Auxiliar no tratamento específico do H. pylori sem ou associado ao antimicrobiano

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3 Qual a proposta do? Auxiliar no tratamento específico do H. pylori sem ou associado ao antimicrobiano Extrato Padronizado de Vaccinium macrocarpon; As Proanthocianidinas (PAC) presentes no extrato de Vaccinium macrocarpon são capazes de inibir a adesão da bactéria ao muco mediado pela adesina ácida siálica específica do patógeno (SHUMUELY, et al., 2004, inibição de 63% das amostras H. pylori), O PYLOOUT aumentou de 70% para 90% a erradicação do H. pylori, usado juntamente com o esquema tríplice, retornando aos índices aceitáveis de eliminação (CHATTERJEE, 2004) Isoladamente PYLOOUT erradicou 40%-50% comparado com o placebo (MEGROUT-F, 2014)

4 Qual a importância da erradicação da H. pylori? A OMS publicou neste ano uma lista com as principais PATÓGENOS PRIORITÁRIOS PARA P & D DE NOVOS ANTIBIÓTICOS H. pylori encontra-se como prioridade 2 Nível Alto WHO, 2017

5 OMS foi solicitada pelos Estados Membros para desenvolver uma lista de patógenos de prioridade global (PPL global) de bactérias resistentes aos antibióticos para auxiliar na priorização da pesquisa e desenvolvimento (P & D) de novos e eficazes tratamentos antibióticos. Os principais critérios foram selecionados pelo grupo de coordenação para avaliação da resistência antimicrobiana Mortalidade por todas as causas; Carga comunitária; Prevalência de resistência; Tendência de 10 anos de resistência; Transmissibilidade; Prevenção no ambiente hospitalar e comunitário; Tratabilidade e pipeline atual. WHO, 2017

6 Fatores de Virulência Helicobacter pylori

7 Fatores de Virulência Helicobacter pylori Flagelos: essencial na habilidade que a bactéria possui de mover-se no suco e muco gástrico, permitindo assim penetração na mucosa e sobrevivência do organismo no estômago humano Urease: eleva o ph da mucosa gástrica de 6,0 para 7,0 tornando-se básico, protegendo o microrganismo dos efeitos deletérios do ph ácido do estômago podendo ter acesso à camada protetora de muco

8 Fatores de Virulência Helicobacter pylori Proteínas de choque térmico: são homólogas as de humanos, aumentem a atividade da urease e influenciem na habilidade da H. pylori tolerar as condições extremas do estômago. Catalase e a Superóxido Dismutase: atuam na neutralização da ação oxidativa tóxica de radicais livres, conferindo proteção à bactéria contra a atividade lítica de macrófagos e neutrófilos polimorfonucleares, impedindo uma resposta inflamatória eficaz do hospedeiro.

9 Enzimas degradativas: a produção de proteases A e fosfolipases leva à degradação das membranas das células epiteliais e do complexo lipídico-glicoprotéico da camada de muco, aumentando a solubilidade do mesmo, acarretando danos à mucosa gástrica. Adesinas: destacam-se a hemaglutinina fibrilar e a fímbria, que representam o passo final da associação do microorganismo com a mucosa gástrica Mecanismos de escape: LPS presente na parede celular bacteriana possui baixa imunogenicidade, importante no processo de escape da bactéria ao sistema imune do hospedeiro.

10 A infecção acometendo cerca de 50% da população mundial, com prevalências superior a 80% em países em desenvolvimento. O uso de antibióticos na primeira década apresentava índices de cura superior a 90% Nos últimos anos vem se observando falha terapêutica em torno de 20 a 30%, podendo chegar a 50% em algumas regiões. Apesar da alta prevalência apenas uma parcela de infectados desenvolvem sintomas e doença Identificar novas alternativas terapêuticas Francesco VD, Gastrointestin Liver Dis 2010;19( 4): ; Graham DY, Gut 2010;59: ; Mégraud F, Clinical Microbiology Reviews 2007;20(2):

11 Tratamento e retratamento - sugestão Primeira linha: (TT)Tríplice Terapia com Claritromicina IBP (Dose habitual) Amoxicilina (1g) Claritromicina (500 mg) 2 x/dia 7 dias Retratamento - Segunda linha Primeira opção: quádruplo terapia com bismuto IBP (Dose habitual 2x/dia) Bismuto (120mg 4x/dia) Metronidazol (500 /400 mg 3x/dia) Tetraciclina (500 mg 4x/dia) dias

12 Esquema Tríplice Manipulado Esquema Tríplice Genérico

13 Tratamento e retratamento - sugestão Terceira linha Primeira opção: se foi utilizado esquema tríplice IBP (Dose habitual 2x/dia) Levofloxacina (500 mg 1x/dia) Amoxacilina (1 g 2x/dia) 10 dias 1. Rifabutina é usado em infecções para Micobacterias e pode levar a resistência, devendo-se poupar sua utilização

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22 No site da Federação Brasileira de Gastroenterologia, pode ser observado um dos médicos mais importantes do Brasil falando sobre o H. Pylori, Dr. Carlos Brito, ele medico consultor da Digest & Nutrition.

23 Qual a frequência de resistência e o impacto clínico? A prevalência de resistência varia em diferentes regiões do mundo = diretamente correlacionada com a frequência de utilização de antibióticos na população geral País Resistência a claritromicina Consumo: doses diária/1000 hab Portugal e França e 39,4% e 28,8% 3,9-4,0 Suécia 1,5% 0,9 Boyanova L, 2010 Francesco VD, revisão sistemática de resistência primária H.pylori em 31 países Continente Resistência a Claritromicina Resistência a Metronidazol Resistência a Levofloxacin Resistência Multidroga Europa 11,1% 17% 24,1% 8,9% América 29,3% 44,1 NA 15% África NA 92,4 0% NA Ásia 18,9% 37,1% 11,6% 8,3%

24 Localidade Qual a frequência de resistência e o impacto clínico? A prevalência de resistência Brasil Resistência a metronidazol Claritromicina Autor/Ano Rio de Janeiro 75% Salazar M, 1996; São Paulo 42% 7% Mendonça S, 2000 Rio de Janeiro/MG 52,9% 9,85% Magalhães PP, 2002 São Paulo 55% 16% Godoy AP, 2003;; Pernambuco 16,5% Lins AK, 2010 São Paulo 51% 8% Eisig JN, 2011

25 Quais as causas de falha terapêutica? Sensibilidade primária: cepas de H. pylori são sensíveis a beta-lactâmicos, macrolídeos, aminoglicosídeos, tetraciclina, clorafenicol, rifampicina, fluorquininolonas, 5-nitroimidazólicos e nitrofurantoínas Resistência aos antimicrobianos é o principal fator relacionado a falha terapêutica Natural ou adquirida = bactéria primitivamente sensível, que passam a não mais sofrer a ação de um antibiótico e ocorrem por uso inadequado ou frequente de antibióticos Graham DY, Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance. Gut 2010;59: Escala de efetividade: Nível A sucesso entre 95 e 100%, B, 90 a 94%, C, 86 a 89% e E, 85%

26 Quais esquemas terapêuticos sugeridos? Helicobacter :

27 Tratamento e retratamento - sugestão Primeira linha: (TT)Tríplice Terapia com Claritromicina IBP (Dose habitual) Amoxicilina (1g) Claritromicina (500 mg) 2 x/dia 7 dias Retratamento - Segunda linha Primeira opção: quádruplo terapia com bismuto IBP (Dose habitual 2x/dia) Bismuto (120mg 4x/dia) Metronidazol (500 /400 mg 3x/dia) Tetraciclina (500 mg 4x/dia) dias

28 Tratamento e retratamento - sugestão IBP (Dose habitual 2x/dia) Levofloxacina (500 mg 1x/dia) Terceira linha Primeira opção: se foi utilizado esquema tríplice Amoxacilina (1 g 2x/dia) 10 dias 1. Rifabutina é usado em infecções para Micobacterias e pode levar a resistência, devendo-se poupar sua utilização

29 Novos (outros) esquemas com antibióticos sugeridos na literatura * AGA: requer validação Consenso Itália *: Terapia sequencial IBP 2X+ Amoxicilina 1,0 gr 2X 5 dias IBP 2X+ Claritromicina 500 mg 2X + Tinidazol 500 mg- 5 dias Uma meta-análise comparando TT x Terapia sequencial mostrou superioridade deste último, com índice de erradicação de 93,4%, entre 10 estudos randomizados controlados (Nadim S, 2008) Terapia combinada (Quadruplo não bismuto) IBP 2X+ Amoxicilina 1,0 gr 2X +IBP 2X+ Claritromicina 500 mg 2X + Metronidazol 500 mg- 10 dias

30 Novos (outros) esquemas com antibióticos sugeridos na literatura Terapia Híbrida IBP 2X+ Amoxicilina 1,0 gr 2X 14 dias IBP 2X+ Claritromicina 500 mg 2X + Tinidazol 500 mg- 7 dias

31 III Consenso Brasileiro A reunião buscou reexaminar o papel da infecção por H. pylori na dispepsia, câncer gástrico e doenças extradigestivos, abordando além de opções terapêuticas para tratar e retirar a infecção no Brasil. Procurou-se realizar uma análise crítica dos aspectos epidemiológicos da infecção no Brasil, com sugestões para possíveis intervenções para reduzir a prevalência da infecção e, portanto, seus resultados clínicos entre nós.

32 III Consenso Brasileiro Esquemas de tratamento Primeira linha IBP + amoxicilina 1,0g + claritromicina 500mg, 2x/dia, durante 7 dias Considera como esquemas alternativo uso de Furazolidona IBP uma vez ao dia + claritromicina 500mg 2X/dia + furazolidona 200mg 2X/dia, durante 7 dias IBP 1X/dia + furazolidona 200mg 3X/dia + tetraciclina 500mg 4x/dia, durante 7 dias O Consenso considera também o uso de furazolidona para tratamento de segunda e terceira linha (Retratamento)

33 Conclusões A escolha da terapia de erradicação deve ser baseado nos consensos, utilizando os esquemas com maiores taxas de erradicação (>90%). O foco atual ainda está voltado para alternância de esquemas de antibiótico, com escolhas nem sempre associados a ganhos (Furazolidona?), com riscos de ampliar a resistência. Terapia seqüencial pode trazer benefícios. Outros esquemas de antibiótico (concomitante, híbridos) poderão ser utilizados, mas precisam ser avaliados. Produtos naturais (Vaccinum Macrocarpon) como uma possibilidade capaz de ampliar os índices de erradicação sem os efeitos indesejados dos antibióticos. Novos alvos terapêuticos e vacinas apesar de promissores estão longe de serem utilizados na prática clínica.

34 P&D Flavia Barbosa da Silva Jeckson Luiz