UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DAPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL

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1 0 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DAPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL CRISTIANNE KALINNE SANTOS MEDEIROS QUEILITE ACTÍNICA: ÍNDICE DE ANÁLISE CLÍNICA NATAL-RN 2018

2 1 CRISTIANNE KALINNE SANTOS MEDEIROS QUEILITE ACTÍNICA: ÍNDICE DE ANÁLISE CLÍNICA Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral da Universidade Federal do Rio Grande do Norte como parte dos requisitos para obtenção do Título de Mestre em Patologia Oral. Orientadora: Profª. Drª. Patrícia Teixeira de Oliveira NATAL-RN 2018

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4 3 DEDICATÓRIA Dedico este trabalho a alguém especial: Ao meu esposo Alan Ricarte, um homem inteligente e sábio que luta pelos seus ideais e que sempre esteve ao meu lado nos momentos bons e difíceis. Ao mesmo tempo em que eu faço esta dedicatória, sinto-me na obrigação de pedir desculpas ao meu esposo e aos meus filhos Arthur, Vitor e Ana Carolina pelos momentos em que me ausentei da companhia deles em função do meu mestrado. Sem sonhos, as perdas se tornam insuportáveis, as pedras do caminho se tornam montanhas, os fracassos se transformam em golpes fatais. Mas, se você tiver grandes sonhos... seus erros produzirão crescimento, seus desafios produzirão oportunidades, seus medos produzirão coragem. Por isso, meu ardente desejo é que você NUNCA DESISTA DE SEUS SONHOS. (Augusto Cury)

5 4 AGRADECIMENTOS Agradeço a Deus pelo dom da vida e por seu infinito amor aos seus filhos, pois a vida é uma virtude, algo simplesmente extraordinário que irradia uma energia de dentro dos nossos corações e que faz com que a gente sinta cada momento de forma única e especial. Ao meu esposo Alan Ricarte e aos meus filhos Arthur, Vitor e Ana Carolina, agradeço a compreensão e a paciência. Obrigada pelo amor incondicional que vocês têm por mim, pois foi este sentimento puro e verdadeiro que me incentivou a não desistir dos meus sonhos. Aos meus pais não tenho palavras suficientes para agradecer tudo o que fizeram por mim. Sempre ouvi dizer frases como: pai e mãe é quem cria ou amor é convivência e, realmente, eu sou uma prova disto. Fui adotada por uma família caicoense que me acolheu com muito amor e carinho. Seu Francisco (Chico) e dona Maria das Graças (Graça) queriam que eu tivesse uma educação de qualidade e, por isso, me puseram na melhor escola de Caicó, não apenas pela qualidade do ensino, mas também devido aos seus fundamentos religiosos. E se hoje eu sou uma pessoa de caráter, é porque eu tive uma boa educação. À minha orientadora, Profa. Dra. Patrícia Teixeira de Oliveira, eu expresso aqui toda a minha gratidão pelos seus ensinamentos. Gostaria que soubesse que eu a admiro muito, pois tu és um exemplo de profissional a ser seguido, atuando sempre de forma ética e com muita responsabilidade. À coordenadora do Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral da UFRN, Profa. Dra. Lélia Maria Guedes Queiroz, pelas decisões e modificações realizadas com o objetivo de melhorar o programa. A todos os professores do Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral da UFRN, com os quais tive a honra e o prazer de conviver durante esses dois anos de aprendizado. Ao Prof. Dr. Leão Pereira Pinto e a Profa. Dra. Lélia Batista de Souza, por todos esses anos de amor e dedicação ao programa. À Profa. Dra. Ana Myriam Costa de Medeiros e a Profa. Dra. Roseana de Almeida Freitas pelos elogios, sugestões e correções que fizeram ao meu trabalho durante o Exame de Qualificação. Á Profa. Dra. Éricka Janine Dantas da Silveira, por ser uma

6 5 profissional íntegra, que nos ensinou a importância do atendimento humanizado aos nossos pacientes. À Profa. Dra. Márcia Cristina da Costa Miguel, pelos seus ensinamentos em imunologia. Ao Prof. Dr. Bruno Cesar de Vasconcelos Gurgel, pelos conhecimentos adquiridos nas disciplinas de Metodologia do Ensino Superior e Patologia Periodontal. Ao Prof. Pedro Paulo de Andrade Santos, por me orientar durante meu estágio a docência na disciplina de Morfologia. À Profa. Dra. Hébel Cavalcanti Galvão, por tornar as nossas discussões de lâminas mais alegres e tranquilas. Ao Prof. Dr. Antonio de Lisboa Lopes Costa, por sua simpatia e amizade. Ao Prof. Dr. Kenio Costa Lima, pelos ensinamentos nas disciplinas de Bioestatística I e II, e por ter me ajudado a fazer a análise estatística desta pesquisa. À Dra. Maria Luiza Lopes, uma mulher inteligente, determinada e esforçada, que eu tive o prazer de conhecer. Agradeço a você por todo apoio e carinho, pela orientação e disponibilidade e, principalmente por fazer parte deste trabalho, pois o seu empenho e dedicação foram fundamentais para o nossos resultados. Aos meus colegas de mestrado, todo meu respeito e admiração. Caio Barros, um amigo que sempre esteve disposto a me ajudar quando eu precisei; Dáurea Cóbe, uma mulher de personalidade forte, que contagia a todos com a sua energia; Déborah Gondin, pela sua simplicidade e objetividade em tudo o que faz e pensa; Everton Freitas, um colega esforçado que me ajudou muito na disciplina de Estudos Avançados em Câncer; Glória Maria, minha fiel parceira nas disciplinas de Bioestatística I e II; Israel Cavalcante, obrigada por ter sido sempre tão gentil e educado comigo; Juliana Pinheiro, uma menina apaixonada pela vida e pela liberdade; Larissa Amaral, por transmitir calma e serenidade aos nossos pacientes da Clínica de Estomatologia; Ondina Rocha, sempre com alguma novidade para nos contar, sem falar nos seus dotes culinários; Mariana Xerez, a pessoa mais alto astral da turma; Rômulo Augusto, por ser um menino inteligente e prestativo; Yailit Martinez, venezuelana linda e meiga, com quem eu pude compartilhar sentimentos e emoções. Aos doutorandos, Hellen Bandeira e Patrícia Peixe, pela amizade e companheirismo; Rafaella Bastos e Hianne Morais, pela sinceridade e humildade. Andréa do Carmo, Amanda Gonzaga, Hugo Neto, Leorik Pereira, Luiz Arthur,

7 6 Mara Luana, Rodrigo Mafra e Salomão Monteiro pelos momentos de aprendizado que compartilhamos juntos. Deixo aqui minha gratidão para a turma de mestrado , pessoas maravilhosas que abrilhantaram as nossas discussões de lâminas, além do excelente desempenho que tivemos na disciplina de Patologia das Glândulas Salivares. Obrigada especialmente a Rodrigo Rodrigues, por ter ajudado a realizar algumas das biópsias do presente trabalho. Aos funcionários Gracinha, Idel, Hévio, Ricardo, Sandrinha, Lourdinha, Cláudia, Talita e Joana. Muito obrigada por todo o auxílio que vocês me deram na Patologia Oral durante o meu mestrado. Agradeço a minha tia Inês, por toda assistência que deu aos meus pais e, também à Netinha, minha secretária do lar, por ter cuidado tão bem dos meus filhos durante os momentos em que não pude estar ao lado deles.

8 7 RESUMO Introdução: A Queilite Actínica (QA) é uma condição inflamatória dos lábios ocasionada pela exposição crônica à radiação ultravioleta, sendo considerada uma desordem potencialmente maligna pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Objetivo: Desenvolver e testar um Índice Clínico para QA (ICQA). Metodologia: Com base em uma revisão da literatura foi elaborado um questionário composto por 35 características clínicas da QA, as quais foram selecionadas e associadas a um escore de severidade clínica por um grupo de 52 cirurgiões-dentistas. Após o estabelecimento de critérios de exclusão e associação foram selecionadas 16 características para compor o índice. Vinte pacientes foram selecionados para compor nossa amostra após aplicação do ICQA e realização de biópsia incisional. Os espécimes biopsiados foram classificados de acordo com a gradação histopatológica para displasias epiteliais orais da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). A associação entre as características clínicas e o grau de severidade histopatológica da lesão foi analisada através do Teste Exato de Fisher (p < 0,05). A precisão do índice foi testada com base no percentual de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN), acurácia e curva ROC. Resultados: Houve uma prevalência de indivíduos do sexo masculino (80%), com idade igual ou superior a 40 anos (90%), raça branca (90%), com exposição ocupacional ao sol (75%). As características clínicas mais frequentemente encontradas foram perda da demarcação lábio/pele (100%), ressecamento (85%), mancha branca (80%) e descamação (65%). Não houve associação estatisticamente significativa entre as características clínicas da QA com as gradações histopatológicas analisadas. O ponto de corte que apresentou melhor desempenho para curva ROC e maior percentual para especificidade, VPP e acurácia foi o valor 11. Conclusão: O ponto de corte 11 obteve melhor precisão para o ICQA, sendo este valor de índice o indicado para realização de biópsia, uma vez que apresentou menor quantidade de indivíduos falso-positivos de acordo com as duas gradações histopatológicas analisadas. Palavras chaves: Queilite Actínica. Queilose Solar. Lábio. Carcinogênese.

9 8 ABSTRACT Introduction: Actinic cheilitis (AC) is an inflammatory condition of the lips caused by chronic exposure to ultraviolet radiation and it is considered a potentially malignant disorder by the World Health Organization (WHO). Objective: develop and test a clinical index for Actinic Cheilitis (ACCI). Methodology: Based on a literature review, a questionnaire composed by 35 clinical characteristics of the AC was elaborated, which were selected and associated with a clinical severity score by a group of 52 surgeon-dentists. After establishing exclusion criteria, 16 characteristics were selected to compose the index. Twenty patients were selected to compose our sample after application the ACCI and incisional biopsy. The biopsied specimens were classified according to the histopathological grading for oral epithelial dysplasia of the WHO (EL-NAGGAR et al., 2017) and the Binary System (KUJAN et al., 2006). The association between the clinical characteristics and the grade of histopathological severity of the lesion was analyzed using Fisher's Exact Test (p <0.05). The precision of the index was tested based on the percentage of sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV), negative predictive value (NPV), accuracy and ROC curve to cut-off points 5, 7, 9, and 11. Results: There was a prevalence of males (80 (90%), whites (90%), with occupational sun exposure (75%). The most frequent clinical characteristics were loss of lip / skin demarcation (100%), dryness (85%), white spot (80%) and flaking (65%). There wasn`t statistically significant association between the clinical characteristics of AC and histopathological gradations analyzed. The cut-off point that presented the best performance for the ROC curve and the highest percentage for specificity, PPV and accuracy was the value 11. Conclusion: The cut-off point 11 obtained the best precision for the ACCI, and this index value was indicated for biopsy, since it presented smaller number of false-positive individuals according to the two histopathological grading analyzed. Keywords: Actinic Cheilitis. Solar Cheilosis. Lip. Carcinogenesis.

10 9 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Gráfico 1 - Gráfico 2 - Gráfico 3 - Gráfico 4 - Figura 1 - Figura 2 - Figura 3 - Percentual de citação das características clínicas de acordo com os expertos Descrição da amostra de acordo com as características clínicas da QA Curva de ROC para os pontos de corte em ralação a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) de acordo com a sensibilidade e o completo da especificidade Curva ROC para os pontos de corte em ralação a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) de acordo com a sensibilidade e o completo da especificidade Imagens fotográficas das características clínicas da QA presentes no lábio inferior dos pacientes da amostra Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com a OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006)... 39

11 10 LISTA DE QUADROS Quadro 1 - Critérios para diagnóstico de DEOs Quadro 2 - Gradação das displasias orais de acordo com a OMS (EL- NAGGAR et al., 2017) Quadro 3 - Gradação das displasias orais de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al. 2006) Quadro 4 - Variáveis independentes elencadas para os testes estatísticos Quadro 5 - Variáveis dependentes elencadas para os testes estatísticos Quadro 6 - Características clínicas encontradas na literatura relacionadas à QA Quadro 7 - Características clínicas representativas da QA selecionadas após critérios de exclusão Quadro 8 - Cálculo do tercil para as 24 características clínicas da QA selecionadas após critérios de inclusão e exclusão Quadro 9 - Escore de severidade das características clínicas... 34

12 11 LISTA DE TABELAS Tabela 1 - Tabela 2 - Tabela 3 - Tabela 4 - Tabela 5 - Tabela 6 - Tabela 7 - Tabela 8 - Tabela 9 - Classificação das características clínicas pelos expertos de acordo com o grau de severidade clínica da QA Descrição da amostra de acordo com os dados demográficos faixa etária, sexo, exposição ocupacional ao sol, raça, tabagismo e proteção solar Descrição da amostra de acordo com a gradação para DEO da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). 42 Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN) e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da Sistema Binário (KUJAN et al., 2006)... 43

13 12 LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS CCE CCEL CEP CNS DEO DPMO HE HPV ICQA μm OMS QA ROC SPSS TCLE UFRN VPP VPN Carcinoma de Células Escamosas Carcinoma de Células Escamosas de Lábio Comitê Nacional de Ética em Pesquisa Conselho Nacional de Saúde Displasia Epitelial Oral Desordem Potencialmente Maligna Oral Hematoxilina/Eosina Papiloma Vírus Humano Índice Clínico de Queilite Actínica Micrômetro Organização Mundial da Saúde Queilite Actínica Curva de Operação Resposta Statistical Package for the Social Sciences Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Universidade Federal do Rio Grande do Norte Valor Preditivo Positivo Valor Preditivo Negativo

14 13 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DE LITERATURA QUEILITE ACTÍNICA POTENCIAL DE TRANSFORMAÇÃO MALIGNA DA QA OBJETIVOS OBJETIVOS GERAIS OBJETIVOS ESPECÍFICOS METODOLOGIA CONSIDERAÇÕES ÉTICAS CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO Validação bibliográfica Elaboração e envio do questionário Desenvolvimento do ICQA Aplicação do ICQA Estudo morfológico ANÁLISE DOS DADOS RESULTADOS ELABORAÇÃO DO ICQA APLICAÇÃO DO ICQA/BIÓPSIA DISCUSSÃO CONCLUSÂO REFERÊNCIAS APÊNDICE ANEXO... 69

15 14 1 INTRODUÇÃO Dentre os processos patológicos que ocorrem nos lábios, um dos mais comuns é a Queilite Actínica (QA), uma lesão potencialmente maligna que pode evoluir para um Carcinoma de Células Escamosas de Lábio (CCEL) (SANTANA SARMENTO et al., 2014; CÂMARA et al., 2016). O fator etiológico desta lesão é a exposição excessiva e/ou crônica a radiação ultravioleta (UV) do sol (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; LOPES et al., 2015). Os fatores de risco que apresentam correlação direta com o desenvolvimento da QA correspondem à exposição ocupacional a radiação solar, aumento da idade, sexo masculino, pele branca, não utilização de fatores de proteção labial e presença de determinadas desordens genéticas, tais como albinismo, xeroderma pigmentoso e porfiria cutânea tardia (JADOTTE; SCHWARTZ, 2012). Além disso, cofatores como terapia imunossupressora e o uso do tabaco podem promover a progressão da QA para um CCEL (CALCAIANU et al., 2015; NEVILLE, 2016). As alterações clínicas observadas na QA incluem atrofia da margem labial, ressecamento, descamação, lesões brancas, erosão, úlcera e perda da demarcação entre a borda do vermelhão do lábio e a pele, dentre outras (NICO; RIVITTI; LOURENÇO, 2007; VIEIRA et al., 2012; MIRANDA et al., 2015). Tais alterações podem ser observadas em conjunto ou de forma isolada nos lábios dos pacientes, dificultando a identificação clínica da severidade da QA. Microscopicamente pode apresentar alterações epiteliais com diferentes graus de ceratinização, hiperplasia ou atrofia do epitélio, como também vários graus de displasia epitelial. A lâmina própria frequentemente apresenta elastose solar e um infiltrado inflamatório composto predominantemente por linfócitos (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; VIEIRA et al. 2012; CÂMARA et al., 2016). Algumas dessas alterações histopatológicas associadas à QA podem evoluir para um carcinoma e, por essa razão, é importante monitorar periodicamente os pacientes com QA e realizar biópsias incisionais como forma de identificar precocemente a progressão para uma lesão maligna. No entanto, uma das maiores dificuldades encontradas pelos profissionais é identificar quais as características clínicas da QA que podem estar associadas com um maior grau de severidade para esta condição, uma vez que até o presente

16 15 momento, os estudos não evidenciaram nenhuma associação isoladamente entre as características clínicas da QA com o grau de severidade histopatológica desta lesão. Nesse contexto, a presente pesquisa se propõe a desenvolver um Índice Clínico para QA (ICQA) que possa auxiliar o profissional a evidenciar quais as características clínicas presentes no lábio dos pacientes que, em conjunto, podem ser indicativas de uma maior severidade da QA e, consequentemente, da realização de biópsia.

17 16 2 REVISÃO DE LITERATURA 2.1 QUEILITE ACTÍNICA A Queilite Actínica (QA) é uma condição inflamatória dos lábios que foi descrita pela primeira vez por Ayres em 1923 (CAVALCANTE; ABINDER; CARVALHO, 2008; JADOTTE; SCHWARTZ, 2012). É ocasionada pela exposição crônica à radiação ultravioleta que pode conduzir a alterações fenotípicas e genotípicas nas células epiteliais, as quais são denominadas de displasia epitelial (PILATI et al., 2017). Em torno de 95% das QAs desenvolvem-se no lábio inferior, em virtude deste sítio estar mais exposto à radiação UV (SOUZA LUCENA et al., 2012; CALCAIANU et al., 2015; MAIA et al., 2016). Sua ocorrência é mais prevalente em indivíduos de meia idade ou mais, de pele clara, expostos cronicamente a radiação UV, sendo o sexo masculino mais afetado do que o feminino (MARTINS et al., 2007; SANTANA SARMENTO et al., 2014; LOPES et al., 2015). Souza Lucena et al. (2012) avaliaram a prevalência e fatores associados a QA em 362 trabalhadores de praia. Após a análise dos resultados os autores constataram que 15,5% desse grupo populacional apresentava QA, cuja taxa de prevalência foi maior em indivíduos do sexo masculino (86%), com idade de 37 anos ou mais (61,4%), de pele clara (52,6%) e com exposição crônica ao sol (84,2%). A taxa de prevalência da QA varia de 0,45 a 2,4% na população. Todavia, em estudos que investigam grupos populacionais que desenvolvem atividades ao ar livre, essa taxa varia de 4,2 a 43% (SOUZA LUCENA et al., 2012; SANTANA SARMENTO et al., 2014; FERREIRA et al., 2016). Em países tropicais, a ocorrência da QA é relativamente comum devido a uma maior incidência de raios UV nocivos, sendo o Brasil um dos países que apresenta os maiores níveis de radiação UV do mundo, em virtude da sua localização geográfica (MARTINS-FILHO; DA SILVA; PIVA, 2011; SOUZA LUCENA et al., 2012; FEREIRA et al., 2016). Martins-Filho, da Silva e Piva (2011) realizaram uma pesquisa com o objetivo de investigar a prevalência da QA em 240 agricultores do semiárido nordestino brasileiro. De acordo com os resultados obtidos nesta pesquisa, foi visto que, a prevalência da QA foi de 16,7%, indicando a necessidade de programas de saúde

18 17 pública direcionados ao diagnóstico precoce da QA e educação da população com relação às precauções a serem tomadas durante a exposição ao sol. Clinicamente a lesão caracteriza-se como QA aguda e crônica. A QA aguda é menos comum e decorre da exposição excessiva ao sol exibindo lábios avermelhados, edema, formação de bolhas e até mesmo ulcerações seguidas de crostas. Essas lesões regridem quando o agente etiológico é removido (MARTINS et al., 2007; SAVEGE; MCKAY; FAULKNER, 2010; SOUZA LUCENA et al., 2012; SANTANA SARMENTO et., 2014). Já a QA crônica é mais comum em indivíduos expostos frequentemente a radiação UV e clinicamente caracteriza-se pela atrofia da borda do vermelhão do lábio, perda de elasticidade labial, áreas ceratóticas, ásperas e escamosas de espessura variada, áreas eritematosas, úlceras e fissuras. Outro aspecto relevante é a perda de nitidez entre a semimucosa labial e a pele (MARTINS et al., 2007; JADOTTE; SCHWARTZ, 2012; SOUZA LUCENA et al., 2012; SANTANA SARMENTO et al., 2014). A maioria dos casos de QA crônica é assintomática, e os lábios geralmente exibem lesões difusas com várias alterações simultâneas, dificultando dessa forma a escolha da área mais representativa da lesão a ser biopsiada (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; MIRANDA et al., 2015). Geralmente, áreas leucoplásicas, endurecidas e/ou ulceradas devem ser submetidas à biópsia para excluir a possibilidade de carcinoma (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; NEVILLE et al., 2016). Markopoulos, Albanidou-Farmaki e Kayavis desenvolveram um estudo retrospectivo em 2004 com o objetivo de avaliar a apresentação clínica e histopatológica das QAs em 65 pacientes diagnosticados com esta desordem. Ao analisar os resultados, referentes aos aspectos clínicos da lesão, os autores verificaram que 29,2% dos pacientes apresentavam lesões brancas não ulceradas; 47,7% manifestavam-se como erosões ou úlceras; enquanto que 23,1% apresentavam erosões e úlceras concomitantes com lesões brancas ou áreas atróficas no lábio inferior; e em 16,9% dos casos foi evidenciado CCE. O espectro histopatológico da QA varia de hiperceratose, com ou sem displasia epitelial, bem como degeneração basofílica das fibras colágenas e elásticas na lâmina própria, induzidas pela radiação UV. Também podemos encontrar um processo inflamatório e vasodilatação. Além disso, CCE também pode

19 18 ser um achado morfológico em casos com suspeita clínica de QA (MARKOPOULOS; ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; VAN DER WAAL, 2009; PIÑRA- MARQUES et al., 2010; LOPES et al., 2015). Vários métodos terapêuticos cirúrgicos e não cirúrgicos têm sido utilizados no tratamento da QA. Quando as lesões apresentam alterações clínicas menos severas, o tratamento conservador é o mais indicado, especialmente o uso de protetor labial (MARTINS et al., 2007; LOPES et al., 2015). Biópsia incisional é indicada para pacientes com alterações clínicas severas com o objetivo de avaliar as alterações morfológicas presentes no epitélio, pois o tratamento para as lesões com maior grau de severidade histopatológica tem por objetivo remover o epitélio anormal. Neste caso, a vermelhonectomia é o tratamento de escolha, uma vez que permite a análise histopatológica de todo o tecido removido (CORSO et al., 2006; CAVALCANTE; ABINDER; CARVALHO, 2008; VIEIRA et al., 2012). Tratamentos alternativos incluem aplicação tópica de 5-fluorouracil (5-FU), peeling químico com ácido tricloroacético, crioterapia, eletrocauterização, ablação a laser de dióxido de carbono (CO2) e, mais recentemente, aplicação tópica de imiquimod, terapia fotodinâmica e laser-yag (VAN DER WAAL, 2009; VIEIRA et al., 2012; NEVILLE et al., 2016). No entanto, o tratamento somente será efetivo se o paciente tiver consciência da importância da proteção solar e aderir a consultas regulares para controle clínico da doença. 2.2 POTENCIAL DE TRANSFORMAÇÃO MALIGNA DA QA A QA é considerada pela Organização Mundial da Saúde (OMS) uma Desordem Potencialmente Maligna Oral (DPMO) devido ao risco de desenvolver câncer. Clinicamente as DPMOs de alto risco apresentam coloração branca, vermelha e ou branco-avermelhada, as quais normalmente requerem a realização de biópsia (EL-NAGGAR et al., 2017). Muitos agentes associados ao desenvolvimento do câncer oral também estão associados ao desenvolvimento de DPMOs, tais como exposição à radiação UV, uso de tabaco, consumo de álcool, deficiências nutricionais, herança genética e infecção por HPV (MAIA et al., 2016; EL-NAGGAR et al., 2017).

20 19 No estudo desenvolvido por Ferreira et al. (2016), foi analisada a prevalência e fatores associados com DPMOs em trabalhadores rurais no Brasil. Um total de 1385 trabalhadores foram examinados e verificou-se que a DPMO mais comum foi a QA, com uma prevalência de 28,4%. Além desse resultado, os autores observaram que esses trabalhadores rurais estavam expostos a fatores de risco tais como consumo de tabaco e álcool, exposição a pesticidas e exposição à radiação solar crônica. Histopatologicamente a QA pode apresentar uma série de alterações, dentre as quais, a Displasia Epitelial Oral (DEO), que é definida como um espectro de mudanças arquiteturais e citológicas encontradas no epitélio de DPMOs. Essas modificações representam um acúmulo de alterações genéticas, as quais estão associadas a um aumento no risco da progressão para um CCE (BARNES et al., 2005; WARNAKULASURIYA et al., 2008; CÂMARA et al., 2016; PILLATI et al., 2016; EL-NAGGAR et al., 2017). Nas DEOs podem ser observadas alterações como proliferação, maturação e diferenciação anormal das células epiteliais. Além disso, o epitélio pode apresentar-se atrófico, acantótico, ceratinizado ou não ceratinizado (EL-NAGGAR et al., 2017). Diversos estudos buscaram classificar as DEOs de acordo com o grau de severidade, no intuito de identificar características histopatológicas que indiquem uma maior probabilidade de transformação maligna. Em 2005 a OMS classificou as DEOs em leve, moderada e severa. A displasia leve apresenta atipia citológica limitada ao terço basal do epitélio; moderada quando essas atipias estiverem limitadas ao terço médio do epitélio; e severa quando as mudanças excederem o terço médio do epitélio (BARNES et al., 2005). No entanto, atipias arquiteturais e citológicas, assim como a arquitetura da interface entre o epitélio e o tecido conjuntivo pode aumentar o grau da displasia. Portanto, marcada atipia no terço basal do epitélio pode ser suficiente para um diagnóstico de displasia epitelial severa, enquanto que, Carcinoma in situ na cavidade oral é considerado sinônimo de displasia severa (EL-NAGGAR et al., 2017). O sistema de classificação da OMS (BARNES et al., 2005) foi amplamente utilizado nos últimos anos para gradar as DEOs, sendo considerado um indicador de progressão e prognóstico relevante, influenciando na abordagem do paciente. No entanto, tem se discutido a grande variabilidade e a baixa reprodutibilidade desse

21 20 sistema de gradação. Por essa razão, Kujan e colaboradores (2006), desenvolveram um novo sistema de gradação para DEOs com base nos mesmos critérios morfológicos adotados pela OMS (BARNES et al., 2005), denominado Sistema Binário, com o objetivo de analisar a sua reprodutibilidade e compará-lo com a classificação da OMS (BARNES et al., 2005). De acordo com este sistema de gradação, as displasias epiteliais são divididas em baixo risco de malignidade, quando apresentarem menos de quatro alterações arquiteturais e cinco citológicas, e de alto risco quando apresentarem no mínimo quatro alterações arquiteturais e cinco citológicas (KUJAN et al., 2006). Em 2015, Lopes e colaboradores avaliaram 161 pacientes diagnosticados com QA com o objetivo de analisar os aspectos clínicos, demográficos e morfológicos desta lesão. Os autores examinaram microscopicamente 83 biópsias de pacientes, sendo que 50 casos (60,2%) foram gradados como baixo risco, enquanto que 33 (39,8%) foram gradados como alto risco de malignidade de acordo com o Sistema Binário proposto por Kujan et al. (2006). Nesse estudo, não foi encontrada associação estatisticamente significativa entre os achados clínicos e demográficos da QA com a gradação histopatológica. No estudo desenvolvido por Pilati et al. (2017), os autores buscaram determinar os achados histopatológicos da QA e do CCEL a fim de tentar prever a progressão desta DPMO para um CCE com base na comparação entre dois sistemas de classificação para DEOs, o da OMS (BARNES et al., 2005) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Um total de 58 casos de QA e 70 casos de CCEL foi avaliado. De acordo com a análise do Sistema Binário, 36,2% das QAs foram classificadas como baixo risco de malignidade e 63,8% como alto risco. Além disso, 87,5% das displasias classificadas como severas e 77,4% das displasias classificadas como moderadas, de acordo com a OMS, foram gradadas como displasias de alto risco no Sistema Binário. Também foi evidenciado, nesse mesmo estudo, que a presença de disceratose e pérolas de ceratina foram fortemente associadas com displasia severa, podendo representar uma maior proximidade entre a displasia severa na QA e o CCEL. Além disso, alterações nucleares tais como hipercromatismo, pleomorfismo nuclear, anisonucleose, aumento do tamanho e número dos nucléolos, aumento do número de mitoses e mitoses atípicas indicam progressão no espectro

22 21 da displasia. Dessa forma, os autores concluíram que o conhecimento das características clínicas e histopatológicas da QA e do CCEL leva a uma melhor compreensão dos possíveis fatores associados à transformação maligna da displasia epitelial.

23 22 3 OBJETIVOS 3.1 OBJETIVO GERAL: Desenvolver e testar um Índice Clínico de QA (ICQA). 3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Investigar as alterações clínicas associadas à QA existentes na literatura; Identificar as características clínicas consideradas pelos expertos como representativas da QA; Investigar o grau de severidade clínica atribuída a cada característica pelos expertos; Investigar potenciais associações entre as características clínicas da QA e os achados histopatológicos de acordo com a OMS (EL-NAGGAR et al., 2017); Investigar potenciais associações entre as características clínicas da QA e os achados histopatológicos de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006); Verificar a relação existente entre os pontos de corte do ICQA e a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017); Verificar a relação existente entre os pontos de corte do ICQA e a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006).

24 23 4 METODOLOGIA 4.1 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS Para a realização do estudo, este projeto foi cadastrado na Plataforma Brasil e submetido à análise de seu conteúdo pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), de acordo com a resolução nº 466/12 do Conselho Nacional de Saúde (CNS). O presente projeto obteve aprovação mediante o parecer nº CARACTERIZAÇÃO DO ESTUDO Esta pesquisa classifica-se como um estudo de diagnóstico, na qual a construção do instrumento de medida de severidade clínica da QA foi desenvolvido de acordo com as seguintes etapas: Validação bibliográfica Esta etapa compreendeu uma pesquisa na literatura existente, com a finalidade de elencar todas as características clínicas até então relacionadas à QA. A busca na literatura foi realizada no banco de dados PubMed, onde foram selecionados artigos científicos publicados em língua inglesa no período de 1999 a 2017, utilizando como palavras chaves actinic cheiliitis, solar cheilosis, lip e carcinogenesis Elaboração e envio do questionário As características clínicas elencadas na literatura foram utilizadas como base para elaboração de um questionário que foi enviado a 53 cirurgiões-dentistas especialistas e não especialistas denominados expertos, que tinham experiência no atendimento público e/ou privado de pacientes com QA. Os expertos que concordaram em participar desta pesquisa assinaram um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) (APÊNDICE A).

25 24 O questionário foi composto por três perguntas. Na primeira questionava-se sobre quais características listadas estão presentes em um quadro clínico de QA, sendo solicitado aos expertos que marcassem com um X tais características. Em seguida, eles eram solicitados a classificar as características assinaladas de acordo com o escore de severidade em leve, moderada ou severa. A terceira pergunta referia-se a comentários, sugestões ou modificações em relação às características elencadas (APÊNDICE B) Desenvolvimento do índice clínico para QA (ICQA) Após o retorno dos questionários, os dados foram compilados, a fim de verificar se os expertos haviam respondido o questionário completamente, caso contrário, seriam excluídos da pesquisa. Em seguida, verificou-se quais características clínicas haviam sido selecionadas, sendo excluídas aquelas que apresentaram resultados discordantes em 90% dos expertos. Feito isto, foi calculado o tercil para as características restantes, objetivando selecionar as que estavam no segundo e terceiro tercil. Após a seleção das características clínicas, foi realizada a análise da frequência com que cada característica foi apontada pelos expertos como leve, moderada e severa. Na sequência, foram atribuídos escores para cada característica, de acordo com o grau de severidade, sendo o escore 1 para as características leves; escore 2, para as características moderadas; e escore 3, para as características severas. Para aplicação clínica do índice, foi feito o somatório dos escores das características presentes no lábio inferior do paciente para obtenção de um valor numérico Aplicação do ICQA A população do estudo foi constituída por pacientes atendidos no Serviço de Estomatologia do Departamento de Odontologia da UFRN. A amostra do estudo foi intencional e não probabilística, sendo constituída por 20 pacientes maiores de dezoito anos com diagnóstico clínico de QA e que foram submetidos à biópsia

26 25 incisional. Todos os pacientes que participaram desta pesquisa assinaram um TCLE (APÊNDICE C). Os pacientes da amostra foram examinados por um cirurgião-dentista, o qual foi orientado por dois profissionais com pós-graduação em Patologia Oral, mediante treinamento teórico e prático sobre os aspectos clínicos da QA. Finalizado esse processo, foi aplicado o ICQA com o objetivo de identificar as características clínicas presentes no lábio inferior dos pacientes, para que dessa forma, fosse obtido o valor total da soma dos escores de severidade clínica das mesmas. Posteriormente, foi realizada uma biópsia incisional na área mais representativa da lesão Estudo morfológico Para realizar o estudo morfológico dos espécimes biopsiados, o material foi incluído em parafina onde foram obtidos cortes histológicos de 5µm (micrômetros) de espessura, dispostos em lâminas de vidro que foram coradas pela técnica da Hematoxilina/Eosina (HE). Em seguida, esses cortes foram examinados em microscopia de luz (OLYMPUS ) por um examinador com pós-graduação em Patologia Oral e que não havia participado da etapa de aplicação do índice, para que dessa forma, fosse feita a gradação histopatológica das DEOs conforme os critérios morfológicos preconizados pela OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) (Quadro 1). Quadro 1 - Critérios para diagnóstico de DEOs. Alterações arquiteturais Alterações celulares Estratificação irregular do epitélio; Perda da polaridade das células basais; Cristas epiteliais em forma de gota; Hiperplasia da camada basal; Aumento no número de figuras de mitose; Figuras de mitose superficiais; Ceratinização prematura de células individuais; Pérolas de ceratina; Perda da coesão das células epiteliais. Variação anormal no tamanho do núcleo; Variação anormal na forma do núcleo; Variação anormal no tamanho da célula; Variação anormal na forma da célula; Aumento da proporção núcleo citoplasma; Figuras de mitose atípicas; Aumento do número e/ou tamanho dos nucléolos; Hipercromatismo nuclear. Fonte: EL-NAGGAR et al., 2017.

27 26 Os achados histopatológicos foram classificados de acordo com os sistemas de gradação para DEOs da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) (Quadro 2) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) (Quadro 3) (APÊNDICE D). Quadro 2 - Gradação das displasias orais de acordo com a OMS. Displasia Característica Leve Atipia citológica limitada ao terço basal do epitélio; Moderada Severa Atipia citológica limitada ao terço médio do epitélio; Atipia citológica acima do terço médio do epitélio. NOTA: No entanto, atipia arquitetural e citológica e a arquitetura da interface do epitélio com o tecido conjuntivo pode aumentar o grau. Marcada atipia no terço basal do epitélio pode ser suficiente para um diagnóstico de displasia severa. Carcinoma in situ é considerado sinônimo de displasia severa. Fonte: EL-NAGGAR et al., 2017 Quadro 3 - Gradação das displasias orais de acordo com o Sistema Binário. Displasia Característica Baixo grau de Apresenta menos de quatro alterações arquiteturais e cinco displasia citológicas; Alto grau de displasia Apresenta no mínimo quatro alterações arquiteturais e cinco citológicas. Fonte: KUJAN et al., ANÁLISE DOS DADOS Os resultados obtidos através da aplicação do ICQA e do estudo morfológico das biópsias foram organizados em um banco de dados informatizado com o auxílio do programa estatístico SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) na versão 20.0 a fim de facilitar a análise dos dados. Inicialmente, foi feita uma análise descritiva de todos os dados coletados e, em seguida, verificou-se através do Teste Exato de Fisher se havia associação entre as características clínicas da QA e a gradação histopatológica da OMS (EL- NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Para todos os testes realizados foi atribuído um nível de significância de 5%. A precisão do índice foi verificada através do estabelecimento de pontos de corte, com o objetivo de avaliar a sensibilidade, especificidade, valor preditivo

28 27 positivo (VPP), valor preditivo negativo (VPN), acurácia e a curva de operação resposta (ROC) do ICQA com relação à gradação histopatológica para DEOs da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). As variáveis avaliadas neste estudo, bem como suas classificações e categorias estão representadas nos quadros 4 e 5. Quadro 4 - Variáveis independentes elencadas para os testes estatísticos. Variável Classificação Categoria Ressecamento labial Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva 1. Sim 2. Não Áreas pálidas Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva 1. Sim 2. Não Mancha branca Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva 1. Sim 2. Não Descamação Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva 1. Sim 2. Não Atrofia da margem labial Placas brancas Manchas ou placas brancas e vermelhas Eritema Erosão Perada da demarcação lábio/pele Perda de elasticidade labial Fissura Ulceração Crostas Endurecimento Sangramento Fonte: Autor, Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva Qualitativa nominal Mutuamente exclusiva 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não 1. Sim 2. Não

29 28 Quadro 5 - Variáveis dependentes elencadas para os testes estatísticos. Varável Classificação Categoria Gradação Histopatológica OMS dicotomizada Qualitativa nominal mutuamente exclusiva 1. Displasia moderada/severa 2. Sem displasia/displasia leve Gradação Histopatológica Sistema Binário Qualitativa nominal mutuamente exclusiva 1. Alto risco 2. Baixo Risco Fonte: Autor, 2018.

30 29 5 RESULTADOS 5.1 Elaboração do ICQA A busca na literatura referente à primeira etapa desta pesquisa resultou em 35 características clínicas relacionadas à QA (Quadro 6). Quadro 6 - Características clínicas encontradas na literatura relacionadas à QA. Ardor Queimação Áreas escamosas Áreas hiperplásicas Áreas pálidas Áreas rachadas Atrofia labial Ausência de sintomatologia dolorosa Bolhas Crostas Descamação Edema Endurecimento Eritema Erosão Fibrose Fissura Fragilidade Fonte: Autor, Friabilidade Infiltração tecidual Manchas brancas Manchas e placas brancas e vermelhas Nodularidade Perda de demarcação lábio/pele Perda de elasticidade labial Placa marrom Placas brancas Ressecamento labial Sangramento Superfície áspera Ulceração Vesículas Placas branco-acinzentadas Superfície irregular Superfície lisa Essas características listadas foram utilizadas na elaboração de um questionário, conforme descrito na metodologia. O questionário foi enviado para 53 expertos, sendo excluído um participante desta etapa da pesquisa, em virtude do mesmo não ter preenchido todas as informações solicitadas no questionário. Após os dados serem compilados, foi verificado o percentual de citação das 35 características listadas como mostra o gráfico 1, excluindo-se do estudo, as que foram citadas por até 10% dos expertos. Dessa forma, foram contabilizadas 33 características clínicas da QA.

31 Características Clínicas 30 Gráfico 1 - Percentual de citação das características clínicas de acordo com os expertos. Manchas ou placas brancas e vermelhas Perda de elasticidade labial Crostas Perda da demarcação lábio/pele Atrofia da margem labial Ulceração Ressecamento labial Descamação Placas brancas Endurecimento Fissura Erosão Manchas brancas Eritema Áreas rachadas Áreas escamosas Superfície irregular Superfície áspera Áreas pálidas Ausência de sintomatologia dolorosa Sangramento Ardor Edema Queimação Superfície lisa Placas branco-acinzentadas Fragilidade Friabilidade Fibrose Áreas hiperplásicas Infiltração Placa marrom Nodularidade Bolhas Vesícula Fonte: Autor, Percentual 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 96% 94% 92% 92% 90% 90% 88% 85% 85% 83% 83% 79% 79% 77% 75% 73% 71% 69% 67% 63% 63% 54% 48% 46% 46% 44% 40% 35% 35% 21% 21% 19% 17% 10% 6%

32 31 Foram removidas do índice as características que não representam um sinal clínico da QA, tais como ardor, queimação e ausência de sintomatologia dolorosa, uma vez que as mesmas correspondem a sintomas clínicos. Em seguida, foram excluídas as características que apresentavam uma descrição subjetiva de um aspecto clínico, tais como superfície lisa, áspera e irregular. As características clínicas que representavam um mesmo sinal clínico, como descamação e áreas escamosas; fissuras e áreas rachadas; placas brancas e branco-acinzentadas foram associadas dentro de uma mesma categoria, resultando em 24 características clínicas que foram incluídas para elaboração do ICQA (Quadro 7). Quadro 7 - Características clínicas representativas da QA selecionadas após critérios de exclusão. Áreas escamosas Áreas hiperplásicas Áreas pálidas Atrofia labial Crostas Edema Endurecimento Eritema Erosão Fibrose Fissura Fragilidade Fonte: Autor, Friabilidade Infiltração tecidual Manchas brancas Manchas e placas brancas e vermelhas Nodularidade Perda da demarcação lábio/pele Perda de elasticidade labial Placa marrom Placas brancas Ressecamento labial Sangramento Ulceração

33 32 Objetivando elencar as características clínicas mais representativas da QA, foi calculado o tercil para essas 24 características e, em seguida, foram selecionadas aquelas presentes no segundo e terceiro tercil (Quadro 8). Quadro 8 - Cálculo do tercil para as 24 características clínicas da QA. Características Expertos Áreas escamosas/descamação 82 Fissura/áreas rachadas 67 Placas brancas/branco-acinzentadas 67 Manchas ou placas brancas e vermelhas 50 Perda de elasticidade labial 49 Crostas 48 Perda da demarcação lábio/pele 48 Atrofia da margem labial 47 Ulceração 47 Ressecamento labial 46 Endurecimento 43 Erosão 41 Manchas brancas 41 Eritema 40 Áreas pálidas 35 Sangramento 33 Edema 25 Friabilidade 21 Fibrose 18 Fragilidade 18 Áreas hiperplásicas 11 Infiltração 11 Placa marrom 10 Nodularidade 9 Fonte: Autor, Tercil 3 Tercil 2 Tercil 1

34 33 Após o cálculo do tercil foram selecionadas dezesseis características clínicas, as quais foram classificadas de acordo com a frequência de citação apontada pelos expertos em leve, moderada ou severa (Tabela 1). Tabela 1 - Classificação das características clínicas pelos expertos de acordo com o grau de severidade clínica da QA: Gradação da Severidade Clínica Características Clínicas Leve Moderada Severa Total Áreas pálidas Atrofia da margem labial Crostas Descamação Endurecimento Eritema Erosão Fissura Manchas brancas Manchas ou placas brancas e Vermelhas Perda da demarcação lábio/pele Perda de elasticidade labial Placas brancas Ressecamento labial Sangramento Ulceração Fonte: Autor, 2018.

35 34 Dessa forma, foram atribuídos valores para cada uma dessas características de acordo com o grau de severidade, sendo estabelecido o valor de um (1) ponto no índice para as características consideradas leves, enquanto as representativas da QA moderada e severa receberam dois (2) e três (3) pontos, respectivamente (Quadro 9). Com base nesses resultados foi desenvolvido o ICQA (APÊNDICE E). Quadro 9 - Escore de severidade das características clínicas. Características Clínicas Ressecamento labial Áreas pálidas Mancha branca Descamação Atrofia da margem labial Placas brancas Manchas ou placas brancas e vermelhas Eritema Erosão Perda da demarcação lábio/pele Perda de elasticidade labial Fissura Ulceração Crostas Endurecimento Sangramento Fonte: Autor, Escore APLICAÇÃO DO ICQA/BIÓPSIA O ICQA foi aplicado em 36 pacientes diagnosticados com QA no Serviço de Estomatologia da UFRN. Todavia, apenas 22 pacientes fizeram biópsia incisional, sendo excluídos dois casos, pois ao exame histopatológico, uma lesão foi diagnosticada como CCE e, a outra, como LPO/displasia epitelial moderada associada à elastose solar. Dessa forma, a amostra do presente estudo foi constituída por 20 pacientes. Os resultados mostram uma prevalência de indivíduos do sexo masculino, com idade igual ou superior a 40 anos, da raça branca, com histórico de tabagismo e exposição ocupacional ao sol, sendo que a maioria relatou fazer uso de algum tipo de fotoproteção, como boné/chapéu. Os dados analisados estão disponíveis na tabela 2.

36 35 Tabela 2 - Descrição da amostra de acordo com os dados demográficos sexo, faixa etária, raça, tabagismo, exposição ocupacional ao sol e fotoproteção. Natal, Brasil, Sexo Masculino Feminino Faixa etária Raça Branca Parda Tabagismo * Não fumante Fumante Ex-fumante Exposição ocupacional ao sol Sim Não Fotoproteção Sim Não Fonte: Autor, (*) 1 dado perdido. n % ,0 20,0 10,0 90,0 75,0 25,0 26,3 10,5 63,2 75,0 25,0 75,0 25,0 Dentre as características clínicas da QA evidenciadas no presente estudo, as mais frequentes foram ressecamento, mancha branca e descamação, sendo a perda da demarcação entre o lábio e a pele, a única característica presente em todos os pacientes da amostra. Características como crostas, endurecimento e sangramento não foram observadas (Gráfico 2).

37 Características Clínicas 36 Gráfico 2 - Descrição da amostra de acordo com as características clínicas da QA. Natal, Brasil, Percentual 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% Perda da demarcação lábio/pele 100% Ressecamento 85% Mancha branca 80% Descamação 65% Manchas ou placas brancas e vermelhas 45% Eritema 40% Áreas pálidas 35% Atrofia da margem labial 30% Placa branca 20% Erosão 20% Perda de elasticidade labial 10% Fissura 5% Ulceração 5% Fonte: Autor, 2018.

38 37 Figura 1 - Imagens fotográficas das características clínicas da QA presentes no lábio inferior dos pacientes da amostra: (a) ressecamento, mancha branca, atrofia da margem labial, placa branca e perda da demarcação lábio/pele; (b) ressecamento, mancha branca, descamação e perda da demarcação lábio/pele; (c) ressecamento, mancha branca, descamação, eritema e perda da demarcação lábio/pele; (d) ressecamento, áreas pálidas, mancha branca, manchas ou placas brancas e vermelhas, eritema, erosão, perda da demarcação lábio/pele e úlcera. (a) (b) (c) (d) Fonte: Autor, 2018.

39 38 Com relação à análise morfológica, 70% da amostra avaliada apresentou algum grau de displasia, conforme a gradação da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e, de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006), a maioria dos casos foi classificada como baixo risco de malignidade, como mostra a tabela 3 (Figura 2 e 3). Tabela 3 - Descrição da amostra de acordo com a gradação para DEO da OMS (EL- NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, n % Gradação OMS Sem displasia Displasia epitelial leve Displasia epitelial moderada Displasia epitelial severa Gradação Sistema Binário Baixo risco Alto risco Fonte: Autor, ,0 50,0 15,0 5,0 75,0 25,0

40 39 Figura 2 - Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com a OMS (EL-NAGGAR et al., 2017): (a) sem displasia; (b) displasia leve; (c) displasia moderada; (d): displasia severa (HE; Barra =100 μm). (a) (b) (c) Fonte: Laboratório de Patologia Oral UFRN, (d) Figura 3 - Fotomicrografias das DEOs classificadas de acordo com o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006): (a) baixo grau e (b) alto grau de malignidade (HE; Barra =100 μm). (a) (b) f Fonte: Laboratório de Patologia Oral UFRN, 2018.

41 40 Não houve associação estatisticamente significativa entre a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) e da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) com as características clínicas isoladamente da QA (Tabelas 4 e 5, respectivamente). Tabela 4 - Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, Variável Gradação Histopatológica Sistema Binário Alto risco n (%) Baixo risco n (%) P Ressecamento Sim Não Áreas pálidas Sim Não Mancha branca Sim Não Descamação Sim Não Atrofia da margem labial Sim Não Placa branca Sim Não Mancha ou placa branca e vermelha Sim Não Perda de elasticidade labial Sim Não Eritema Sim Não Erosão Sim Não Fissura Sim Não Úlcera Sim Não Fonte: Autor, (11,8) 0 (0,0) 2 (28,6) 0 (0,0) 1 (6,2) 1 (25,0) 2 (15,4) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (14,3) 0 (0,0) 2 (12,5) 1 (11,1) 1 (9,1) 1 (50,0) 1 (5,6) 1 (12,5) 1 (8,3) 1 (25,0) 1 (6,2) 0 (0,0) 2 (10,5) 1 (100,0) 1 (5,3) 15 (88,2) 3 (100,0) 5 (71,4) 13 (84,6) 15 (93,8) 3 (75,0) 11 (85,6) 7 (100,0) 6 (100,0) 12 (85,7) 4 (100,0) 14 (87,5) 8 (88,9) 10 (90,9) 1 (50,0) 17 (94,4) 7 (87,5) 11 (91,7) 3 (75,0) 15 (93,8) 1 (100,0) 17 (89,5) 0 (0,0) 18 (94,7) 1,000 0,111 0,368 0,521 1,000 1,000 1,000 0,195 1,000 0,368 1,000 1,000

42 41 Tabela 5 - Distribuição relativa e absoluta das características clínicas da QA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Natal, Brasil, Variável Gradação Histopatológica OMS Displasia moderada/severa n (%) Sem displasia /displasia leve n (%) P Ressecamento Sim Não 3 (17,6) 1 (33,3) 14 (82,4) 2 (66,7) 0,509 Áreas pálidas Sim Não Mancha branca Sim Não Descamação Sim Não Atrofia da margem labial Sim Não Placa branca Sim Não Manchas ou placa branca e vermelha Sim Não Perda de elasticidade labial Sim Não Eritema Sim Não Erosão Sim Não Fissura Sim Não Úlcera Sim Não Fonte: Autor, (28,6) 2 (15,4) 3 (18,8) 1 (25,0) 3 (23,1) 1 (14,3) 1 (16,7) 3 (21,4) 0 (0,0) 4 (25,0) 3 (33,3) 1 (9,1) 1 (50,0) 3 (16,7) 1 (12,5) 3 (25,0) 1 (25,0) 3 (18,8) 0 (0,0) 4 (21,1) 1 (100,0) 3 (15,8) 5 (71,4) 11 (84,6) 13 (81,2) 3 (75,0) 10 (76,9) 6 (85,7) 5 (83,3) 11 (78,6) 4 (100,0) 12 (75,0) 6 (66,7) 10 (90,9) 1 (50,0) 15 (83,3) 7 (87,5) 9 (75,0) 3 (75,0) 13 (81,2) 1 (100,0) 15 (78,9) 0 (0,0) 16 (84,2) 0,587 1,000 0,605 1,000 0,538 0,285 0,368 0,619 1,000 1,000 0,316

43 42 O ICQA foi categorizado em quatro pontos de corte representados pelo valor 5 (até 5/acima de 5), quartil 25 (até 7/acima de 7), mediana (até 9/acima de 9) e quartil 75 (até 11/ acima de 11) em relação a gradação histopatológica da OMS (EL- NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) como especificado nas tabelas 6 e 7, respectivamente. Para identificar o melhor ponto de corte para o índice foram calculados os seguintes indicadores de validade para um teste diagnóstico: sensibilidade, especificidade, VPP, VPN. Além disso, também foi verificada a acurácia e a curva ROC. Tabela 6 - Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Natal, Brasil, Variável Gradação Histopatológica OMS ICQA Acima de 5 Até 5 Acima de 7 Até 7 Acima de 9 Até 9 Acima de 11 Até 11 Fonte: Autor, Displasia moderada/ severa n (%) 4 (21,1) 0 (0,0) 2 (14,3) 2 (33,3) 2 (22,2) 2 (18,2) 1 (25,0) 3 (18,8) Sem displasia/displasia leve n (%) 15 (78,9) 1 (100,0) 12 (85,7) 4 (66,7) 7 (77,8) 9 (81,8) 3 (75,0) 13 (81,2) Tabela 7 - Categorização dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, Variável Gradação Histopatológica Sistema Binário ICQA Acima de 5 Até 5 Acima de 7 Até 7 Acima de 9 Até 9 Acima de 11 Até 11 Fonte: Autor, Alto risco n (%) 2 (10,5) 0 (0,0) 1 (7,1) 1 (16,7) 1 (11,1) 1 (9,1) 1 (25,0) 1 (6,2) Baixo risco n (%) 17 (89,5) 1 (100,0) 13 (92,9) 5 (83,3) 8 (88,9) 10 (90,9) 3 (75,0) 15 (93,8)

44 43 Os resultados mostram que o melhor ponto de corte para o índice foi o valor 11, uma vez que apresentou maior percentual de especificidade, VPP e acurácia, assim como, melhor desempenho para curva ROC em ambas as gradações histopatológicas analisadas (Tabelas 8 e 9) (Gráficos 3 e 4). Tabela 8 - Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Natal, Brasil, Sensibilidade Especificidade VPP VPN Acurácia Pontos/ICQA % % % % % 5 100,0 6,2 21,0 100,0 25,0 7 50,0 25,0 14,2 66,7 30,0 9 50,0 56,2 22,2 81,8 55, ,0 81,0 25,0 81,2 70,0 Fonte: Autor, Tabela 9 - Percentual do nível de sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e acurácia dos pontos de corte do ICQA de acordo com a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Natal, Brasil, Sensibilidade Especificidade VPP VPN Acurácia Pontos/ICQA % % % % % 5 100,0 5,5 10,5 100,0 15,0 7 50,0 27,7 7,1 83,3 30,0 9 50,0 55,5 11,1 81,8 55, ,0 83,3 25,0 93,75 80,0 Fonte: Autor, 2018.

45 44 Gráfico 3 - Curva ROC para os pontos de corte em ralação a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) de acordo com a sensibilidade e o completo da especificidade. Fonte: Autor, Gráfico 4 - Curva ROC para os pontos de corte em ralação a gradação histopatológica do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) de acordo com a sensibilidade e o complemento da especificidade. Fonte: Autor, 2018.

46 45 6 DISCUSSÃO A condução clínica de um paciente diagnosticado com QA representa muitas vezes um desafio para o profissional, visto que o aspecto clínico desta lesão nem sempre está associado à severidade observada no quadro histopatológico. Esta não consonância entre o aspecto clínico e as características microscópicas reflete na tomada de decisão frente aos pacientes com QA, pois não é possível identificar qual característica clínica está associada a uma maior severidade. Considerando a bem estabelecida associação entre a QA e o CCEL, especialmente em pacientes de risco, torna-se necessário à utilização de procedimentos que melhorem a acurácia do diagnóstico desta lesão potencialmente maligna, uma vez que o tratamento e acompanhamento desses pacientes são essenciais para prevenir ou detectar precocemente a ocorrência de CCE. Esses questionamentos a respeito do potencial de transformação maligna da QA fomentaram o surgimento de novas pesquisas na área clínica, com o intuito de desenvolver métodos alternativos que possam avaliar melhor as alterações clínicas e histopatológicas dessa lesão. Nesse contexto, podemos citar o estudo desenvolvido por Piñera-Marques e colaboradores em 2010, na qual os autores avaliaram lesões actínicas em 125 pescadores que apresentavam exposição prolongada ao sol, através da análise clínica, citológica e histopatológica, chegando à conclusão de que a citologia esfoliativa não é uma técnica eficiente para diagnosticar DEO ou alterações malignas. Além deste estudo, também podemos mencionar o trabalho desenvolvido por Miranda et al. (2015), na qual os autores avaliaram a eficácia da videoroscopia na identificação de lesões e alterações presentes em 80 pacientes com QA, sendo este um método de exame clínico na qual é feita a amplificação de uma imagem sob adequada fonte de luz. Adicionalmente a essa proposta, os autores elaboraram um diagrama para registrar o exato local onde cada lesão foi encontrada com o objetivo de facilitar o acompanhamento dos pacientes e auxiliar o clínico na escolha da área a ser biopsiada. No entanto, ao comparar os resultados do exame físico com a videoroscopia, os autores observaram que não houve diferença significativa com relação ao método de avaliação empregado.

47 46 Até o nosso conhecimento, não existe nenhum estudo na literatura sobre a validação de um índice clínico que possa medir tanto o grau de severidade clínica da QA quanto à necessidade de realizar biópsia. Por essa razão, o presente estudo se propôs a elaborar um ICQA que possa fornecer uma estimativa de risco ou probabilidade da ocorrência de displasia epitelial moderada/severa ou de alto risco. O ICQA desenvolvido no presente estudo tem por função avaliar um conjunto de características clínicas presentes em pacientes com QA, a fim de fornecer um escore de severidade para essas alterações e comparar o valor final da soma desses escores com um ponto de corte pré-estabelecido com o objetivo de identificar os casos que apresentam indicação de biópsia. De acordo com Soares e Siqueira (2010), os testes diagnósticos têm por objetivo fazer a triagem de pacientes, diagnosticar doenças e fazer o acompanhamento ou prognóstico da evolução de um paciente. Entretanto, não existe um teste perfeito que possa determinar com certeza absoluta a presença ou ausência da doença. Por essa razão, torna-se necessário a combinação de dois ou mais indicadores de validade para aumentar a qualidade diagnóstica do exame. No presente estudo, verificou-se que o ponto de corte mais eficaz para identificar uma QA com maior severidade e que tenha indicação de biópsia foi o valor 11, em ambos os sistemas de gradação analisados, OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e Sistema Binário (KUJAN et al., 2006). Neste ponto de corte, obteve-se um melhor desempenho para especificidade, VPP, acurácia e curva ROC quando comparado aos outros pontos de corte testados. Deve-se ressaltar, que apesar do ponto de corte 5 ter apresentado 100% de sensibilidade, sua especificidade foi muito baixa para ambas as gradações histopatológicas analisadas, apenas 6,2% para OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e 5,5% para o Sistema Binário (KUJAN et al, 2006). Outro fato que deve ser levado em consideração é que um teste com alta sensibilidade deve ser usado quando a prevalência da doença é alta, mesmo que o teste tenha relativamente baixa especificidade, enquanto que um teste com alta especificidade deve ser usado quando a prevalência da doença é baixa, mesmo que o teste tenha relativamente baixa sensibilidade (SOARES; SIQUEIRA, 2010). Para este estudo consideramos como doença os casos de displasia moderada/severa ou de alto risco e conforme os resultados obtidos, pôde-se observar que os casos com

48 47 maior grau de severidade histopatológica foram menos frequentes do que os casos classificados como sem displasia/displasia leve ou de baixo risco. Este fato fez com que optássemos por um ponto de corte com maior percentual de especificidade. Deve-se também levar em consideração que o valor preditivo do teste não é determinado apenas pela sensibilidade e especificidade, mas também pela prevalência da doença na população testada. Se a prevalência da doença for muito baixa, o valor preditivo positivo tenderá a ser baixo também, mesmo se a sensibilidade e a especificidade forem altas. Assim, a utilização de testes de triagem para doenças na população em geral tende a classificar muitos indivíduos como falso-positivos, pois a prevalência da maioria das doenças na população é baixa (MEDRONHO et al., 2011). Dessa forma, pode-se afirmar que os baixos percentuais encontrados para o VPP dos pontos de corte testados no presente estudo seja decorrente da menor frequência dos casos que apresentaram maior grau de severidade histopatológica. Há ainda outros indicadores que resumem o valor global do teste, os chamados indicadores globais de concordância. A acurácia ou eficiência do teste (proporção de todos os resultados corretos) é uma delas. Essas medidas, no entanto são bastante genéricas para terem utilidade clínica e, portanto, devem ter seus resultados interpretados com cuidado, uma vez que as informações específicas de outros indicadores, como sensibilidade e especificidade, são subestimadas quando agrupadas em um único valor (MEDRONHO et al., 2011). Em razão disto, a interpretação do percentual de acurácia foi feita em conjunto com os outros indicadores de validade avaliados. Uma forma de expressar graficamente a relação entre sensibilidade e especificidade é através da construção da curva ROC. De acordo com este teste, o ponto de corte que estiver mais próximo do canto superior esquerdo do gráfico apresenta melhor poder discriminatório para o teste diagnóstico (HULLEY et al., 2008; SIQUEIRA; SOARES, 2010). Como demonstrado nos gráficos 3 e 4, pôde-se observar que o ponto de corte mais próximo do canto superior esquerdo do gráfico, representado pela sensibilidade, foi o valor 11 em ambas as gradações histopatológicas analisadas. Idealmente, os testes utilizados devem ter alta sensibilidade e especificidade. Entretanto, na prática nem sempre os testes disponíveis apresentam tais resultados

49 48 (SOARES; SIQUEIRA, 2010; MEDRONHO et al., 2011). Este princípio pode ser inferido ao presente estudo, pois nenhum dos testes analisados apresentou excelentes resultados e, por isso, avaliamos um conjunto de informações que pudessem nos fornecer o ponto de corte mais eficiente para o ICQA, sendo este representado pelo valor 11. Neste estudo, a maioria da amostra seguiu o perfil dos pacientes com QA evidenciado na literatura (MARKOPOULOS; ALBANIDOU; KAYAVIS, 2004; SOUZA LUCENA et al., 2012; LOPES et al., 2015), sendo constituída principalmente por homens, adultos, que exerciam atividades ocupacionais com exposição à radiação solar. Sabe-se que a exposição solar representa o principal fator de risco para o desenvolvimento da QA e que a ação da radiação UV é responsável pelos danos aos tecidos labiais, ocorrendo de forma lenta e gradativa, levando inicialmente a pequenas alterações clínicas que nem sempre são percebidas, sendo diagnosticadas mais tardiamente (WARNAKULASURIYA; JOHNSON; VAN DER WALL, 2007; MARTINS-FILHO; DA SILVA; PIVA, 2011; VIEIRA et al., 2012). Este fato pode reforçar a maior ocorrência da QA em indivíduos adultos. Uma proporção significativa (75%) da nossa amostra era composta por indivíduos brancos e a maioria fazia uso de medidas de fotoproteção como boné ou chapéu. No entanto, como visto no estudo de Souza Lucena et al. (2012) este tipo de acessório não apresenta fotoproteção comprovada e, adicionalmente a este fato, algumas áreas da mucosa labial não ficam totalmente protegidas da radiação UV. Em suma, essas observações poderiam justificar a ocorrência de QA, mesmo em indivíduos que dizem fazer uso de medidas de proteção solar. Na QA, o tabaco atua em sinergia com a radiação UV potencializando a sua transformação neoplásica. Alguns estudos como o de Martins-Filho, da Silva e Piva (2011) mostram uma maior prevalência da QA em indivíduos fumantes/ex-fumantes, enquanto que em outros trabalhos como no de Souza Lucena et al. (2012) a QA foi mais prevalente em indivíduos não fumantes. Essas diferenças existentes entre esses estudos podem estar relacionadas à forma como esses dados são coletados, pois alguns estudos levam em consideração apenas indivíduos fumantes e não fumantes, enquanto que outros também fazem referência aos ex-fumantes. Neste estudo, apenas 10,5% dos pacientes eram fumantes, sendo a maior parte da amostra constituída por ex-fumantes.

50 49 Diversas características clínicas são apontadas na literatura compondo o quadro clínico da QA, conforme foi observado na primeira etapa desta pesquisa e confirmado pelos expertos. Essa heterogeneidade de características pode dificultar a identificação da severidade da QA e influenciar o tratamento. Em geral, o tratamento da QA é feito através da orientação quanto ao uso de protetor solar labial e acompanhamento clínico. Quando uma ulceração está presente deve-se prescrever um anti-inflamatório esteróide tópico por 15 dias e reavaliar o paciente, pois caso não ocorra cicatrização da úlcera, uma biópsia incisional deverá ser realizada. No entanto, a biópsia não deve ser indicada apenas quando existe a presença de úlcera nos lábios dos pacientes com QA, conforme mostraram algumas pesquisas (MARKOPOULOS, ALBANIDOU-FARMAKI; KAYAVIS, 2004; CAVALCANTE; ANBINDER; CARVALHO, 2008; CAVALCANTE; PIÑERA-MARQUES et al., 2010). Dentre as características clínicas observadas no índice, a perda da demarcação entre a borda do vermelhão do lábio e a pele apresentou-se de forma difusa ou focal em 100% dos casos analisados, sendo esta uma característica frequentemente encontrada em um quadro clínico de QA. Outras características como ressecamento, descamação e manchas brancas também foram evidenciadas neste estudo, corroborando com os resultados de outros trabalhos encontrados na literatura (CAVALCANTE; ABINDER; CARVALHO, 2008; MIRANDA et al., 2015). No estudo realizado por Markopoulos, Albanidou-Farmaki e Kayavis (2004), os autores evidenciaram uma maior prevalência de lesões avermelhadas nos lábios dos pacientes com QA, em virtude da presença de erosões. Em oposição a este estudo, observamos que as lesões brancas, principalmente manchas brancas, foram mais frequentes, e este resultado pode ser decorrente da menor ocorrência de lesões erosivas. A análise morfológica do presente estudo evidenciou que 80% dos casos apresentavam displasia epitelial leve (50%) ou ausência de displasia (30%) de acordo com a gradação histopatológica da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Resultados semelhantes foram encontrados no estudo de Kaugars et al. (1999), Santana Sarmento et al. (2014) e Câmara et al. (2016), na qual os autores também evidenciaram a predominância de alterações epiteliais leves em pacientes com QA. Contrariamente a essas informações, Cavalcante, Anbinder e Carvalho (2008) demonstraram em seu estudo uma prevalência dos casos de QA com displasia

51 50 epitelial severa. Essas diferenças encontradas nesses estudos podem estar relacionadas ao aspecto clínico da QA no momento da biópsia, uma vez que alguns profissionais optam por fazer o procedimento cirúrgico apenas quando existem ulcerações. O Sistema Binário desenvolvido por Kujan et al. (2006) vem sendo bastante utilizado nos últimos anos por se tratar de um sistema de classificação menos subjetivo no que diz respeito a análise das DEOs, visto que para fazer a análise das alterações presentes no epitélio são levadas em consideração a quantidade de alterações citológicas e arquiteturais presentes e não apenas a localização dessas lesões no epitélio, como frequentemente observado no sistema de gradação da OMS (EL-NAGGAR et al., 2017). Por essa razão, optamos também em relacionar o índice clínico com esta gradação histopatológica. Como observado na gradação da OMS, os resultados obtidos com base no Sistema Binário também evidenciou uma maior quantidade de alterações leves no epitélio, na qual 75% dos casos analisados foram classificados como baixo risco de malignidade, semelhante ao estudo de Lopes et al. (2015) e Câmara et al. (2016). Contrariamente a esses resultados, Pilati et al. (2017) observaram que 63,8% dos casos de QA analisados em seu estudo foram classificados histopatologicamente como alto risco de malignidade. Na análise individual das características clínicas da QA não foi encontrada associação significativa com o grau de severidade histopatológica da lesão de acordo com a OMS (EL-NAGGAR et al., 2017) e o Sistema Binário (KUJAN et al., 2006) e, esses resultados estão em concordância com estudos publicados previamente (KAUGARS et al., 1999; SATANA SARMENTO et al., 2014; LOPES et al., 2015). Apesar de não termos encontrado associação estatisticamente significativa entre as características clínicas e histopatológicas da QA, devemos levar em consideração alguns aspectos relevantes, como por exemplo, o fato de algumas características clínicas da QA, consideradas severas pelos expertos, não terem sido encontradas em nosso estudo como crostas, sangramento e endurecimento e, outras como perda de elasticidade labial, fissura e úlcera terem sido pouco evidenciadas. Esses resultados demostram uma menor ocorrência de alterações consideradas clinicamente severas e este achado poderia justificar a presença de alterações morfológicas com menor grau de severidade nos pacientes analisados.

52 51 O índice clínico elaborado para QA mostrou ser uma ferramenta de diagnóstico de fácil aplicabilidade, rapidez e baixo custo que poderá ser aplicado nos pacientes com QA como forma de auxiliar o profissional a identificar os casos que apresentam indicação de biópsia, assim como, na escolha da área a ser biopsiada. Além disso, o índice poderá ser utilizado no monitoramento desses pacientes com o objetivo de avaliar possíveis alterações clínicas no lábio ao longo do tempo ou para analisar a eficácia de um determinado tratamento. No entanto, o tamanho da amostra e a necessidade de verificar a reprodutibilidade do índice torna necessário à realização de novas pesquisas.

53 52 7 CONCLUSÃO Com base nos resultados obtidos no presente estudo, pôde-se concluir que: Os dados demográficos da amostra analisada reforçam o perfil do indivíduo portador de QA, já bem estabelecido na literatura; A QA está associada a diversas características clínicas, sendo a perda da demarcação entre a borda do vermelhão do lábio e a pele, ressecamento, mancha branca e descamação as alterações mais frequentes; Alterações clínicas consideradas severas pelos expertos como fissuras, úlceras e perda da elasticidade labial foram menos frequentemente observadas; Não foi possível fazer uma associação significativa entre as características clínicas isoladamente na QA e a classificação histopatológica da OMS (EL- NAGGAR et al., 2017) e do Sistema Binário (KUJAN et al., 2006); O ponto de corte 11 obteve uma melhor precisão para o ICQA, sendo este valor de índice o indicado para fazer biópsia, uma vez que apresentou menor quantidade de indivíduos falsos-positivos de acordo com as duas gradações histopatológicas analisadas.

54 53 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS BARNES, L. et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours. IARC Press: Lyon; CALCAIANU, N. et al. Surgical attitude in premalignant lesions and malignant tumors of the lower lip. J. Med. Life. v. 8, n. 1, p , CÂMARA, P.R. et al. A comparative study using WHO and binary oral epithelial dysplasia grading systems in actinic cheilitis. Oral Dis. v. 22, n. 6, p , CAVALCANTE, A.S.; ANBINDER, A.L.; CARVALHO, Y.R. Actinic cheilitis: clinical and histological features. J. Oral Maxillofac. Surg. v. 66, n. 3, p , CORSO, F.M. et al. Actinic cheilitis: prevalence in dental clinics from PUCPR, Curitiba, Brazil. Clin. Pesq. Odontol. v.2, n.4, p , EL-NAGGAR, A.K., et al. WHO Classification of Head and Neck Tumours. 4. ed. IARC: Lyon FERREIRA, A.M. et al. Prevalence and factors associated with oral potentially malignant disorders in Brazil's rural workers. Oral Dis. v. 22, n. 6, p , HULLEY, B. et al. Delineando a pesquisa clínica. 4. ed. Porto Alegre: Artmed, JADOTTE, Y.T.; SCHWARTZ, R.A. Solar cheilosis: an ominous precursor: part I. Diagnostic insights. J. Am. Acad. Dermatol. v. 66, n. 2, p , JADOTTE, Y.T.; SCHWARTZ, R.A. Solar cheilosis: an ominous precursor part II. Therapeutic perspectives. J. Am. Acad. Dermatol. v. 66, n. 2, p , JUNQUEIRA, J.L. et al. Actinic cheilitis among agricultural workers in Campinas, Brazil. Community Dent. Healt, v. 28, n. 1, p. 60-3, KAUGARS, G.E. et al. Actinic cheilitis: a review of 152 cases. Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod., v. 88, n. 2, p , KUJAN, O. et al. Evaluation of a new binary system of grading oral epithelial dysplasia for prediction of malignant transformation. Oral Oncol. v. 42, n. 10, p , MAIA, H.C. et al. Potentially malignant oral lesions: clinicopathological correlations. Einstein (São Paulo). v. 14, n. 1, p , MARKOPOULOS, A.; ALBANIDOU-FARMAKI, E.; KAYAVIS, I. Actinic cheilitis: clinical and pathologic characteristics in 65 cases. Oral Dis. v. 10, n. 4, p , 2004.

55 54 MARTINS, M.D. et al. Queilite actínica: relato de caso clinico. ConScientiae Saúde. v. 6, n.1, p , 2007 MARTINS-FILHO, P.R.; DA SILVA, L.C.; PIVA, M.R. The prevalence of actinic cheilitis in farmers in a semi-arid northeastern region of Brazil. Int. J. Dermatol., v. 50, n. 9, p , MIRANDA, A.M. et al. Value of videoroscopy in the detection of alterations of actinic cheilitis and the selection of biopsy areas. Med. Oral Patol. Cir. Bucal, v. 20, n. 3, p , MEDRONHO, R.A et al. Epidemiologia. 2. ed. São Paulo: Atheneu, MIRANDA, A.M. et al. Value of videoroscopy in the detection of alterations of actinic cheilitis and the selection of biopsy areas. Med. Oral Patol. Cir. Bucal, v. 20, n. 3, p , NEVILLE, B. W. et al. Oral and Maxillofacial Pathology. 4 ed. Elsevier NICO, M.M.S.; RIVITTI, E.A.; LOURENÇO, S.V. Actinic cheilitis: histologic study of the entire vermilion and comparison with previous biopsy. J. Cutan. Pathol., v. 34, n. 4, p , PILATI, S.F. et al. Histopathologic features in actinic cheilitis by the comparison of grading dysplasia systems. Oral Dis., 23, p , PIÑERA-MARQUES, K. et. al. Actinic lesions in fishermen s lower lip: clinical, cytopathogical and histopathologic analysis. Clinics (São Paulo), v. 65, n. 4, p , LOPES, M.L. et al. Clinicopathological profile and management of 161 cases of actinic cheilitis. An. Bras. Dermatol., v. 90, n. 4, p , SANTANA SARMENTO, D.J.S. et al. Actinic cheilitis: clinicopathologic profile and association with degree of dysplasia. Int. J. Dermatol., v. 53, n. 4, , SOUZA LUCENA, E.E.S. et al. Prevalence and factors associated to actinic cheilitis in beach workers. Oral Dis., v.18, n.6, p , SAVEGE, N.W.; MCKAY, C.; FAULKNER, C. Actinic cheilitis in dental practice. Australian Dental Journal, v. 55, n. 1, p , SOARES, J.F.; SIQUEIRA, A.L. Introdução à estatística médica. 2. ed. Belo Horizonte: COOPMED, SOUZA LUCENA, E.E.S. et al. Prevalence and factors associated to actinic cheilitis in beach workers. Oral Dis., v.18, n.6, p , VAN DER WAAL, I. Potentially malignant disorders of the oral and oropharyngeal mucosa; terminology, classification and present concepts of management. Oral Oncol., v. 45, n. 4-5, p , 2009.

56 55 VIEIRA, R.A. et al. Actinic cheilitis and squamous cell carcinoma of the lip: clinical, histopathological and immunogenetic aspects. An. Bras. Dermatol., v. 87, n. 1, p , WARNAKULASURIYA, S. et al. Oral epithelial dysplasia classification systems: predictive value, utility, weaknesses and scope for improvement. J. Oral Pathol. Med., v. 37, n. 3, p , WARNAKULASURIYA, S.; JOHNSON, N.W.; VAN DER WAAL, I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa. J. Oral Pathol. Med., v. 36, n. 10, p , 2007.

57 APÊNDICE 56

58 57 APÊNDICE A - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - cirurgião - dentista UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO CIRURGIÃO - DENTISTA Este é um convite para você participar da pesquisa: Queilite Actínica: índice de análise clínica, que tem como pesquisadores responsáveis às professoras Éricka Janine da Silveira e Patrícia Teixeira de Oliveira. Esta pesquisa pretende desenvolver um índice para avaliação clínica da queilite actínica. O motivo que nos leva a fazer este estudo justifica-se especialmente pela inexistência de um índice que possa orientar o clínico no que se refere à severidade da QA, associada a uma elevada prevalência e potencial de transformação neoplásica desta lesão. Caso você decida participar, você deverá assinalar a opção aceito no final deste documento e responder o questionário em anexo. Este questionário é composto por 3 perguntas relativas as características clínicas e severidade da QA. Para respondê-lo não serão necessários mais que 10 minutos do seu tempo. Caso alguma das três perguntas lhe cause constrangimento, você não precisará responder. Após esta etapa da pesquisa os dados serão compilados e será elaborado outro instrumento relacionando as características clínicas apontadas pelos participantes com os graus de severidade da QA. Esclarecemos que durante a realização desta pesquisa a previsão de riscos é mínima, uma vez que sua participação refere-se a leitura e resposta do questionário, não havendo nenhum procedimento clínico. Em caso de algum problema que você possa ter, relacionado com a pesquisa, você terá direito a assistência gratuita que será prestada através dos responsáveis pela pesquisa. Da mesma forma, se durante

59 58 o período da pesquisa surgir alguma dúvida ou questionamento relativo à pesquisa ou a sua participação você poderá esclarecê-las ligando para Éricka Janine da Silveira e Patrícia Teixeira de Oliveira ( / ) Você tem o direito de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer fase da pesquisa, sem nenhum prejuízo para você. Os dados que você irá nos fornecer serão confidenciais e serão divulgados apenas em congressos ou publicações científicas, não havendo divulgação de nenhum dado que possa lhe identificar. Esses dados serão guardados pelo pesquisador responsável por essa pesquisa em local seguro por um período de 5 anos. Se você tiver algum gasto pela sua participação nessa pesquisa, ele será assumido pelo pesquisador e reembolsado para você. Se você sofrer algum dano comprovadamente decorrente desta pesquisa, você será indenizado. Você ficará com uma cópia deste Termo e qualquer dúvida que você tiver a respeito desta pesquisa, poderá perguntar diretamente aos responsáveis (Profª. Dra Éricka Janine Dantas da Silveira e Dra. Patrícia Teixeira de Oliveira) no Departamento de Odontologia da UFRN, no endereço: Av. Senador Salgado Filho, Lagoa Nova CEP: Natal - RN Brasil, ou pelo telefone: (84) Dúvidas a respeito da ética dessa pesquisa poderão ser questionadas ao Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN, localizado no Campus Universitário da UFRN, ou pelo telefone: (84) Consentimento Livre e Esclarecido Após ter sido esclarecido sobre os objetivos, importância e o modo como os dados serão coletados nessa pesquisa, além de conhecer os riscos, desconfortos e benefícios que ela trará para mim e ter ficado ciente de todos os meus direitos, concordo em participar da pesquisa Queilite Actínica: índice de análise clínica, e autorizo a divulgação das informações por mim fornecidas em congressos e/ou publicações científicas desde que nenhum dado possa me identificar.

60 59 Natal, de de Aceito ( ) Não aceito ( ) Patrícia Teixeira de Oliveira Pesquisadora responsável Av Sen. Salgado Filho, 1787, Lagoa Nova, CEP: Natal/RN - Brasil Fone: (84)

61 60 APÊNDICE B - Ficha - Questionário Queilite Actínica: índice de análise clínica FICHA-QUESTIONÁRIO Nº Ficha Nome Idade Endereço Fone Qual a sua principal atuação (especialização) dentro da odontologia? 1. Marque um X na primeira coluna ao lado das alterações clínicas que, em sua opinião, podem estar presentes a uma Queilite Actínica (QA). 2. Para responder a segunda pergunta, é necessário a utilização dos seguintes escores de severidade de QA: Escore 1 característica clínica presente em QA leves; Escore 2 característica clínica presente em QA moderada e Escore 3 característica clínica presente em QA severa. Escreva na terceira coluna o escore de severidade que, em sua opinião, está associada à característica clínica presente em um quadro de QA. 1ªCOLUNA 2ª COLUNA 3ª COLUNA CARACTERÍSTICA CLÍNICA ESCORE DE SEVERIDADE ARDOR ÁREAS ESCAMOSAS ÁREAS HIPERPLÁSICAS ÁREAS PÁLIDAS ÁREAS RACHADAS ATROFOA DA MARGEM LABIAL AUSÊNCIA DE SINTOMATOLOGIA DOLOROSA BOLHAS

62 61 CROSTAS DESCAMAÇÃO EDEMA ENDURECIMENTO ERITEMA EROSÃO FIBROSE FISSURA FRAGILIDADE FRIABILIDADE INFILTRAÇÃO MANCHAS BRANCAS MANCHAS OU PLACAS BRANCAS E VERMELHAS NODULARIDADE PERDA DA DEMARCAÇÃO LÁBIO/PELE PERDA DE ELASTICIDADE LABIAL PLACA MARROM PLACAS BRANCAS PLACAS BRANCO-ACINZENTADAS QUEIMAÇÃO RESSECAMENTO LABIAL SANGRAMENTO SUPERFÍCIE ÁSPERA SUPERFÍCIE IRREGULAR SUPERFÍCIE LISA ULCERAÇÃO VESÍCULA OUTRAS ALTERAÇÕES 3. Caso tenha marcado a opção Outras alterações, quais são?

63 62 APÊNDICE C - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido - paciente UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO - PACIENTES Este é um convite para você participar da pesquisa: Queilite Actínica: índice de análise clínica, que tem como pesquisadores responsáveis às professoras Éricka Janine da Silveira e Patrícia Teixeira de Oliveira. Esta pesquisa pretende desenvolver um índice para avaliação clínica da Queilite Actínica (QA). O motivo que nos leva a fazer este estudo justifica-se especialmente pela inexistência de um índice que possa orientar o clínico no que se refere ao grau de severidade da QA, associada a uma elevada prevalência e potencial de transformação maligna. Esclarecemos que durante a realização desta pesquisa os pesquisadores irão aplicar um índice clínico desenvolvido para QA e realizar uma biópsia incisional nos pacientes portadores de QA que concordarem em participar desta pesquisa com o objetivo de correlacionar os achados clínicos com o histopatológico dessas lesões. Em caso de algum problema que você possa ter, relacionado com a pesquisa, você terá direito a assistência gratuita que será prestada através dos responsáveis pela pesquisa. Da mesma forma, se durante o período da pesquisa surgir alguma dúvida ou questionamento relativo à pesquisa ou a sua participação você poderá esclarecêlas ligando para Éricka Janine da Silveira e Patrícia Teixeira de Oliveira (84) / Você tem o direito de se recusar a participar ou retirar seu consentimento, em qualquer fase da pesquisa, sem nenhum prejuízo para você. Os dados que você irá nos fornecer serão confidenciais e serão divulgados apenas em congressos ou publicações científicas, não havendo divulgação de nenhum dado que possa lhe identificar.

64 63 Esses dados serão guardados pelo pesquisador responsável por essa pesquisa em local seguro por um período de 5 anos. Se você tiver algum gasto pela sua participação nessa pesquisa, ele será assumido pelo pesquisador e reembolsado para você. Se você sofrer algum dano comprovadamente decorrente desta pesquisa, você será indenizado. Você ficará com uma cópia deste Termo e qualquer dúvida que você tiver a respeito desta pesquisa, poderá perguntar diretamente aos responsáveis (Profª. Dra Éricka Janine Dantas da Silveira e Dra. Patrícia Teixeira de Oliveira) no Departamento de Odontologia da UFRN, no endereço: Av. Senador Salgado Filho, Lagoa Nova CEP: Natal - RN Brasil, ou pelo telefone: (84) Dúvidas a respeito da ética dessa pesquisa poderão ser questionadas ao Comitê de Ética em Pesquisa da UFRN, localizado no Campus Universitário da UFRN, ou pelo telefone: (84) Consentimento Livre e Esclarecido Após ter sido esclarecido sobre os objetivos, importância e o modo como os dados serão coletados nessa pesquisa, além de conhecer os riscos, desconfortos e benefícios que ela trará para mim e ter ficado ciente de todos os meus direitos, concordo em participar da pesquisa Queilite Actínica: índice de análise clínica, e autorizo a divulgação das informações por mim fornecidas em congressos e/ou publicações científicas desde que nenhum dado possa me identificar. Projeto de pesquisa Queilite Actínica: índice de análise clínica Assinatura do participante Patrícia Teixeira de Oliveira Pesquisadora responsável Av Sen. Salgado Filho, 1787, Lagoa Nova, CEP: Natal/RN - Brasil Fone: (84) Natal / RN- Brasil / /

65 64 APÊNDICE D Ficha para análise morfológica UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTE CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DEPARTAMENTO DE ODONTOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM PATOLOGIA ORAL FICHA PARA ANÁLISE MORFOLÓGICA Nº Registro da Pesquisa: Nº de Registro do Laboratório: Gradação das displasias epiteliais pela OMS: GRAUS VARIADOS DE DISPLASIA DISPLASIA CARACTERÍSTICA Leve Alterações na arquitetura epitelial limitada ao terço inferior do epitélio e poucas atipias citológicas Moderada Alterações na arquitetura epitelial estendemse até o terço médio do epitélio e atipias citológica em quantidade moderada. Severa Alterações na arquitetura epitelial observada em mais de 2/3 do epitélio associadas com quantidade considerada de atipias celular e nuclear NOTA: Quando se observar apenas ligeiras atipias no terço médio do epitélio ainda se caracteriza uma displasia leve, assim como um número abundante de atipias nesse terço caracteriza uma displasia epitelial grave, mesmo não atingindo mais de 2/3 do epitélio. ( ) Displasia leve ( ) Displasia moderada ( ) Displasia severa Gradação das displasias epiteliais pelo Sistema Binário: