ANEXO CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A RECUSA APRESENTADOS PELA EMA

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1 ANEXO CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS PARA A RECUSA APRESENTADOS PELA EMA

2 Conclusões científicas Resumo da avaliação científica do Movectro Qualidade A qualidade do Movectro está adequadamente demonstrada. De um modo geral, foi submetida documentação química e farmacêutica satisfatória no âmbito da Autorização de Introdução no Mercado. Não se constatam desvios significativos relativamente aos requisitos da UE e da ICH. Não-clínicas As propriedades não-clínicas da cladribina estão adequadamente documentadas e cumprem os requisitos para fundamentar este pedido. Questões de eficácia A eficácia da cladribina na esclerose múltipla com exacerbação-remissão (EMER) foi avaliada num único ensaio fundamental, um estudo multicêntrico de fase III em dupla ocultação e controlado por placebo (CLARITY), e num estudo de suporte de centro único de fase II em dupla ocultação e controlado por placebo (Scripps-C). O ensaio Scripps-C analisou uma dose total cumulativa de 2,1 mg/kg enquanto formulação parentérica (aplicada por via subcutânea), ao passo que o ensaio CLARITY utilizou uma formulação oral (comprimidos) numa dose cumulativa de 3,5 mg/kg e 5,25 mg/kg. Não foram efectuados estudos de determinação da dose na população da indicação-alvo prevista e com a formulação oral prevista. O objectivo primário no estudo de fase III foi a avaliação da taxa de exacerbações qualificadora às 96 semanas para a cladribina, administrada em dosagens cumulativas de 3,5 mg/kg e 5,25 mg/kg, em comparação com placebo. O tempo até à progressão da incapacidade, um parâmetro de avaliação final secundário altamente relevante a nível clínico neste estudo, foi medido em termos de uma mudança sustentada a 3 meses na pontuação EDSS. Relativamente às análises primárias, foi demonstrada uma melhoria estatisticamente significativa com a cladribina 3,5 mg/kg e 5,25 mg/kg relativamente a todos os parâmetros de avaliação final. Contudo, em comparação com a dose mais alta, a dose mais baixa exibiu um efeito relevante semelhante ou até clinicamente melhor para a maioria dos parâmetros. O parâmetro de avaliação final primário, a taxa de exacerbações qualificadora às 96 semanas, sofreu uma diminuição numa diferença estatisticamente significativa em ambos os grupos de tratamento activo (p<0,001), em comparação com o placebo. No que respeita ao tempo até à progressão da incapacidade, as análises na população total alcançaram significância estatística, relativamente ao placebo. Contudo, o efeito absoluto a nível da progressão da incapacidade tem uma relevância clínica questionável. De acordo com a Norma orientadora do CHMP sobre a investigação clínica de medicamentos utilizados no tratamento da esclerose múltipla (CPMP/EWP/561/98 Rev. 1), o parâmetro mais relevante para um medicamento modificador da doença na EM é a acumulação da incapacidade, sendo que a taxa de exacerbações não pode ser utilizada como substituto da progressão da doença. Com base nas características de nível inicial do ensaio CLARITY, a população de estudo incluída era composta por doentes com EMER, com afectação ligeira e actividade baixa da doença. Os resultados relativos à eficácia são considerados modestos numa população de baixo risco. O CHMP pediu ao requerente que definisse uma população-alvo restrita com actividade elevada da doença, na qual o perfil de segurança não favorável pudesse ser considerado mais aceitável. Por conseguinte, o requerente propôs a seguinte indicação numa população-alvo restrita: MOVECTRO é indicado como terapêutica modificadora da doença na esclerose múltipla (EM) com exacerbação-remissão nos seguintes indivíduos: - Doentes com actividade elevada da doença e/ou risco de progressão da doença definida como doentes com 2 ou mais exacerbações no ano anterior e uma ou mais lesões T1 realçadas por gadolínio ou, - Doentes que são intolerantes às terapêuticas com interferão beta ou acetato de glatirâmero. Apenas 41 doentes no grupo do placebo e 50 doentes no grupo de cladribina 3,5 mg/kg cumpriram os critérios relativos a um grupo de doentes com actividade elevada da doença (AED). Nesta população pequena, foi possível demonstrar resultados estatisticamente significativos e clinicamente relevantes para o parâmetro de avaliação final primário, a taxa de exacerbações anual: as taxas de exacerbações anuais qualificadoras foram de 0,22 para o grupo de tratamento com cladribina 3,5 mg/kg e de 0,67 com placebo (p<0,001). O tempo até à progressão da incapacidade não revelou significância estatística. Constatou-se que este subgrupo de actividade elevada da doença poderia incluir uma Página 2/8

3 percentagem relevante de indivíduos sem experiência em medicamentos modificadores da doença (MMD) no nível inicial, os quais poderiam ter alcançado um efeito semelhante com MMD autorizados. Relativamente aos doentes que são intolerantes às terapêuticas com interferão beta ou acetato de glatirâmero, apenas um número reduzido tomara um qualquer medicamento modificador da doença no período pré-tratamento, cerca de 30 % em cada grupo de tratamento. Tinham sido excluídos do estudo os doentes que tinham falhado previamente o tratamento com dois ou mais MMD, com base na eficácia. No final, só foram incluídos 44 doentes intolerantes no grupo do placebo, 45 doentes intolerantes no grupo do tratamento activo de 3,5 mg/kg e os doentes foram previamente tratados durante cerca de 19 meses. Além disso, os doentes que são intolerantes ao interferão beta/acetato de glatirâmero podem ser doentes com EMER ligeira/doença com actividade não elevada, nos quais os riscos da cladribina não são superiores aos benefícios e os quais não têm de ser necessariamente tratados com a cladribina. Por conseguinte, uma indicação para doentes intolerantes não pode ser adequadamente justificada. Por motivos de segurança, o titular da AIM propôs um regime de tratamento mais restrito no qual só são elegíveis para um tratamento subsequente com a cladribina os doentes com uma contagem normal de linfócitos ou com linfopenia que corresponda, no máximo, ao Grau 1 CTCAE. A subpopulação do estudo CLARITY que satisfez estes critérios era composta por 263 doentes tratados com cladribina e 374 doentes tratados com placebo, ou seja, foram incluídos nesta subpopulação 61,2 % dos doentes originais com cladribina de dose baixa e 86 % dos doentes originais com placebo de dose baixa. Os resultados relativos à eficácia nesta subpopulação foram comparáveis aos da população inteira do estudo no que respeita a todos os principais resultados clínicos e por RM. Além disso, os resultados relativos à eficácia foram, de um modo geral, consistentes nos doentes com actividade elevada da doença (AED), com e sem orientações do tratamento subsequente revistas. Contudo, estas análises pós-hoc derivavam de um único ensaio fundamental. Deve também ser tido em conta que, no ensaio CLARITY, o tratamento subsequente foi iniciado numa data predefinida fixa e que o regime de tratamento flexível recém-proposto, no qual os doentes iniciarão um novo ciclo de cladribina com base na contagem de linfócitos, não foi avaliado formalmente. Em conclusão, os dados relativos à eficácia nas subpopulações abrangidas pelo pedido foram obtidos a partir de análises de subgrupos e não têm solidez suficiente. A dose óptima e o regime de tratamento revisto utilizando os critérios mais rigorosos do tratamento subsequente não foram adequadamente analisados para a população-alvo. Por último, na medida em que esta população pode incluir doentes com actividade ligeira a moderada da doença, não é aceitável a indicação nos doentes que são intolerantes ao interferão beta ou acetato de glatirâmero. Questões de segurança Foi elevada a percentagem de doentes com linfopenia grave e prolongada (toxicidade de grau 3 ou 4) na população inteira do estudo CLARITY, sobretudo no grupo de dose alta. Entre os indivíduos que desenvolveram linfopenia de grau 3 ou 4, as contagens absolutas de linfócitos passaram para o grau 0 ou 1 em apenas 50 % desses doentes, aproximadamente. A classe de sistemas de órgãos com a maior frequência de reacções adversas foi a CSO infecções e infestações, tendo sido demonstrado que o desenvolvimento da linfopenia de Grau 3 ou Grau 4 está associado a um aumento do risco de desenvolvimento de uma complicação de doença infecciosa. A dose de 5,25 mg/kg contribuiu de forma desproporcionada para a frequência do desenvolvimento da linfopenia de Grau 3 ou 4. Assim, é fundamentada a retirada desta dose pelo requerente. O actual programa de desenvolvimento clínico sobre a EM ainda não disponibilizou dados sobre a recuperação completa da linfopenia e da neutropenia e, com base em dados existentes sobre a cladribina na tricoleucemia, sabe-se que a recuperação completa dos linfócitos T e B pode demorar até 2 anos. Os dados de segurança para a subpopulação que cumpre os critérios mais rigorosos para um tratamento subsequente, de acordo com os quais só são elegíveis para um tratamento subsequente com a cladribina os doentes com uma contagem normal de linfócitos ou com linfopenia que corresponda, no máximo, ao Grau 1 CTCAE, sugerem uma dimensão mais reduzida da imunossupressão. Contudo, a segurança do regime de tratamento alterado não foi demonstrada de forma suficiente nos doentes com actividade elevada da doença, que constituíam apenas uma subpopulação pequena do ensaio CLARITY. Outra grande preocupação foi a desproporção do número de malignidades nos grupos da cladribina em comparação com o placebo durante todo o programa de ensaios clínicos. No programa global de ensaios clínicos, foram notificados 22 casos de malignidades nos braços da cladribina versus dois casos no braço com placebo. Observaram-se quatro malignidades nos doentes tratados com cladribina Página 3/8

4 versus nenhuma no grupo do placebo do estudo CLARITY. Além disso, foram notificados dois casos nos doentes tratados com a cladribina após a finalização do ensaio (cancro da bexiga e coriocarcinoma) versus um no grupo do placebo. É de esperar um risco de malignidade ainda mais elevado com o aumento da exposição e do tempo. O risco relativo de malignidades aponta para um número de casos cinco vezes superior entre os doentes expostos à cladribina em todos os estudos, ainda que com um intervalo de confiança alargado (IC 95 % - 0,67-38,43). Dados não-clínicos sugerem a inexistência de risco de carcinogenicidade. Contudo, os dados de genotoxicidade e as propriedades farmacológicas (alquilação, diminuição da imuno-vigilância) da cladribina apontam para a necessidade de extrema precaução. A imunodeficiência pode conduzir a um aumento do risco de desenvolvimento de malignidades, sobretudo no caso dos tumores associados aos antigénios virais como, por exemplo, cancros do aparelho genito-urinário (p. ex. HPV), sarcoma de Kaposi e linfoma das células B (vírus do herpes humano 8, EBV). É também necessário ter em conta que as malignidades secundárias são um acontecimento adverso frequente no tratamento da tricoleucemia com Litak (cladribina subc.), embora também sejam esperadas, per se, nos doentes com tricoleucemia. Na medida em que não foi realizado qualquer estudo de determinação da dose, pode ainda existir uma dose cumulativa mais baixa que seja suficientemente eficaz na população com actividade elevada da doença, mas com um melhor perfil de segurança. Em conclusão, surgiram preocupações de segurança graves, relacionadas sobretudo com o aumento do número de malignidades observado nos ensaios clínicos. É de esperar um risco de malignidade ainda mais elevado com o aumento da exposição e do tempo. Com os critérios mais rigorosos para o tratamento subsequente, os dados sugerem que a dimensão da imunossupressão será inferior. Contudo, a segurança do regime de tratamento alterado não foi demonstrada de forma suficiente nos doentes com actividade elevada da doença, que constituíam apenas uma subpopulação pequena do ensaio CLARITY. Avaliação dos requisitos para a concessão de uma Autorização Condicional de Introdução no Mercado Posição do requerente A esclerose com exacerbação-remissão é uma doença debilitante grave. Existe uma importante necessidade médica não satisfeita a nível de medicações com regimes posológicos simplificados, vias de administração melhoradas e novo mecanismo de acção, com o propósito de melhorar a eficácia e a adesão ao tratamento, mantendo sempre um perfil de segurança aceitável, o que justifica a necessidade da disponibilidade imediata da cladribina. Dados existentes mostram um efeito estatística e clinicamente significativo a nível de todos os parâmetros de avaliação final primários e secundários na população EMER global, no estudo Clarity. Essas observações mantêm-se clinicamente relevantes quando se procede ao estudo de subgrupos de doentes com AED e são pelo menos comparáveis com as documentadas para os medicamentos modificadores da doença actualmente aprovados. As observações mostram também um efeito do tratamento estatisticamente significativo e medicamente relevante, a nível dos resultados relacionados com as exacerbações e de todos os principais resultados de RM, para o subgrupo de doentes intolerantes ao tratamento prévio com interferão beta ou acetato de glatirâmero. Quanto à segurança, a linfopenia, as infecções e as malignidades são consideradas riscos identificados ou potenciais. Contudo, o requerente acredita que, com as medidas de mitigação específicas aplicadas, o benefício da cladribina é superior aos riscos. O requerente propôs a realização de um novo estudo clínico que incluísse uma substância de comparação activa para um esclarecimento adicional da eficácia e segurança do Movectro nos doentes com AED definidos como doentes com duas exacerbações no espaço de um ano e uma lesão realçada por Gd no momento da entrada no estudo. Actualmente, são extremamente limitadas as opções disponíveis para os doentes de EMER com AED, bem como para os doentes intolerantes às actuais terapêuticas injectáveis. As opções de tratamento actualmente disponíveis, especificamente para os doentes com AED, têm reacções adversas graves e potencialmente fatais, o que deixa esses doentes sem opções de tratamento. Assim, considera-se importante assegurar a disponibilidade imediata do Movectro aos doentes que necessitam de um tratamento alternativo. Posição do CHMP: Página 4/8

5 É necessário cumprir os quatro requisitos do artigo 4.º do Regulamento (CE) n.º 507/2006 da Comissão, ou seja: 1. dá resposta a uma necessidade médica não satisfeita, 2. é provável que o requerente venha a estar em posição de fornecer os dados clínicos completos, 3. a relação risco-benefício do medicamento é positiva, e 4. as vantagens para a saúde pública decorrentes da disponibilidade imediata no mercado do medicamento em questão são superiores ao risco inerente ao facto de serem necessários mais dados. - Necessidade médica não satisfeita e vantagens para a saúde pública decorrentes da disponibilidade imediata no mercado: O Regulamento (CE) n.º 507/2006 relativo à autorização condicional de introdução no mercado reconhece as vantagens para a saúde pública de tornar um medicamento imediatamente disponível no mercado e, assim, dar resposta a uma necessidade médica não satisfeita. De acordo com este Regulamento, entende-se por necessidades médicas não satisfeitas uma doença para a qual não exista um método satisfatório de diagnóstico, prevenção ou tratamento autorizado na Comunidade ou, mesmo nos casos em que tal método exista, em relação ao qual o medicamento em questão constitua uma vantagem terapêutica substancial para as pessoas afectadas. O CHMP reconheceu que não existe um MMD amplamente autorizado para utilização por via oral na população que é objecto do pedido. Contudo, existem terapêuticas alternativas autorizadas. É discutível se a via oral de administração do Movectro per se constitui uma vantagem terapêutica significativa relativamente às terapêuticas alternativas autorizadas e não existem dados comparativos entre o Movectro e outros MMD autorizados. Além do mais, foram identificadas preocupações de segurança graves com o Movectro e a dose óptima e o regime de tratamento revisto utilizando os critérios mais rigorosos do tratamento subsequente não foram adequadamente estudados para a população-alvo. Por conseguinte, o CHMP não considera que a potencial vantagem para a saúde pública decorrente da disponibilidade imediata no mercado do medicamento em questão seja superior ao risco inerente ao facto de serem necessários mais dados. - Relação risco-benefício positiva e dados clínicos completos adicionais: O Regulamento (CE) n.º 507/2006 relativo à autorização condicional de introdução no mercado estabelece que, embora os dados em que se baseia o parecer para uma autorização condicional de introdução no mercado possam ser menos completos, a relação risco-benefício, tal como se encontra definida no ponto 28-A do artigo 1.º da Directiva 2001/83/CE, deve ser positiva. O CHMP tomou conhecimento do programa clínico em curso e do novo estudo proposto pelo requerente no caso da concessão de uma aprovação condicional. Contudo, o CHMP concluiu que, para já, a relação benefício-risco do Movectro na indicação objecto do pedido não é favorável. Globalmente, não foram cumpridos todos os critérios necessários para a concessão de uma Autorização Condicional de Introdução no Mercado. PROCEDIMENTO DE REEXAME Em 23 de Setembro de 2010, o CHMP concluiu que o Movectro não podia ser aprovado para a seguinte indicação: MOVECTRO é indicado como terapêutica modificadora da doença na esclerose múltipla (EM) com exacerbação-remissão nos seguintes indivíduos: ou Doentes com actividade elevada da doença e/ou risco de progressão da doença definida como doentes com 2 ou mais exacerbações no ano anterior e uma ou mais lesões T1 realçadas por gadolínio. Doentes que são intolerantes às terapêuticas com interferão beta ou acetato de glatirâmero. Os fundamentos da decisão foram os seguintes: Surgiram preocupações de segurança graves, relacionadas sobretudo com o aumento do número de malignidades observado nos ensaios clínicos. É de esperar um risco de malignidade ainda mais elevado com o aumento da exposição e do tempo. Os dados relativos à eficácia na população-alvo com uma actividade elevada da doença foram obtidos numa subpopulação pequena do ensaio clínico e não são suficientemente sólidos para que possam prevalecer relativamente às Página 5/8

6 preocupações de segurança. Por conseguinte, nos termos do artigo 12.º do Regulamento (CE) n.º 726/2004, a relação benefício-risco não é considerada favorável. A dose óptima e o regime de tratamento revisto utilizando os critérios mais rigorosos do tratamento subsequente não foram adequadamente analisados para a população-alvo, o que constitui um preocupação significativa dado o efeito de tecto observado na população global do estudo, o questionável efeito dependente da dose na pequena população de doentes com actividade elevada da doença e o perfil de segurança dependente da dose. A indicação nos doentes que são intolerantes ao interferão beta ou ao acetato de glatirâmero também não é considerada aceitável, na medida em que esta população pode incluir doentes com uma actividade ligeira a moderada da doença e, com base nas actuais preocupações de segurança, a cladribina não deve ser utilizada em tais doentes. Não foram cumpridos os seguintes critérios necessários para a concessão de uma Autorização Condicional de Introdução no Mercado: o A relação benefício-risco é desfavorável o Não foi demonstrado de forma suficiente que é dada uma resposta a uma necessidade médica não satisfeita A vantagem para a saúde pública decorrente da disponibilidade imediata no mercado do medicamento em questão não é superior ao risco inerente ao facto de serem necessários mais dados. O requerente apresentou fundamentos detalhados para o reexame dos fundamentos da recusa. O CHMP avaliou todos os fundamentos detalhados para o reexame e a argumentação apresentada pelo requerente por escrito e numa explicação oral e teve em conta as opiniões do Grupo de Aconselhamento Científico de Neurologia. A mais recente indicação restrita que é objecto do pedido do requerente é a seguinte: Movectro é indicado como terapêutica única de modificação da doença na esclerose múltipla (EM) com exacerbação-remissão altamente activa para os seguintes grupos de doentes adultos: - Doentes com actividade elevada da doença, definida por duas ou mais exacerbações incapacitantes no ano anterior, e uma ou mais lesões T1 realçadas por gadolínio ou pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas. ou - Doentes que, apesar do tratamento com medicamentos modificadores da doença durante, pelo menos, um ano, têm uma actividade persistente da doença, definida por uma ou mais exacerbações no ano anterior enquanto submetidos a tratamento e uma ou mais lesões T1 realçadas por gadolínio ou pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas. O CHMP concordou que a eficácia da cladribina 3,5 mg/kg foi significativamente superior, em termos estatísticos, ao placebo em termos de taxa de exacerbações anual, percentagem de doentes sem exacerbações, bem como de uma série de variáveis de RM para ambas as subpopulações. O CHMP considera que as diferenças, ainda que modestas, são clinicamente significativas. Embora só tenham alcançado uma significância estatística para a subpopulação com actividade elevada da doença, as diferenças em relação ao placebo a nível dos parâmetros de avaliação final relacionados com a incapacidade favoreceram a cladribina. O CHMP tomou conhecimento de algumas limitações na base de dados de eficácia que afectam a interpretação dos resultados relativos à eficácia. As análises desses resultados nos doentes tratados com placebo sugerem que a população incluída no estudo pode ser afectada de forma bastante ligeira e com uma taxa baixa de progressão da doença, tendo em conta que se considera que a população tem uma actividade elevada (ou persistente) da doença. Além disso, a maioria dos doentes no estudo CLARITY (cerca de 70 %) não utilizou previamente medicamentos modificadores da doença (MMD) antes da aleatorização. Permanece por esclarecer se, mesmo para os doentes com actividade elevada da doença, o mesmo efeito não poderia ter sido atingido com os MMD de primeira linha, sobretudo porque não foi incluída nos ensaios qualquer substância de comparação activa. Página 6/8

7 Nos fundamentos do reexame, o requerente apresentou uma avaliação abrangente actualizada das malignidades sob a forma de uma revisão de segurança autónoma e incluiu a avaliação de todos os dados disponíveis à data de 5 de Novembro de 2010, independentemente da fonte ou do tipo de estudo. Globalmente, reconhece que existe uma diferença numérica, a nível do número de malignidades, entre os doentes que receberam a cladribina e os doentes dos grupos de placebo. À data de 5 de Novembro de 2010, foi notificado um total de 33 eventos de malignidade a partir de todos os ensaios clínicos em doentes tratados com a cladribina, sendo que 2 eventos foram notificados em doentes tratados com placebo. Também defendeu que a comparação só é possível se efectuada com base em dados decorrentes da fase controlada por placebo nos três estudos. Qualquer análise comparativa após esta fase deve ter em conta diferenças existentes a nível dos números de doentes, exposição global e tempo de observação de seguimento do doente. O requerente considerou que os dados disponíveis não fundamentam uma relação causal com o risco de malignidade nos doentes com EM tratados com a cladribina. Concluiu que a avaliação dos dados disponíveis relacionados com os eventos de malignidade é inconclusiva e que o número de casos notificados é insuficiente para realizar uma estimativa exacta do risco. O requerente propôs também a monitorização da segurança a longo prazo da cladribina oral, sob a forma de comprimidos, através de vigilância pós-comercialização, bem como em dois estudos de segurança de seguimento. O requerente reconheceu que a linfopenia profunda e persistente constitui uma reacção adversa relacionada directamente com o modo de acção da cladribina. No estudo CLARITY, foi notificada uma frequência mais elevada da linfopenia com a dose mais alta. A frequência das reacções adversas infecciosas e das infecções pelo vírus do herpes aumentou com a gravidade da linfopenia. Para minimizar o desenvolvimento de linfopenia de grau alto ou persistente e respectivas manifestações clínicas, o requerente propôs orientações para o tratamento subsequente. O requerente avaliou o impacto da orientação para o tratamento subsequente como uma medida de minimização do risco e o impacto na eficácia. Concluiu que as orientações para o tratamento subsequente têm um efeito mensurável na minimização do risco para o doente de linfopenia grave e respectivas manifestações clínicas, ao mesmo tempo que mantêm a eficácia dos comprimidos de cladribina na população de doentes após a introdução destas orientações de tratamento. O CHMP considerou prematuras as conclusões do requerente relativas às malignidades. Acordou-se com o requerente que a extrapolação a partir das populações com cancro e a comparação com as populações com cancro relativamente ao risco de cancro nos doentes com EM devem ser interpretadas com precaução. Contudo, emergiu dos ensaios com a cladribina na EM um potencial sinal de risco de aumento de cancro devido a um número desproporcionado de malignidades entre doentes expostos à cladribina, em comparação com o número de cancros em doentes não expostos, sem uma explicação adequada. A cladribina é um agente citotóxico que interfere com a síntese/reparação do ADN. A linfopenia profunda e persistente é o efeito pretendido. Esta imuno-vigilância reduzida representa um risco de infecções oportunistas e malignidades. Se considerarmos o número elevado de eventos observados numa base de dados de segurança limitada a partir de um enquadramento clínico controlado e o mecanismo de acção da cladribina, é provável a existência de uma relação causal. Aceita-se que, em combinação com as orientações mais rigorosas para o tratamento subsequente, a exclusão da dose alta limita o risco de linfopenia. Contudo, persiste o risco potencial de malignidades. Por conseguinte, mantêm-se as preocupações graves relativamente à segurança a longo prazo. Não foram fornecidos dados satisfatórios adicionais relativos à escolha da dose. Não foram efectuados estudos adequados de determinação da dose na população-alvo EMER prevista e com a formulação oral revista. As simulações devem ser interpretadas com precaução e, como é evidente, não têm a mesma força de evidência que um estudo clínico adequado de determinação da dose. A extremidade inferior da curva de eficácia da dose não foi suficientemente avaliada. Considerando as preocupações de segurança graves, deveria ter sido determinado se existe uma dose mais baixa com uma melhor relação benefício-risco. Por último, com o reexame, o CHMP avaliou se o pedido para o Movectro cumpriu os requisitos relativos a uma autorização condicional de introdução no mercado. Tal como sublinhado no âmbito do fundamento 1, devido às limitações do conjunto de dados relativos à eficácia e às preocupações graves quanto à segurança a longo prazo, não foi suficientemente demonstrado se o Movectro daria resposta a uma tal necessidade médica não satisfeita. O CHMP considerou que, apesar do tratamento com o MMD, os dados relativos à eficácia na população restrita com actividade elevada da doença ou actividade persistente da doença não são suficientemente sólidos para que possam prevalecer relativamente às preocupações de segurança. Por conseguinte, a relação benefício-risco não é Página 7/8

8 considerada favorável e não fundamenta uma vantagem para a saúde pública decorrente da disponibilidade imediata no mercado do Movectro e da proposta apresentada nesta fase no sentido de recolher dados sobre a segurança a longo prazo da cladribina oral, sob a forma de comprimidos, através de vigilância pós-comercialização e dois estudos de segurança de seguimento. Em conclusão, o CHMP confirmou que os critérios necessários para a concessão da autorização condicional de introdução no mercado não foram cumpridos. Conclusões gerais sobre os fundamentos do reexame Com base na revisão efectuada pelo CHMP dos dados relativos à qualidade, segurança e eficácia, o CHMP reexaminou o parecer inicial e, no seu parecer final, concluiu por maioria que a relação benefício-risco do Movectro no tratamento da esclerose múltipla com exacerbação-remissão altamente activa para os seguintes grupos de doentes adultos: - Doentes com actividade elevada da doença, definida por duas ou mais exacerbações incapacitantes no ano anterior, e uma ou mais lesões T1 realçadas por gadolínio ou pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas. ou - Doentes que, apesar do tratamento com medicamentos modificadores da doença durante, pelo menos, um ano, têm uma actividade persistente da doença, definida por uma ou mais exacerbações no ano anterior enquanto submetidos a tratamento e uma ou mais lesões T1 realçadas por gadolínio ou pelo menos 9 lesões T2 hiperintensas. não era favorável e que o pedido não cumpria os critérios para a autorização e recomendou a recusa da concessão da autorização condicional de introdução no mercado. Fundamentos para a recusa Considerando que - Se mantêm preocupações de segurança graves, relacionadas sobretudo com o aumento do número de malignidades observado nos ensaios clínicos. Por conseguinte, mantêm-se as preocupações graves sobre a segurança a longo prazo. Apesar do tratamento com medicamentos modificadores da doença, os dados relativos à eficácia na população restrita com actividade elevada da doença ou actividade persistente da doença não são suficientemente sólidos para que possam prevalecer relativamente às preocupações de segurança. Por conseguinte, a relação benefício-risco não é considerada favorável. - A extremidade inferior da curva de eficácia da dose não foi suficientemente avaliada. Considerando as preocupações de segurança graves, deveria ter sido determinado se existe uma dose mais baixa com uma melhor relação benefício-risco. - Não foram cumpridos os seguintes critérios necessários para a concessão de uma autorização condicional de introdução no mercado: A relação benefício-risco é positiva, Não foi demonstrado de forma suficiente que é dada uma resposta a uma necessidade médica não satisfeita, Por conseguinte, as vantagens para a saúde pública decorrentes da disponibilidade imediata no mercado do medicamento em questão não são superiores ao risco inerente ao facto de serem necessários mais dados. O CHMP mantém a sua posição e recomenda a recusa da concessão da autorização condicional de introdução no mercado para o Movectro. Página 8/8