UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO THAÍS COELHO VILLAR

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO THAÍS COELHO VILLAR AYAHUASCA: USO TERAPÊUTICO DO CHÁ NO TRATAMENTO DA DEPENDENCIA E DEPRESSÃO Revisão bibliográfica RIO DE JANEIRO 2017

2 THAÍS COELHO VILLAR AYAHUASCA: USO TERAPÊUTICO DO CHÁ NO TRATAMENTO DA DEPENDÊNCIA E DEPRESSÃO Revisão bibliográfica Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Faculdade de Farmácia da Universidade Federal do Rio de Janeiro, como parte dos requisitos necessários à obtenção do grau de bacharel em Farmácia. Orientadora: Virgínia Martins Carvalho Rio de Janeiro 2017

3 AGRADECIMENTOS Aos meus Anjos da Guarda, por me protegerem e me darem forças nos momentos de aflição e desespero. A minha Família, por tudo. A meu namorado, Gabriel, por me fazer acreditar em mim e ser meu fiel companheiro nessa jornada. Aos amigos que a UFRJ me deu, e que compartilharam comigo momentos de alegrias e desesperos. Em especial a Karolline, Nathália, Cláudia e Juliana. A minha orientadora Virgínia, por me ajudar na escolha do tema e ser fundamental para que eu pudesse realizar este trabalho. A UFRJ, pela eterna relação de amor e ódio. Por fim, a todos que passaram pelo meu caminho e contribuíram para que eu chegasse até aqui.

4 Não vim até aqui Pra desistir agora (...) Se depender de mim Eu vou até o fim. (Humberto Gessinger)

5 RESUMO VILLAR, T. H. Ayahuasca: uso terapêutico do chá no tratamento da dependência e depressão: revisão bibliográfica Rio de Janeiro. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro. A Ayahuasca é uma bebida psicoativa conhecida por diversos nomes, utilizada pelos grupos indígenas por toda a Amazônia e também por religiões e grupos independentes no Brasil para rituais religiosos. Atualmente, a bebida está sendo cada vez mais estudada no tratamento da dependência e depressão. Nesse contexto, enquadra-se a importância de avaliar aspectos toxicológicos e farmacológicos das substâncias presentes no chá, visto que existem poucas informações relacionadas ao que diz respeito a estudos pré-clínicos e clínicos acumulados no sentido de fornecer provas científicas que confirmem o potencial terapêutico da Ayahuasca. Originada a partir da decocção de duas plantas, Banisteriopsis caapi e Psycotria viridis, a bebida possui como princípios ativos mais importantes as betacarbolinas (harmalina, harmina e tetraidroharmina), que são inibidoras reversíveis da enzima monoaminoxidase (MAO) e a dimetiltriptamina (DMT), na qual atua nos mesmos receptores da serotonina e é metabolizada pela MAO. Dessa forma, tais substâncias quando administradas juntas, proporcionam um aumento nos níveis de serotonina no cérebro, estando à regulação deste neurotransmissor diretamente relacionado com o tratamento da dependência e depressão. O objetivo de realizar este estudo está na necessidade de avaliar o uso da bebida, sua possível eficácia terapêutica e segurança toxicológica, além de revisar na literatura as propriedades farmacêuticas e os efeitos de seus principais componentes. Para compor o trabalho, pesquisou-se artigos desde 1964, início dos estudos com ayahuasca, até o final do ano de 2016, sendo este último o ano mais produtivo, com um aumento significativo de publicações sobre o tema. Portanto, as pesquisas sobre a segurança toxicológica, suas indicações terapêuticas, bem como relatos dos próprios usuários, levou a conclusão de que o uso da Ayahuasca pode ser uma terapia eficaz para o tratamento da dependência e depressão, no entanto muitos especialistas dizem que não há estudos que comprovam seus efeitos. Palavras-chave: Depressão. Ayahuasca. Harmina. Harmalina. THH. DMT. Dependência.

6 ABSTRACT VILLAR, T. H. Ayahuasca: Therapeutic use of tea in the treatment of addiction and depression: literature review Rio de Janeiro. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharelado em Farmácia) Faculdade de Farmácia, Universidade Federal do Rio de Janeiro. Ayahuasca tea is a psychoactive drink known by several names, used by indigenous groups throughout the Amazon and also by religions and independent groups in Brazil for religious rituals. Currently, the drink is being increasingly studied in the treatment of addiction and depression. In this context, it is important to evaluate the toxicological and pharmacological aspects of the substances present in tea, since there are little informations related to preclinical and clinical studies accumulated in order to provide scientific evidence to confirm the potential use of Ayahasca. Originally from the cooking of two plants, Banisteriopsis caapi and Psycotria viridis, the most important active principle present in the drink are the betacarbolines (harmaline, harmine and tetrahydroharmine) with are reversible inhibitors of the MAO enzyme and the dimethyltryptamine (DMT), which acts on the same serotonin receptor and can be metabolized by MAO. In this way, both substances when administered together, provides an increase in the levels of serotonin in the brain, and the regulation of this neurotransmitter is directly related with the treatment of addiction and depression. The objective of this study is to evaluate the use of drink, the possible therapeutic efficacy and toxicological safety, in addition to review in the literature the pharmaceutical properties and the effects of the main components. In order to compose this work, researched articles since 1964, beginning of ayahuasca studies, until the end of 2016, the last year researched and more productive, with a significant increase of publications on the subject. Therefore, the research on the toxicological safety and therapeutic indications, as well as reports from users, led to the conclusion that the use of ayahuasca may be an effective therapy for the treatment of dependence and depression, however, many specialists says that there are not studies that prove these effects, being this subject the central focus of the work. Keywords: Depression. Ayahuasca. Harmine. Harmaline. THH. DMT. Dependency.

7 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 - Foto P. viridis. Uma das plantas que compõe a ayahuasca Figura 2 - Foto B. caapi. Uma das plantas que compõe a ayahuasca Figura 3 - Representação dos processos envolvidos na neurotransmissão serotoninérgica Gráfico 1 - Publicações entre os anos de 1960 a 2016, sobre o termo Ayahuasca com base na base de dados ScienceDirect Gráfico 2 - Publicações entre os anos de 2010 a 2016, sobre o termo Ayahuasca Depression e Ayahuasca Addiction com base na base de dados ScienceDirect Gráfico 3 - Obtenção do número total de documentos encontrados, incluídos no trabalho, incluídos nos resultados e seleção dos mais relevantes Figura 4 - Similaridade entre as estruturas moleculares dos principais compostos presentes na ayahuasca com a serotonina... 29

8 LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Toxicidade da Harmina Tabela 2 - Toxicidade da Harmalina Tabela 3 - Toxicidade da DMT... 37

9 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS DMT - N,N-dimetiltriptamina HRL - Harmalina HRM - Harmina THH - Tetrahidroharmina IMAO - Inibidores Da Monoamina Oxidase MAO - Monoamina Oxidase SNC - Sistema Nervoso Central UDV - União do Vegetal 5-HT - 5-hidroxitriptamina CONAD - Conselho Nacional Antidrogas DIMED - Divisão de Medicamentos do Ministério da Saúde ANVISA - Agência Nacional de Vigilância Sanitária HAM-D - Escala de avaliação para depressão de Hamilton MADRS - Escala de depressão de Montgomery-Asberg BPRS - Escala breve de avaliação Psiquiátrica USP - Universidade de São Paulo β-carbolinas Harmina, Harmalina e Tetrahidroharmina LCD - Ácido Lisérgico FST - Estudo de Natação Forçada SSRI - Inibidor Seletivo de Recaptação de Serotonina DL 50 - Dose Letal necessária para matar 50% LDLo - Menor Dose Letal TDLo - Menor Dose Tóxica

10 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO USO DE SUBSTÂNCIAS PSICOTRÓPICAS NO CONTEXTO HISTÓRICO - RELIGIOSO RELIGIÕES DA AYAHUASCA LEGISLAÇÃO E LEGALIDADE A AYAHUASCA Psychotria viridis Banisteriopsis caapi A QUÍMICA E A FARMACOLOGIA DA AYAHUASCA A neurotransmissão serotoninérgica USO DA AYAHUASCA NA DEPRESSÃO JUSTIFICATIVA OBJETIVO GERAL ESPECÍFICOS METODOLOGIA REVISÃO BIBLIOGRÁFICA DELIMITAÇÕES DO TRABALHO CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO CONSTRUÇÃO DO TEXTO RESULTADOS PESQUISA CRONOLÓGICA Seleção dos estudos AYAHUASCA: FARMACOLOGIA, MECANISMO DE AÇÃO E SEUS COMPONENTES Harmina (HRM)

11 5.2.2 Harmalina (HRL) Tetrahidroharmina (THH) Dimetiltriptamina (DMT) PROPRIEDADES DOS ANTIDEPRESSIVOS (PROZAC E IPRONIAZIDA) E COMPARAÇÃO DA SEGURANÇA TOXICOLÓGICA COM OS COMPONENTES DA AYAHUASCA Antidepressivos Potencial toxicológico da Ayahuasca AS INDÚSTRIAS FARMACÊUTICAS E A AYAHUASCA CONCLUSÃO REFERÊNCIAS... 43

12 1 INTRODUÇÃO Atualmente, a dependência é um distúrbio psiquiátrico bastante divulgado e discutido, visto que o abuso de substâncias psicoativas é percebido pela sociedade moderna como um problema grave que afeta diretamente nossa realidade e a saúde pública (PRATTA et al. 2009). As substâncias psicoativas, também conhecidas como psicotrópicas, atuam no cérebro e regulam funções de humor e motivação (WHO et al. 2003). Paralelamente, existem estudos e evidências que sugerem que essas substâncias apresentam aplicações potenciais e podem ser ferramentas seguras e eficazes no tratamento da dependência. Deste modo, a Ayahuasca vem se apresentando como um possível tratamento utilizado na dependência e na depressão sendo seus componentes capazes de possibilitar novos estudos sobre sua eficácia terapêutica (WINKELMAN, 2014). 1.1 USO DE SUBSTÂNCIAS PSICOTRÓPICAS NO CONTEXTO HISTÓRICO RELIGIOSO O uso de substâncias denominadas psicodélicas, enteógenas ou alucinógenas é uma prática que acompanha a humanidade há milhares de anos (WINKELMAN, 2014). No presente estudo destaco que, quando digo substâncias psicoativas, me refiro àquelas que se encontram de forma livre na natureza e que suas propriedades tornam-se ativas através de tratamentos simples como: maceração e cocção. Razão pelas quais pesquisadores chamam-nas de enteógenos, que significa substâncias que despertam a divindade quando ingeridas e curandeiros chamam-nas de plantas mestre e usam esse termo até hoje (CHÁVEZ, 2012). No final do século XX e início do século XXI o consumo da ayahuasca foi difundido, da Amazônia para as grandes cidades e, a partir do Brasil, para diversos países do mundo (THOMAS, 2013). Religiosamente, os grupos indígenas da Amazônia associados ao xamanismo tinham o costume de utilizar a Ayahuasca para aprimorar a saúde física e psicológica dos indivíduos. A globalização contribuiu para a expansão da utilização do chá (além dos círculos amazônicos nativos) e a aproximação de outros povos facilitou a difusão das práticas indígenas e ocidentais, o que levou a um crescente interesse do uso da Ayahuasca em um contexto religioso e terapêutico pelo mundo (SÁNCHEZ Y BOUSO, 2015).

13 O contato dos povos não-indígenas com a ayahuasca resultou na criação de grupos religiosos que incorporam o uso da Ayahuasca em seus rituais e cerimônias, sendo influenciados principalmente pelas crenças do espiritismo, catolicismo e as tradições afrobrasileiras (PIRES et al., 2010). Junto com a expansão do ritual, tem crescido o interesse de pessoas em participar das cerimônias assim como o número de curandeiros indígenas que se prontificam a oferecer sessões de ayahuasca em público (SÁNCHEZ Y BOUSO, 2015). 1.2 RELIGIÕES DA AYAHUASCA 1 De acordo com McKenna et al. (1998), o uso da ayahuasca pode ser convencionalmente dividido entre populações mestiças e indígenas e por recentes movimentos religiosos brasileiros, como o Santo Daime, a Barquinha e a União do Vegetal (UDV). É no contexto de grupos como estes que as questões relativas aos aspectos psicológicos e médicos do uso da ayahuasca tornaram-se relevantes e passíveis de serem estudadas. Essas três linhas são parecidas em relação ao preparo da bebida, à cerimônia e as regras para adesão dos membros. E também se assemelham por pertencerem a uma tradição de religiosidade não-indígena no Brasil (PIRES et al. 2010). O Santo Daime é considerado a primeira dessas religiões, fundado em 1930 por Raimundo Irineu Serra (ALBUQUERQUE, 2015), cuja principal característica era a ingestão da bebida ayahuasca, chamada de Daime, dando então origem ao nome da religião (PIRES et al. 2010). A palavra Daime, além de ser pronunciada facilmente, refere-se ao termo dar, representando um pedido que deve ser feito ao espírito da bebida na hora de ingerir o chá (ALBUQUERQUE, 2015). A Barquinha foi fundada no ano de 1945 por Daniel Pereira de Mattos, também chamado Mestre Daniel (Barquinha.org.br). Considerada a menor das três religiões ayahuasqueiras, a Barquinha está praticamente restrita a cidade de Rio Branco (TROMBONI et al. 2003), na qual apresenta uma estrutura organizada e complexa que é formada através da influência de vários elementos, como: cristianismo, umbanda com os símbolos de pretos 1 Categoria utilizada no livro O uso ritual da ayahuasca (2002), na qual refere-se as religiões originadas no Brasil (União do Vegetal (UDV), Santo Daime e Barquinha) que tem por base o uso religioso da ayahuasca.

14 velhos, caboclos e, ainda o xamanismo (OLIVEIRA, 2016). Segundo Oliveira (2009), a bebida é considerada pela maioria de seus adeptos como um sacramento, onde todas as linhas religiosas possuem um fator comum que é não classificar a ayahuasca como uma droga, mas sim como um sacramento, um ser divino. A União do Vegetal (UDV) é a mais nova das religiões mencionadas, surgiu na década de 1960, fundada por José Gabriel da Costa, também conhecido como Mestre Gabriel (BRISSAC, 2004). Aproximadamente cinco mil pessoas fazem parte dessa religião em diversos locais do país (COSTA, 2005). Diferente das outras organizações, a UDV apresenta um perfil mais sóbrio, sem práticas de cantos ou instrumentos, cujos ensinamentos são baseados na doutrina espírita kardecista e de outras manifestações urbanas religiosas (SANTOS, 2006). Dentre as igrejas ayahuasqueiras, considera-se a UDV a mais importante por ter sido capaz de convencer o governo a remover a ayahuasca da lista de drogas proibidas, aprovando o uso da bebida no contexto religioso. Considera-se essa decisão bastante significativa, pois foi a primeira vez, após mais de anos, em que cidadãos não indígenas possuíram permissão de usar um psicodélico no contexto de práticas religiosas (MCKENNA et al.,1998). No entanto, ainda não existem avaliações clínicas e pré-clínicas formais para avaliar o uso da bebida. Porém, estudos feitos por Winkelman (2014), mostram que há uma série de evidências que estabelece que os rituais da ayahuasca são capazes de afetar positivamente a vida dos membros que participam. 1.3 LEGISLAÇÃO E LEGALIDADE A expansão internacional do uso da bebida ayahuasca propiciou, nas últimas décadas, a formação de sistemas sociais legais que se manifestaram a favor da repressão do uso do chá por alegarem a presença de uma substância proibida presente no mesmo: a DMT, que será estudada posteriormente (ARAUJO, 2015). No Brasil, surgiu em 1985 pela Divisão de Medicamentos do Ministério da Saúde (DIMED) a primeira política importante que classificava as plantas que compõe a ayahuasca como sendo substancias proibidas que foram posteriormente listadas pela Portaria Nº 344/98 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) (LABATE; FEENEY, 2012).

15 Entretanto, o Conselho Nacional de Políticas sobre Drogas (CONAD) aprovou em 2010 a regulamentação de práticas que utilizam a ayahuasca para fins religiosos (VOLCOV et al, 2011). De acordo com a resolução Nº 26 da ANVISA, o Presidente do CONAD permite o uso ritualístico do chá ayahuasca desde que sejam respeitadas algumas considerações: Considerando que os responsáveis pelas diversas confissões religiosas usuárias do chá ayahuasca estão cientes da proibição de sua comercialização, bem como das ervas que o compõem, em razão de seu alcance estritamente religioso (Resolução Nº 26, Dezembro 2002). O fenômeno da expansão da ayahuasca implica em amplas transformações nas quais seu uso deve estar associado a um ritual (ARAUJO, 2015). No contexto religioso não há evidências cientificas de que o uso do chá seja perigoso (LABATE; FEENEY, 2012), embora existam poucos estudos acumulados que forneçam bases científicas sólidas para provar que o uso da ayahuasca seja seguro (PIRES et. al., 2010). Dessa forma, a segurança de uma potencial farmacoterapia com a Ayahuasca ainda necessita ser estudada. 1.4 A AYAHUASCA A Ayahuasca é uma bebida conhecida por diversos nomes, dentre os quais destaca-se: yagé, nepe, kabi, caapi e natema (MACRAE, 1998), cujo significado é aya: espírito, pessoa, alma, e waska: trepadeira, cipó, que poderia ser entendido como cipó dos espíritos (MARTINEZ, 2010). Sabe-se que existem cerca de 42 nomes diferentes para a bebida e aproximadamente 72 tribos diferentes que possuem conhecimento sobre o chá (TEIXEIRA, 2008). O chá alucinógeno é obtido a partir da decocção, ou seja, do cozimento de duas plantas primordiais, a Psychotria viridis, também conhecida pelo nome de chacrona ou rainha, pertencente à família rubiaceae. E o Banisteriopsis caapi, também conhecido como Caapi ou Yagé, considerado um cipó nativo da Amazônia, pertencente à família das malpighiaceae (ZUBEN, 2015). O preparo e uso da bebida consiste em um ritual sagrado, somente homens manipulam o Caapi. A chacrona, por sua vez, tem suas folhas limpas e colhidas exclusivamente por

16 mulheres (GARRIDO, 2009). Seu preparo ocorre em grandes fornalhas que funcionam a lenha, onde a quantidade de substrato e água podem variar de acordo com o grau da bebida, os quais são utilizados em ocasiões diferentes (TEIXEIRA, 2008). Vale destacar que, popularmente a ayahuasca é denominada de chá, porém como já mencionado, sua preparação se dá a partir do cozimento prolongado de ambas as plantas que a compõe. E para melhor compreensão, nesse trabalho a ayahuasca será denominada como chá, mas a rigor (quimicamente), a ayahuasca é proveniente de uma decocção Psychotria viridis Figura 1: Foto P. viridis. Uma das plantas que compõe a ayahuasca Fonte: < A P. viridis é um arbusto que atinge aproximadamente 3 metros de altura e 2,5 metros de diâmetro, sendo uma das suas características possuir folhas completas que possuem, em média, de 4 a 5 cm de largura e 12 a 15 cm de comprimento (TEIXEIRA, 2008). P. viridis é uma planta nativa da Amazônia que vem sendo cultivada em diferentes regiões do Brasil (QUINTEIRO, 2006), suas folhas contêm um potente alcalóide alucinógeno denominado DMT (N,N-dimetiltriptamina), cuja concentração varia de 0,1 a 0,66% e que age nos receptores de serotonina. Existem também muitas outras espécies morfologicamente semelhantes que são provavelmente usadas no preparo da ayahuasca (MCKENNA, CALLAWAY & GROB, 1998).

17 1.4.2 Banisteriopsis caapi Figura 2: Foto B. caapi. Uma das plantas que compõe e ayahuasca Fonte: < Os estudos botânicos do B. caapi começaram entre os anos de 1849 e 1864 pelo inglês Richard Spurce, na qual trata-se de um cipó robusto e lenhoso, que pode alcançar 10 metros de comprimento e 0,60 metros de diâmetro (GARRIDO, 2009). O cipó B. caapi por sua vez, possui alcalóides β-carbolínicos, sendo a harmina (HRM), harmalina (HRL) e tetraidroharmina (THH) as principais β-carbolinas, cuja concentração pode variar de 0,05 a 1,95% (MCKENNA, CALLAWAY & GROB, 1998). O uso da bebida possibilita que seus usuários relatem uma experiência que se aproxima de uma alucinação. Embora existam diversas definições na literatura acadêmica, muitas descrevem as alucinações como sendo falsas percepções, descritas como: Alterações de cor, tamanho, forma e movimento. Falsa percepção sensorial, as imagens geralmente são abstratas, podendo associar-se a uma interpretação delirante com formas visuais ainda não formadas (CHAUDHURY, 2010). Ou ainda, podemos comparar a definição acima com a do autor Winkelman (2014), que descreve o uso da ayahuasca como: Alteração de consciência e de funções racionais que fornece acesso a níveis profundos da inconsciência pessoal, particularmente de lembranças reprimidas (WINKELMAN, 2014).

18 Nos últimos anos, já existem estudos que tentam comprovar o uso da Ayahuasca nos casos de convulsão, depressão e dependência de drogas. Um desses estudos feitos pela USP (Universidade de São Paulo) foi publicado no Jornal Folha de São Paulo (em 19/11/2008), e que, mesmo ainda estando em andamento, os resultados parecem comprovar certo grau de eficiência no uso do chá contra a depressão. Esta eficiência pode ser explicada, pois, como dito anteriormente, a ayahuasca contém duas substâncias harmina e dimetiltriptamina capazes de gerar um aumento de serotonina no cérebro (COISSI, 2008). 1.5 A QUÍMICA E A FARMACOLOGIA DA AYAHUASCA As análises químicas revelaram que, o alcalóide alucinógeno DMT quando tomado isoladamente é inativado por via oral, mesmo em altas doses, este fato é explicado porque a DMT é degradada pela enzima monoaminoxidase (MAO), presente no sistema gastrointestinal, tornando-a inativa. Estudos mostram que, as β-carbolinas encontradas no chá normalmente apresentam-se em doses baixas, entretanto a dose contida na bebida é suficiente para desempenhar um papel de inibição temporária da MAO, livrando a DMT de ser degradada e permitindo-lhe exercer suas propriedades psicotrópicas quando ingerida oralmente (MACRAE, 1998). De acordo com Mckenna (2004), essa interação é à base da ação psicotrópica da ayahuasca e a discrepância existente na concentração dos alcalóides presentes em cada bebida preparada é facilmente explicada pela diferença nos métodos de preparação. Para melhor compreensão e aprofundamento do tema, faz-se necessário algumas informações cruciais sobre a neurotransmissão serotoninérgica A neurotransmissão serotoninérgica A serotonina, também conhecida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), é um hormônio e neurotransmissor que está presente nos tecidos animais e é amplamente distribuída na natureza (KATZUNG, 2013, p. 281). Os hormônios serotoninérgicos cerebrais são capazes de propiciar diversas funções fisiológicas diferentes, como sono, apetite e humor. Suspeita-se que a serotonina também esteja envolvida em condições clínicas patológicas como a depressão e ansiedade (KATZUNG, 2013, p. 282). Após sua síntese, a serotonina pode ser

19 degradada ou inativada pela monoaminoxidase (MAO) (KATZUNG, 2013). Entretanto, existem os chamados inibidores da MAO, que reduzem a metabolização da serotonina e impede que ela seja degradada, promovendo um acumulo e, posteriormente, um aumento de serotonina no cérebro, capaz de gerar efeitos psicoativos. Além disso, conhecem-se sete diferentes tipos de receptores da 5HT, sendo os subtipos 5HT 1A e 5HT 1D os mais importantes terapeuticamente (MAVC, DM., 2003). Sabe-se que a 5-HT é responsável pelo humor e ansiedade, e, quando liberada na fenda sináptica, a serotonina é capaz de se ligar nos seus receptores presentes na fibra pré e póssináptica, promovendo seu efeito através da abertura dos canais de cálcio. A estimulação do neurônio faz com que a serotonina seja liberada de seus terminais, sendo capaz de ativar receptores disponíveis (SILVA, 2008). É importante ressaltar que existem mecanismos de feedback capazes de modular a estimulação do neurônio e a liberação da serotonina. Um deles ocorre através da recaptação de serotonina, na qual a serotonina é capaz de retornar para dentro do neurônio, via mecanismo de captação. Este processo é muito importante para que a célula volte à sua condição de descanso, podendo ser novamente estimulada, evitando a super-estimulação de receptores (OLIVER, 2005). Figura 3: Representação dos processos envolvidos na neurotransmissão serotoninérgica. Fonte: <

20 1.6 USO DA AYAHUASCA NA DEPRESSÃO Atualmente, a depressão pode ser considerada o mais comum dos transtornos de humor (BAHLS, Saint-Clair. 2000), sendo um distúrbio que está altamente associado a um intenso sofrimento pessoal, aumento da mortalidade e alta morbidade (OSÓRIO et al., 2011). Em estudos realizados por Flávia et. al. (2015), existem teorias nas quais relatam que a depressão ocorre devido a um desequilíbrio das monoaminas cerebrais, de modo que o distúrbio seria causado pela diminuição de noradrenalina e, principalmente, serotonina no cérebro. A hipótese da monoamina é a teoria na qual baseia-se os principais antidepressivos comercialmente disponíveis no mercado. Estudos realizados por Thomas et al. (2013) e Grob et. al. (1996), indicam que o uso da bebida no contexto religioso está relacionado a uma diminuição do uso de substâncias que causam dependência. Essa informação é relatada por membros participantes da União do Vegetal (UDV), na qual relatam histórico prévio de alcoolismo, uso de drogas de abuso e depressão. E que, após a utilização do chá, os membros alcançavam remissão, obtendo maior confiança e otimismo em comparação ao grupo controle, sem o uso da bebida. Winkelman M. (2015) relatou que, pessoas adeptas da UDV com histórico de alcoolismo, ansiedade, depressão e sintomas psíquicos fazem uso da bebida como um instrumento de cura que permite acesso ao reino divino, revelando que passam por profundas mudanças de vida pouco tempo depois de entrarem para a Igreja. Entretanto, a falta de estudos científicos gera argumentos sobre seus possíveis efeitos. Deste modo, podemos compreender que patologias como ansiedade e depressão estão ligadas a um déficit de serotonina. Além disso, de acordo com as informações lidas e demais estudos publicados na literatura, podemos sugerir a importância das β-carbolinas contidas no chá na modulação de serotonina, visto que o aumento da mesma ocorre devido a presença da DMT na bebida, capaz de mimetizar a ação deste neurotransmissor. Por essas razões, a ayahuasca é capaz de atuar em aspectos psicológicos dos indivíduos, tornando a bebida foco deste trabalho devido sua capacidade de proporcionar tratamentos físicos e mentais, promovendo novos estudos sobre sua eficácia terapêutica.

21 2 JUSTIFICATIVA A dependência e a depressão são doenças com um alto impacto na vida de muitas pessoas e de seus familiares, com enorme comprometimento no quesito social, ocupacional e em outras áreas de funcionamento (POWELL, 2008). Estudos mostram que das dez principais causas de incapacidade em todo o mundo, cinco eram condições psiquiátricas. E que, até 2020, a depressão irá se destacar como uma das três principais causas de doenças no mundo (MURRAY, 1996). E a dependência, como por exemplo o álcool, foi considerado o mais sério problema de saúde quando o assunto é dependência de drogas (CARLINI, 2006). Apesar da existência de tratamentos, é muito comum que ocorra a dificuldade de aceitação da própria tristeza ou do vício (CENCI, 2004). As pessoas que procuram por ajuda, encontram principalmente duas abordagens farmacológicas: os medicamentos antidepressivos e ansiolíticos (SOUZA, 1999), onde os antidepressivos muitas vezes demoram a fazer efeito terapêutico e produzem eventos adversos. Sendo assim, novas opções devem ser exploradas a fim de que sejam descobertos novos tratamentos para a depressão, que atuem com maior eficácia e menos efeitos adversos, e contra a dependência de drogas, já que este último não é visto como um problema de saúde de acordo com os critérios da medicina acadêmica. A motivação para realizar esta pesquisa se deu através da leitura de assuntos sobre o tema, prestando atenção aos membros dos estudos que se referiam ao uso da ayahuasca como tendo um possível efeito positivo para tratar casos de dependência ou depressão. Considerando os estudos que revelam o potencial dos componentes da ayahuasca, uma outra motivação se dá pelo fato dos resultados dos membros participantes das religiões instigarem pesquisadores, psicólogos ou até mesmo cientistas para analisar os benefícios da bebida para tratar problemas de saúde mental. Fazendo com que este trabalho apresente uma análise crítica dos componentes da bebida e do seu potencial para um possível tratamento dos temas abordados.

22 3 OBJETIVO 3.1 GERAL Avaliar o potencial terapêutico e a segurança da ayahuasca no tratamento da dependência e da depressão. 3.2 ESPECÍFICOS Revisar as propriedades do chá e os efeitos dos seus principais componentes; Verificar os trabalhos publicados em ordem cronológica sobre o uso do chá destacando os resultados dos artigos com maior relevância ao tema. Especular com base nas evidências descritas em literatura um mecanismo farmacológico que embase o tratamento da dependência e depressão; Comparar os antidepressivos de uso padrão com a toxicidade dos princípios ativos da ayahuasca.

23 4 METODOLOGIA 4.1 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Trata-se de uma revisão bibliográfica acerca do potencial da ayahuasca e seu possível envolvimento no tratamento da dependência e depressão, selecionando artigos que atendem aos objetivos do trabalho (sessão 3.1 e 3.2). Para compor a revisão, realizou-se uma análise crítica e minuciosa dos documentos disponibilizados incluindo somente os trabalhos que estão de acordo com os critérios de inclusão. 4.2 DELIMITAÇÕES DO TRABALHO Os artigos selecionados para efetuação do presente trabalho foram pesquisados em revistas eletrônicas públicas, a saber: Science Direct, Pubmed, SciELO, Portal CAPES, Google acadêmico, LILACS, TOXNET permitindo assim abranger trabalhos nacionais e internacionais. A pesquisa limitou-se a trabalhos publicados desde 1964, início dos estudos com ayahuasca, até o final do ano de A seleção dos artigos obedeceu à busca nos idiomas inglês e português, utilizando os seguintes descritores: Depression Ayahuasca, Ayahuasca, DMT, Harmina, Harmalina, THH, Ayahuasca Substâncias Psicoativas, Ayahuasca Dependence, Ayahuasca Addiction. 4.3 CRITÉRIOS DE INCLUSÃO E EXCLUSÃO Para seleção dos artigos foram adotados como critérios de inclusão: Seleção dos trabalhos que obedeceram aos descritores pré-definidos na sessão 4.2; Artigos científicos encontrados em revistas eletrônicas públicas assim como capítulos de livros que abordam informações relevantes sobre o tema; Artigos científicos de estudos clínicos e pré-clínicos onde foi possível avaliar a ocorrência de relação causal entre as substâncias contidas na ayahuasca e seus efeitos no tratamento da dependência e depressão.

24 Os critérios de exclusão foram: Estudos que não obedeceram à pesquisa através dos descritores e que não atendiam o foco do trabalho; Exclusão de artigos que sejam exclusivamente de cunho antropológico ou religioso. 4.4 CONSTRUÇÃO DO TEXTO Após seleção dos artigos respeitando os critérios de inclusão e exclusão e acurada leitura dos mesmos, deu-se a construção do texto final.

25 5 RESULTADOS 5.1 PESQUISA CRONOLÓGICA Tomando por base os trabalhos procurados nas revistas eletrônicas públicas descritas na sessão 4.2, foi possível verificar o crescimento de pesquisas e publicações referentes ao termo ayahuasca nos últimos anos, mas que não se compara à quantidade de estudos publicados no ano 2000 (Gráfico 1). A base de dados Google Acadêmico apresentou aproximadamente documentos totais com o descritor Ayahuasca e forneceu o maior número de resultados. Junto desta, tivemos as bases Portal CAPES e ScienceDirect, que forneceram como resultado os números totais de e 440 documentos, respectivamente, enquanto que a base Pubmed apresentou um resultado de 211 documentos com o mesmo descritor. Nas bases de dados SciELO e LILACS foram obtidos 45 e 33 documentos, apresentando números totais de resultados sem diferenças significativas. Em quantidades absolutas, embora a base Pubmed tenha fornecido uma menor quantidade de documentos totais quando comparada as demais, esta foi a base mais assertiva, com menor variedade de resultados. Gráfico 1 Publicações entre os anos de 1960 a 2016, sobre o termo Ayahuasca com base na base de dados ScienceDirect

26 Apesar de considerarmos 1960 o ano em que começaram os primeiros trabalhos, onde as pesquisas surgiram a partir das publicações de Rios (1962) e Naranjo (1967), o Centro Brasileiro de Informações sobre Drogas Psicotrópicas (CEBRID), menciona publicações científicas referentes ao termo Ayahausca que nos permite concluir que as primeiras pesquisas tiveram início a partir da década de 1930, como por exemplo, com a publicação de Costa, O.A. & Faria, L, na Revista da Flora Medicinal (RJ), cujo título é A planta que faz sonhar Yage, em A pesquisa mencionada está disponível na sua versão online na rede mundial de computadores. ( A fim de restringir somente os documentos que se referem ao tema proposto neste trabalho, gerou-se os gráficos abaixo, cujos números dos resultados totais foram obtidos com a utilização dos descritores Ayahuasca Depression e Ayahuasca Addiction, respectivamente. Gráfico 2 - Publicações entre os anos de 2010 a 2016, sobre o termo Ayahuasca Depression e Ayahuasca Addiction (respectivamente) com base na base de dados ScienceDirect. Ayahuasca Depression 27 Ayahuasca Addiction Na base de dados ScienceDirect, após avaliação mais detalhada, foi possível analisar que esta base apresentou uma maior variedade de resultados, com um pequeno número de estudos sobre o tema proposto e um elevado grau de heterogeneidade entre eles. De acordo com o tema proposto para o trabalho, a média de publicações entre os anos de 2010 a 2015 relacionadas ao tema se manteve baixa, apresentando, entretanto um aumento do número de publicações bastante significativo no ano de 2016.

27 5.1.1 Seleção dos estudos A figura abaixo ilustra o número total de artigos encontrados, considerando todos os descritores, bases de dados e documentos repetidos, totalizando cerca de documentos, e destes, após análise dos artigos, apenas 78 foram incluídos no presente trabalho, 25 documentos foram incluídos nos resultados, sendo 13 o número de documentos de maior relevância (Gráfico 3). Gráfico 3 Obtenção do número total de documentos encontrados, incluídos no trabalho, incluídos nos resultados e seleção dos mais relevantes Documentos encontrados 78 Documentos incluídos 25 Documentos incluídos nos resultados 13 documentos de maior relevância 5.2 AYAHUASCA: FARMACOLOGIA, MECANISMO DE AÇÃO E SEUS COMPONENTES A ayahuasca é composta, normalmente, pela associação de duas plantas primordiais: as cascas e caules da Banisteriopsis Caapi, junto com as folhas da Psychotria viridis. Esta combinação é capaz de formar uma associação sinérgica, onde o B. Caapi possui no seu caule as β-carbolinas, inibidoras reversíveis da enzima monoaminoxidase (MAO). E a P. viridis contém em suas folhas a dimetiltriptamina (DMT), que é um potente alucinógeno (CALLAWAY et al., 1994). As concentrações dos alcalóides presentes na bebida podem variar de acordo com o método de preparação, bem como a quantidade e proporção das partes das plantas utilizadas durante o preparo do chá. Ao avaliar a concentração aproximada dos alcalóides na bebida em diferentes preparações, obtiveram-se em média os seguintes teores: 0,31 a 0,73 mg/ml de

28 DMT; 0,21 a 0,67 mg/ml de THH; 0,64 a 1,72 mg/ml de HRL e 0,37 a 0,83 mg/ml de HRM (PIRES et al., 2010). A DMT quando administrada por via parenteral é um potente alucinógeno na dosagem de aproximadamente 25 mg. Devido a sua semelhança estrutural com a serotonina, a DMT tem ação agonista nos receptores: 5-HT 1A e 1B e 5-HT 2A e 2C (YRITIA, 2002). Embora por via oral a DMT administrada sozinha em doses de até 1000 mg apresenta-se inativa, provavelmente devido sua desaminação proveniente da função da enzima MAO hepática e intestinal (MCKENNA, CALLAWAY & GROB, 1998). Dentre as β-carbolinas, a harmina encontra-se presente no chá em maior concentração. Por serem inibidoras da MAO, as β-carbolinas são capazes de aumentar os níveis de serotonina no cérebro e seus efeitos sedativos ocorrem principalmente devido ao bloqueio da desaminação de serotonina. Deve-se frisar que a ação primária dessas três importantes substâncias acontece devido a inibição da MAO-A periférica, que protege e impede a degradação periférica da DMT, tornando-a ativa oralmente. A tetraidroharmina (THH), segunda β-carbolina mais abundante na bebida, atua como um fraco inibidor da recaptação de serotonina e inibidor da MAO (IMAO), assim, existem evidências de que a THH pode atuar prolongando a meia vida da DMT devido a um bloqueio intraneural e também bloquear a recaptação de serotonina no neurônio resultando em níveis elevados de 5HT na fenda sináptica, aumentando os efeitos subjetivos da DMT quando ingerida oralmente (COSTA et al., 2005). Um estudo observou que a inibição periférica da MAO possibilitou que níveis adequados de DMT presentes na bebida chegassem ao SNC, causando alterações perceptuais, cognitivas e afetivas intensas, porém de pequena duração. Esses efeitos subjetivos começaram de 35 a 40 minutos após ingestão e terminaram após cerca de 4 horas (OSÓRIO et al., 2011). As principais substâncias contidas na preparação da ayahuasca (as β-carbolinas e a dimetiltriptamina) são estruturalmente semelhantes ao neurotransmissor de serotonina (5HT) (Figura 3) e que, assim como o ácido lisérgico de dietilamina (LCD) e a mescalina, que também são potentes alucinógenos, a DMT atua como agonista dos receptores serotoninérgicos no sistema nervoso central (SNC) (RIBA et al., 2003). É evidente que esse conjunto de alcalóides presentes na Ayahuasca atuam no SNC induzindo estados alterados de

29 consciência, promovendo alterações emocionais e mudanças na percepção da realidade (SOUZA, 2011). Figura 4: Similaridade entre as estruturas moleculares dos principais compostos presentes na ayahuasca com a serotonina. Os estudos apresentados adiante analisam separadamente cada um dos componentes da ayahuasca, permitindo obter uma visão mais detalhada a respeito dos componentes que compõem o chá e sua possível correlação com a depressão e com outros efeitos Harmina (HRM) A HRM apresenta alta afinidade pela MAO-A, afinidade moderada pelo receptor 5- HT 2A e modesta afinidade para os receptores 5-HT 2C (BRIERLEY, 2012). O modelo farmacocinético clássico da ayahuasca sugere que a harmina inibe a MAO- A no intestino e no fígado, e como já mencionado, esta ação impede a degradação da DMT, facilitando assim seus efeitos psicoativos (FRISON, 2008). Os efeitos antidepressivos da harmina, foi avaliado em estudo de natação forçada (FST) utilizando modelos animal, quando administrada dose de 5 a 15 mg/kg por via intraperitoneal, houve redução do tempo de imobilidade do animal, o que indica um efeito antidepressivo, capaz de reverter os sintomas de anedonia (SANTOS et al. 2016).

30 Os estudos conduzidos por Fortunato et al. (2009), utilizou o teste de natação forçada em roedores para investigar os efeitos antidepressivos da harmina. Comparando os efeitos comportamentais da administração de harmina, imipramina e placebo. Ao observar seus resultados, foi possível avaliar que os tratamentos com harmina e imipramina foram associados com menor tempo de imobilidade, onde ambos apresentaram resultados antidepressivos positivos. Outro estudo conduzido por Fortunato et al. (2010) objetivou avaliar a melhora de anedonia induzida em roedores, onde após 40 dias a administração da harmina foi capaz de reverter os efeitos de perda de interesse ou prazer. Essas descobertas sustentam ainda mais a hipótese de que a harmina pode ser um novo alvo farmacológico a ser estudado para o tratamento da depressão Harmalina (HRL) A HRL tem demonstrado ser um potente inibidor da MAO, na qual sua inibição foi capaz de atingir 50% do metabolismo de serotonina, sendo esta inibição de forma reversível tanto em estudos in vitro quanto in vivo (UDENFRIEND, 1958). Estudo em camundongo verificou que baixas doses de harmalina (5 a 10 mg/kg) aumentaram a ansiedade dos animais, enquanto que doses mais elevadas (20 mg/kg) produziam efeitos ansiolíticos devido sua ação como inibidor da MAO-A, que resultou em aumento nas concentrações de serotonina no cérebro. (SANTOS et al, 2016) Tetrahidroharmina (THH) Embora não seja um forte inibidor da MAO foi demonstrado que, a THH, segunda β- carbolina mais abundante na bebida, possui uma possível contribuição para a neuroatividade inibindo fracamente a recaptação de serotonina nas vias pré-sinapticas resultando no aumento das concentrações de serotonina devido à ação conjunta com os demais alcalóides presentes na Ayahuasca (AIRAKSINEN, 1980). Portanto, a THH pode atuar prolongando a meia vida da DMT através do bloqueio da sua recaptação intraneural. Por outro lado, a THH também é capaz de bloquear a recaptação neuronal de serotonina, resultando em níveis mais elevados de serotonina na fenda sináptica,

31 aumentando os efeitos subjetivos da DMT ingerida oralmente por competir com os sítios receptores pós-sinápticos (MCKENNA et al., 1998) Dimetiltriptamina (DMT) A maioria dos alucinógenos leva ao fenômeno de tolerância, destacando-se aqueles que atuam sobre o receptor de serotonina, sendo necessárias doses cada vez maiores pra conseguir suprir os mesmos efeitos iniciais. Entretanto, a DMT destacou-se por ser uma exceção, onde esta substância durante seu uso isolado não resultou no desenvolvimento de tolerância crescente após doses utilizadas (LABIGALINI, 1998). A DMT, substância de maior efeito psicoativo da ayahuasca, apresenta ação agonista no receptor serotoninérgico 5-HT 2A (BRIERLEY, 2012). Há evidências de que este composto é capaz de modular o processo emocional, reduzir a ansiedade e sintomas depressivos, além de aumentar o humor positivo (SANTOS, 2016). Nos estudos de Strassman e Qualls (1994), a DMT quando administrado em humanos por via intravenosa resulta em efeitos subjetivos que ocorrem após dois minutos, utilizando doses em torno de 0,2 mg/kg. Por outro lado, a cinética da DMT é muito mais lenta quando consumida oralmente em preparações tradicionais, com tempo máximo em média de 107 minutos e um tempo de meia vida de aproximadamente 259 minutos (CALLAWAY et al., 1999). 5.3 PROPRIEDADES DOS ANTIDEPRESSIVOS (PROZAC E IPRONIAZIDA) E COMPARAÇÃO DA SEGURANÇA TOXICOLÓGICA COM OS COMPONENTES DA AYAHUASCA Apesar de alguns pesquisadores e uma longa história e tradição de uso indígena considerem que a preparação da ayahuasca pode ser utilizada com segurança, poucos dados clínicos foram sistematizados (MCKENNA, 2004) Visto isso, em algumas situações a utilização da bebida deve ser usada cautelosamente. Como já mencionado, as β-carbolinas possuem uma ação inibidora e seletiva da MAO, onde este bloqueio está associado ao acumulo de uma alta quantidade de serotonina nas terminações nervosas. Por serem potentes

32 inibidores da MAO, as β-carbolinas podem ocasionar efeitos adversos denominados síndrome serotoninérgica (GARRIDO et. al. 2009), nas quais podemos destacar agitação, tremor, diarréia, taquicardia e até mesmo a morte (BASU, 2005). Ao que tudo indica, o uso regular do chá da ayahuasca proporciona uma modulação a longo prazo dos sistemas serotoninérgicos no cérebro (LABATE, & CAYNAR, Eds. 2013). Este fato foi esclarecido no estudo realizado por Callaway et. al. (1994), onde o parâmetro medido no estudo realizado com os membros participantes foi uma elevação na densidade de transportadores serotoninérgicos em plaquetas, na qual esse efeito pode ser correlacionado a presença de uma das β-carbolinas presentes na mistura de ayahuasca. É importante destacar que no presente estudo não foi medido diretamente os níveis cerebrais, pois é utilizado há muito tempo as plaquetas como sendo um marcador bioquímico que apresentam resultados semelhantes ao que ocorre no cérebro, embora exista controvérsia sobre a correlação entre as alterações dos transportadores de plaquetas e as mudanças nos transportadores presentes no sistema nervoso central. Idealmente, o estudo poderia ser realizado em cérebros pós-morte. Uma vez que isso não foi possível, os pesquisadores resolveram correlacionar e observar os locais de transporte de serotonina em plaquetas sanguíneas, visto que os ensaios de ligação as plaquetas foram considerados adequados para o estudo proposto, já que o objetivo era identificar a presença de marcadores bioquímicos a longo prazo que pudessem ser identificados e que estivessem correlacionados com o consumo da ayahuasca (MCKENNA, 2004). Sendo assim, o uso da ayahuasca quando combinado com determinados medicamentos antidepressivos, incluindo os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs), pode resultar em uma crise serotoninérgica (SANTOS, 2007). E devido ao aumento do consumo de medicamentos antidepressivos (GARCIAS, 2008) junto com o crescente interesse no chá de ayahuasca (SÁNCHEZ Y BOUSO, 2015), isso faz com que se aumente o risco de toxicidade Antidepressivos Atualmente, uma série de alternativas estão disponíveis para tratar a depressão, tais como: drogas antidepressivas, psicoterapia, terapia eletroconvulsiva, dentre outros tratamentos somáticos. Em relação aos tratamentos farmacológicos, a descoberta dos

33 antidepressivos destacou-se entre as outras terapias disponíveis, provocando uma revolução no tratamento da depressão (OSÓRIO et al., 2011). Existem diversas classes de antidepressivos disponíveis, sendo classificados de acordo com seus efeitos na sinapse neural, sua ação na enzima monoaminaoxigenase (MAO) ou de acordo com sua estrutura química. Dentre as classes existentes, temos: os antidepressivos tricíclicos (TCA) e inibidores da MAO (IMAO) conhecidos como antidepressivos de primeira geração ou clássicos. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores seletivos da reabsorção de noradrenalina e os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina na qual correspondem aos antidepressivos mais recentes e seletivos (MORENO, 1999). O presente trabalho destacou as principais classes que apresentam uma correlação com os possíveis mecanismos de ação da ayahuasca, sendo elas: os ISRSs e os IMAO. O primeiro antidepressivo a ser estudado e posteriormente comparado com os componentes e efeitos da ayahuasca foi a fluoxetina comercializada como éter (cloridrato de fluoxetina) de nome comercial Prozac, considerado um medicamento de nova geração que garante eficácia no tratamento da depressão e ansiedade com menor risco de efeitos adversos (LEMOS, 2005). Por ser um ISRSs, a fluoxetina inibe de forma eficaz e seletiva a recaptação de serotonina, promovendo um aumento de potencial da neurotransmissão serotoninérgica (MORENO, 1999). Pertencente a mesma classe da fluoxetina, também é possível designar a paroxetina, a sertralina, a fluvoxamina e o citalopram, na qual possuem o mesmo mecanismo de ação, inibindo seletivamente a recaptação de serotonina (SOARES, 2005). Sabe-se que o transportador de serotonina é uma proteína ligada a neurônios que controla a recaptação deste neurotransmissor a partir de sinapses, sendo este o local de ação da fluoxetina e de outros inibidores seletivos da recaptação de serotonina. Deste modo, este transportador está envolvido com síndromes como depressão e outras que ocasionam mudanças de humor, o que fez com que pesquisadores levantassem a hipótese de que há uma correlação entre o uso de ayahuasca em longo prazo e as mudanças comportamentais ocasionadas com o aumento dos transportadores de serotonina (MCKENNA, 2004). Ao revisar publicações anteriores foram encontrados déficits graves na densidade desses transportadores em indivíduos com transtornos comportamentais, destacando-se pacientes com histórias de alcoolismo, violência e com possível comportamento suicida (HALLIKAINEN et al. 1999).

34 Os IMAOs é a segunda classe de antidepressivo a ser estudada. Apesar de comprovada sua eficácia, os IMAOs não são mais considerados de primeira linha devido as suas restrições e efeitos colaterais que, no geral, não são bem tolerados (HOLLANDER, 2009). Nesse trabalho foi destacado a iproniazida, entretanto, para representar essa classe, também é possível destacar a isocarboxazida, a fenelzina, a tranilcipromina, dentre outros classificados como inibidores não seletivos e irreversíveis (SOUZA, 2013). Sabe-se que os efeitos da iproniazida podem durar por dias após o desaparecimento do fármaco no corpo. Entretanto, tanto do ponto de vista experimental quanto terapêutico é desejável a obtenção de inibidores reversíveis da MAO com uma curta duração, onde os alcalóides presentes no chá, com destaque principalmente para a harmalina, caracterizam-se por serem inibidores da MAO muito mais potentes do que a iproniazida (SIDNEY, 1958). O estudo de Sidney (1958) destaca que, tanto inibidores reversíveis quanto irreversíveis da MAO são úteis, entretanto sabe-se pouco sobre as possíveis conseqüências clínicas da inativação da MAO por longos períodos de tempo. Além disso, compostos como a iproniazida podem reagir irreversivelmente com outros sítios biológicos. Dessa forma, o estudo demonstrou que, inibidores reversíveis da MAO, como por exemplo a harmalina, são clinicamente muito mais seguros terapeuticamente. Devido a ayahuasca possuir compostos químicos que são capazes de inibir reversivelmente a MAO, inibir a recaptação de serotonina e conseguir mimetizar os efeitos deste neurotransmissor, levantou-se a hipótese do seu uso ser utilizado na melhora da depressão, visto que suas propriedades apresentam similaridade com determinadas substâncias utilizadas no tratamento de patologias como a depressão (SANTOS, 2006). Os tratamentos farmacológicos atualmente disponíveis para depressão apresentam limitações associadas, que são: baixa taxa de resposta, efeitos secundários e tempo prolongado para atingir os efeitos terapêuticos desejados (OSÓRIO et al., 2011), bem como efeitos adversos mais freqüentes, que são: náuseas, vômitos, dores abdominais, agitação, insônia, diarréia, etc (SOARES, 2005). Visto isso, estudar os componentes ayahuasca pode ser considerado uma nova estratégia farmacológica com um grande impacto no tratamento da depressão.