotrexato. Os homens não devem doar esperma durante a terapia nem durante 6 meses após a descontinuação do tratamento com metotrexato. Gravidez O metotrexato é contraindicado durante a gravidez em indicações não oncológicas (ver secção 4.3). Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses após o mesmo, deve ser fornecido aconselhamento médico relativamente ao risco de efeitos nocivos no bebé associados ao tratamento e devem ser efetuados exames ecográficos para confirmar um desenvolvimento fetal normal. Em estudos em animais, o metotrexato revelou toxicidade reprodutiva, especialmente durante o primeiro trimestre (ver secção 5.3). O metotrexato demonstrou ter efeitos teratogénicos em seres humanos; foram notificados casos de morte fetal, abortos e/ou anomalias congénitas (por ex. craniofaciais, cardiovasculares, do sistema nervoso central e relacionadas com os membros). O metotrexato é um potente agente teratogénico nos seres humanos, indutor de um risco aumentado de abortos espontâneos, da restrição do crescimento intrauterino e de malformações congénitas em caso de exposição durante a gravidez. Foram notificados abortos espontâneos em 42,5% das mulheres grávidas expostas ao tratamento com doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana), em comparação com uma taxa de 22,5% notificada no grupo comparativo de mulheres com a doença tratadas com medicamentos que não o metotrexato. Ocorreram anomalias congénitas major em 6,6% dos nados vivos em mulheres expostas ao tratamento com doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana) durante a gravidez, em comparação com aproximadamente 4% dos nados vivos no grupo comparativo de mulheres com a doença tratadas com medicamentos que não o metotrexato. 6

7 Não existem dados suficientes relativamente à exposição a doses de metotrexato superiores a 30 mg/semana durante a gravidez, mas prevê-se que as taxas de abortos espontâneos e de malformações congénitas sejam mais elevadas. Foram descritas gravidezes normais quando o metotrexato foi descontinuado antes da conceção. Fertilidade O metotrexato afeta a espermatogénese e a oogénese e pode diminuir a fertilidade. Nos seres humanos, foi notificado que o metotrexato causa oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia. Na maioria dos casos, estes efeitos parecem ser reversíveis após a descontinuação da terapia. Secção 4.8 Deve ser adicionada a seguinte reação adversa na CSO «Doenças do sangue e do sistema linfático», com uma frequência «muito rara»: Doenças linfoproliferativas (ver «descrição» abaixo) Deve ser adicionada a seguinte reação adversa na CSO «Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos», com uma frequência «desconhecida»: Osteonecrose do maxilar (secundária a doenças linfoproliferativas) Deve ser adicionada/revista a seguinte descrição sob o título «Descrição das reações adversas selecionadas»: Descrição das reações adversas selecionadas Linfoma/doenças linfoproliferativas: têm sido relatados casos individuais de linfoma e de outras doenças linfoproliferativas que se resolveram numa série de casos depois de descontinuado o tratamento com metotrexato. Medicamentos que contêm metotrexato com pelo menos uma indicação na oncologia: Deve ser adicionada/revista uma contraindicação como se segue: Secção Amamentação (ver secção 4.6) Adicionalmente, para indicações não oncológicas - Gravidez (ver secção 4.6) Secção 4.4 Deve ser adicionada/revista uma advertência como se segue: Fertilidade Tem sido relatado que o metotrexato causa compromisso da fertilidade, oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia em seres humanos, durante a administração e por um curto período após a descontinuação do tratamento, ao afetar a espermatogénese e oogénese 7

8 durante o período de administração efeitos estes que parecem ser reversíveis após a descontinuação da terapia. Teratogenicidade risco reprodutivo O metotrexato provoca embriotoxicidade, aborto e malformações fetais em seres humanos. Por isso, os possíveis efeitos na reprodução, perda da gravidez e malformações congénitas devem ser discutidos com as doentes em idade fértil (ver secção 4.6). Em indicações não oncológicas, deve ser confirmada a ausência de gravidez antes da utilização de <NOME DO MEDICAMENTO>. Se forem tratadas mulheres em idade fértil, devem ser utilizados métodos contracetivos eficazes durante o tratamento e durante, pelo menos, seis meses após o mesmo. Para aconselhamento contracetivo em homens, ver secção 4.6. Secção 4.5 A interação seguinte deve ser incluída/revista como se segue: A utilização de protóxido de azoto potencia o efeito do metotrexato sobre o metabolismo do ácido fólico, produzindo maior toxicidade, tal como mielossupressão e estomatite graves e imprevisíveis e neurotoxicidade com administração intratecal. Embora este efeito possa ser reduzido através da administração de folinato de cálcio, a utilização concomitante deve ser evitada. Secção 4.6 Deve ser adicionado/revisto o texto como se segue: Mulheres com potencial para engravidar/contraceção em homens e mulheres As mulheres não podem engravidar durante a terapia com metotrexato e devem utilizar-se métodos contracetivos eficazes durante o tratamento com metotrexato e, pelo menos, até 6 meses após o tratamento (ver secção 4.4). Antes de iniciar a terapia, as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas do risco de malformações associadas ao metotrexato e deve excluir-se definitivamente qualquer hipótese de gravidez, tomando as medidas adequadas, por ex. um teste de gravidez. Durante o tratamento, os testes de gravidez devem ser repetidos conforme clinicamente necessário (por ex. após qualquer intervalo na contraceção). As doentes com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas relativamente à prevenção e ao planeamento da gravidez. Contraceção em homens Desconhece-se se o metotrexato está presente no sémen. O metotrexato demonstrou ser genotóxico em estudos em animais, pelo que o risco de efeitos genotóxicos nos espermatozoides não pode ser completamente excluído. A evidência clínica limitada não indica um risco aumentado de malformações ou de aborto após a exposição paterna a doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana). Relativamente a doses mais elevadas, não existem dados suficientes para estimar os riscos de malformações ou de aborto após a exposição paterna. Como medidas de precaução, recomenda-se que os doentes do sexo masculino sexualmente ativos ou as suas parceiras utilizem métodos contracetivos eficazes durante o tratamento do 8

9 doente do sexo masculino e durante, pelo menos, 6 meses após a cessação do tratamento com metotrexato. Os homens não devem doar esperma durante a terapia nem durante 6 meses após a descontinuação do tratamento com metotrexato. Gravidez O metotrexato é contraindicado durante a gravidez em indicações não oncológicas (ver secção 4.3). Se ocorrer uma gravidez durante o tratamento com metotrexato e até seis meses após o mesmo, deve ser fornecido aconselhamento médico relativamente ao risco de efeitos nocivos no bebé associados ao tratamento e devem ser efetuados exames ecográficos para confirmar um desenvolvimento fetal normal. Em estudos em animais, o metotrexato revelou toxicidade reprodutiva, especialmente durante o primeiro trimestre (ver secção 5.3). O metotrexato demonstrou ter efeitos teratogénicos em seres humanos; foram notificados casos de morte fetal, abortos e/ou anomalias congénitas (por ex. craniofaciais, cardiovasculares, do sistema nervoso central e relacionadas com os membros). O metotrexato é um potente agente teratogénico nos seres humanos, indutor de um risco aumentado de abortos espontâneos, da restrição do crescimento intrauterino e de malformações congénitas em caso de exposição durante a gravidez. Foram notificados abortos espontâneos em 42,5% das mulheres grávidas expostas ao tratamento com doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana), em comparação com uma taxa de 22,5% notificada no grupo comparativo de mulheres com a doença tratadas com medicamentos que não o metotrexato. Ocorreram anomalias congénitas major em 6,6% dos nados vivos em mulheres expostas ao tratamento com doses baixas de metotrexato (menos de 30 mg/semana) durante a gravidez, em comparação com aproximadamente 4% dos nados vivos no grupo comparativo de mulheres com a doença tratadas com medicamentos que não o metotrexato. Não existem dados suficientes relativamente à exposição a doses de metotrexato superiores a 30 mg/semana durante a gravidez, mas prevê-se que as taxas de abortos espontâneos e de malformações congénitas sejam mais elevadas, em particular com doses normalmente utilizadas em indicações oncológicas. Foram descritas gravidezes normais quando o metotrexato foi descontinuado antes da conceção. Quando utilizado em indicações oncológicas, o metotrexato não deve ser administrado durante a gravidez, em particular durante o primeiro trimestre da gravidez. Em cada caso individual, o benefício do tratamento deve ser avaliado em relação aos possíveis riscos para o feto. Caso o medicamento seja utilizado durante a gravidez, ou se a doente engravidar enquanto esteja a tomar metotrexato, esta deverá ser informada dos riscos potenciais para o feto. Fertilidade O metotrexato afeta a espermatogénese e a oogénese e pode diminuir a fertilidade. Nos seres humanos, foi notificado que o metotrexato causa oligospermia, disfunção menstrual e amenorreia. Na maioria dos casos, estes efeitos parecem ser reversíveis após a descontinuação da terapia. Em indicações oncológicas, todas as mulheres que estejam a planear engravidar devem ser aconselhadas a consultar um centro de aconselhamento genético, se possível, antes da terapia, e os homens devem procurar aconselhamento acerca 9

10 da possibilidade de recorrerem à preservação de esperma antes de iniciarem a terapia, uma vez que o metotrexato pode ser genotóxico em doses elevadas (ver secção 4.4). Secção 4.8 Deve ser adicionada a seguinte reação adversa na CSO «Doenças do sangue e do sistema linfático», com uma frequência «muito rara»: Doenças linfoproliferativas Deve ser adicionada a seguinte reação adversa na CSO «Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos», com uma frequência «desconhecida»: Osteonecrose do maxilar (secundária a doenças linfoproliferativas) 10

11 Alterações a incluir nas secções relevantes do Folheto Informativo (novo texto sublinhado e a negrito, texto a ser eliminado rasurado) Folheto Informativo Medicamentos que contêm metotrexato para administração por via oral com, pelo menos, uma indicação que requer tratamento uma única vez por semana (por ex., doenças reumatológicas/dermatológicas ou doença de Crohn): O seguinte texto deve estar presente em todos os FI: 2. O que precisa de saber antes de tomar <nome do medicamento> Deve ser adicionada/revista uma caixa de advertência como se segue: Advertência importante relativamente à dose de <nome do medicamento> (metotrexato): Esta solução oral contém 2 mg de metotrexato em 1 ml de solução e a escala da seringa doseadora está em ml e não em mg. Tome <nome do medicamento> uma única vez por semana para o tratamento de <indicação(ões) que requer(em) a posologia de uma vez por semana>. Tomar demasiada quantidade de <nome do medicamento> (metotrexato) pode ser fatal. Leia muito atentamente a secção 3 deste folheto informativo. Se tiver dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico antes de tomar este [Nota explicativa: O título «Advertência importante relativamente à dose de <nome do medicamento> (metotrexato)» e o texto «uma única vez por semana» devem estar em negrito. O texto «Esta solução oral contém 2 mg de metotrexato em 1 ml de solução e a escala da seringa doseadora está em ml e não em mg» aplica-se apenas a soluções orais de metotrexato e deve estar em negrito. <indicações que requerem a posologia de uma vez por semana>: listar as indicações aplicáveis em linguagem simples aqui (por ex., artrite reumatoide, psoríase, etc.)] 3. Como tomar <nome do medicamento> Dose recomendada: Dose em <indicações que requerem a posologia de uma vez por semana>: Tome <nome do medicamento> uma única vez por semana. Medicamentos que contêm metotrexato sem qualquer indicação na oncologia ou gravidez extrauterina: 2. O que precisa de saber antes de tomar [NOME DO MEDICAMENTO] 11

12 Deve ser adicionada/revista uma contraindicação como se segue: Não tome [NOME DO MEDICAMENTO] - se está grávida ou a amamentar (ver secção «Gravidez, amamentação e fertilidade») Deve ser adicionada/revista uma advertência como se segue: Advertências e precauções Medidas especiais de precaução para o tratamento com [NOME DO MEDICAMENTO] O metotrexato afeta temporariamente a produção de esperma e de óvulos, o que é reversível na maioria dos casos. O metotrexato pode provocar abortos e malformações de nascença graves. Deve evitar engravidar enquanto estiver a utilizar o metotrexato e durante os seis meses seguintes à paragem do tratamento. Ver também a secção «Gravidez, amamentação e fertilidade». Gravidez Não utilize [NOME DO MEDICAMENTO] durante a gravidez ou se estiver a tentar engravidar. O metotrexato pode causar malformações de nascença, prejudicar o feto ou provocar abortos. Está associado a malformações do crânio, da face, do coração e dos vasos sanguíneos, do cérebro e dos membros. Por isso, é muito importante que o metotrexato não seja dado a grávidas ou a mulheres que estejam a planear engravidar. Em mulheres em idade fértil, deve excluir-se definitivamente qualquer hipótese de gravidez, tomando as medidas adequadas, por ex. teste de gravidez, antes de iniciar o tratamento. Deve evitar engravidar enquanto estiver a utilizar o metotrexato e durante os 6 meses seguintes à paragem do tratamento, utilizando métodos de contraceção eficazes ao longo deste tempo (ver também a secção «Advertências e precauções»). Se efetivamente engravidar durante o tratamento ou suspeitar que possa estar grávida, fale com o seu médico o mais rapidamente possível. Deve receber aconselhamento relativamente ao risco dos efeitos nocivos do tratamento para a criança. Se pretender engravidar, deve consultar o seu médico, que poderá encaminhá-la para um especialista para aconselhamento antes da data planeada para o início do tratamento. Fertilidade masculina Os dados disponíveis não indicam um risco aumentado de malformações ou de aborto se o pai tomar metotrexato numa dose inferior a 30 mg/semana. Contudo, não é possível excluir completamente um risco. O metotrexato pode ser genotóxico. Isto significa que o medicamento pode provocar mutações genéticas. O metotrexato pode afetar a produção de esperma com possibilidade de causar malformações de nascença. Por isso, tem de deve evitar a fecundação ou a doação de esperma enquanto estiver a tomar o metotrexato e durante pelo menos 6 meses após a paragem do tratamento. 4. Efeitos secundários possíveis 12

13 Devem ser adicionados os seguintes efeitos secundários possíveis: Muito raros: Doenças linfoproliferativas (crescimento excessivo dos glóbulos brancos) Desconhecido: Lesões ósseas no maxilar (secundárias ao crescimento excessivo dos glóbulos brancos) Medicamentos que contêm metotrexato com pelo menos uma indicação na oncologia: 2. O que precisa de saber antes de tomar [NOME DO MEDICAMENTO] Deve ser adicionada/revista uma contraindicação como se segue: Não tome [NOME DO MEDICAMENTO] - se está grávida ou a amamentar (ver secção «Gravidez, amamentação e fertilidade») Deve ser adicionada/revista uma advertência como se segue: Advertências e precauções O metotrexato afeta temporariamente a produção de esperma e de óvulos. O metotrexato pode provocar abortos e malformações de nascença graves. Você e o(a) seu(sua) parceiro(a) devem evitar ter um bebé enquanto estiver a efetuar tratamento com metotrexato e durante pelo menos 6 meses após o terminar. Ver também a secção «Gravidez, amamentação e fertilidade». Gravidez Não utilize [NOME DO MEDICAMENTO] durante a gravidez exceto se o seu médico o tiver prescrito para tratamento oncológico. O metotrexato pode causar malformações de nascença, prejudicar o feto ou provocar abortos. Está associado a malformações do crânio, da face, do coração e dos vasos sanguíneos, do cérebro e dos membros. Por isso, é muito importante que o metotrexato não seja administrado a grávidas ou a mulheres que estejam a planear engravidar, a não ser para tratamento oncológico. Para indicações não oncológicas, em mulheres em idade fértil deve ser excluída a possibilidade de uma gravidez, por ex. através de testes de gravidez, antes do início do tratamento. Não utilize [NOME DO MEDICAMENTO] se está a tentar engravidar. Deve evitar engravidar durante o tratamento com metotrexato e durante pelo menos 6 meses após o final do tratamento. Portanto, deve garantir que efetua uma contraceção eficaz durante todo este período (ver também a secção «Advertências e precauções»). Se engravidar durante o tratamento ou suspeitar que possa estar grávida, fale com o seu médico o mais rapidamente possível. Se efetivamente engravidar durante o tratamento, deve receber aconselhamento relativamente ao risco dos efeitos nocivos do tratamento para a criança. Se pretender engravidar, deve falar com o seu médico, que poderá encaminhá-la para um especialista para aconselhamento antes da data planeada para o início do tratamento. 13

14 Fertilidade masculina Os dados disponíveis não indicam um risco aumentado de malformações ou de aborto se o pai tomar metotrexato numa dose inferior a 30 mg/semana. Contudo, não é possível excluir completamente um risco e não existem informações relativas a doses mais elevadas de metotrexato. O metotrexato pode ter um efeito genotóxico. Isto significa que o medicamento pode causar mutações genéticas. O metotrexato pode afetar a produção de esperma, estando associado à possibilidade de malformações de nascença. Deve evitar a fecundação ou a doação de esperma durante o tratamento com metotrexato e durante pelo menos 6 meses após o final do tratamento. Dado que o tratamento com doses elevadas de metotrexato habitualmente utilizadas no tratamento do cancro pode causar infertilidade e mutações genéticas, pode ser aconselhável que os doentes do sexo masculino tratados com doses de metotrexato superiores a 30 mg/semana considerem a preservação do esperma antes do início do tratamento (ver também a secção «Advertências e precauções»). 4. Efeitos secundários possíveis Devem ser adicionados os seguintes efeitos secundários possíveis: Muito raros: Doenças linfoproliferativas (crescimento excessivo dos glóbulos brancos) Desconhecido: Lesões ósseas no maxilar (secundárias ao crescimento excessivo dos glóbulos brancos) 14

15 Anexo III Condições relativas à(s) Autorização(ões) de Introdução no Mercado 15

16 Condição(ões) relativa(s) às Autorizações de Introdução no Mercado de medicamentos autorizados a nível nacional O(s) titular(es) das Autorizações de Introdução no Mercado de: - Medicamentos que contêm metotrexato para administração por via oral utilizados apenas em indicações que requerem a posologia de uma vez por semana (por ex., formulações orais utilizadas apenas para doenças reumatológicas/dermatológicas ou na doença de Crohn); e - Medicamentos que contêm metotrexato para administração por via oral com pelo menos uma indicação que requer tratamento uma vez por semana e pelo menos uma indicação que requer um esquema de tratamento diferente (por ex., formulações orais utilizadas para doenças reumatológicas/dermatológicas/doença de Crohn e oncologia) Devem satisfazer, no prazo indicado, as condições a seguir indicadas, e as autoridades competentes devem garantir o cumprimento das mesmas: Deve ser implementado um lembrete visual na embalagem exterior e no acondicionamento primário com os elementos-chave para alertar os doentes que devem tomar o medicamento uma vez por semana para as indicações que requerem a posologia de uma vez por semana. Os detalhes do lembrete visual devem ser acordados a nível nacional. Estes devem ser apresentados às autoridades nacionais competentes: No prazo de 1 mês após a decisão da Comissão. 16