Vanessa Barreto Rocha PREVALÊNCIA DE ALÉRGENOS NOS PRODUTOS DERMATOLÓGICOS BRASILEIROS

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1 Vanessa Barreto Rocha PREVALÊNCIA DE ALÉRGENOS NOS PRODUTOS DERMATOLÓGICOS BRASILEIROS Universidade Federal de Minas Gerais Programa de Pós-graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto Belo Horizonte MG

2 I Vanessa Barreto Rocha PREVALÊNCIA DE ALÉRGENOS NOS PRODUTOS DERMATOLÓGICOS BRASILEIROS Dissertação apresentada ao Programa de Pósgraduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, como requisito parcial para obtenção do título de Mestre em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto (área de concentação: Ciências Clínicas) Orientadora: Prof a. Flávia Vasques Bittencourt Coorientadora: Prof a. Carla Jorge Machado Belo Horizonte Faculdade de Medicina UFMG 2014

3 II UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS Reitor Prof. Jaime Arturo Ramírez Vice-Reitora Prof a. Sandra Regina Goulart Almeida Pró-Reitor de Pós-Graduação Prof. Rodrigo Antônio de Paiva Duarte Pró-Reitora de Pesquisa Prof a. Adelina Martha dos Reis FACULDADE DE MEDICINA Diretor Prof. Tarcizo Afonso Nunes Coordenadora do Centro de Pós-Graduação Prof a. Sandhi Maria Barreto Chefe do Departamento de Clínica Médica Prof. Unaí Tupinambás PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS APLICADAS À SAÚDE DO ADULTO Coordenadora Prof a. Teresa Cristina de Abreu Ferrari Subcoordenador Prof. Paulo Caramelli Colegiado do Programa de Pós-Graduação em Saúde do Adulto Prof a. Teresa Cristina de Abreu Ferrari Prof a. Valéria Maria Azeredo Passos Prof a. Gilda Aparecida Ferreira Prof. Paulo Caramelli Prof a. Rosângela Teixeira Prof. Marcus Vinícius Melo de Andrade

4 III AGRADECIMENTOS À Professora Flávia Vasques Bittencourt, minha orientadora, que aceitou o desafio de pesquisar por caminhos que não faziam parte de sua linha de pesquisa principal, que provocou o sonho e o tornou realidade, com paciência indiscutível. O PPAC não existiria sem você. À Professora Carla Jorge Machado, minha coorientadora, que me acolheu com disponibilidade ímpar, atenção, confiança e afeto, e à sua família, seu esposo Eduardo, seus filhos Marcelo e Teresa, sempre me ajudando com os números e as tabelas. Aos Professores Bernardo Gontijo e Geraldo Magela Magalhães, pela solícita participação na banca de qualificação, suas excelentes considerações e grande incentivo ao PPAC. À Dra. Maria Antonieta Rios Scherrer, pela minha iniciação nos estudos de dermatite de contato e pelo incentivo constante, ininterrupto, desde a minha época de residência. À Dra. Rosana Lazzarini, pelo estímulo, disponibilidade e carinho desde o dia em que a conheci no estágio de aperfeiçoamento na Santa Casa de São Paulo, e pela divulgação incessante do PPAC. Ao Professor Denny Fabrício Magalhães Veloso, sempre disponível, pela contribuição na elaboração do projeto, e à sua esposa Denise Sena Veloso, exemplo de paciência, prima e amiga de toda a vida. À farmacêutica Karina de Sá Pedras, pela estimável consultoria relacionada às referências bibliográficas farmacêuticas e às substâncias químicas. Aos preceptores do Serviço de Dermatologia do HC UFMG, pelos ensinamentos ao longo destes anos.

5 À Professora Emília Sakurai, exemplo de força vital inesgotável, que me iniciou nos trabalhos científicos e sempre me incentivou. IV Ao meu noivo, Leandro, sempre companheiro, que, com amor, compreendeu o estresse, o nervosismo, a dedicação aos estudos. A minha mãe, Maria Helena, amor incondicional, SEMPRE ao meu lado, mesmo quando eu estou distante, minha base, meu porto seguro. A São Judas Tadeu, meu protetor. A Deus, tudo.

6 V Senhor, eu sei que Tu me sondas Sei também que me Conheces Se me assento ou me levanto Conheces meus pensamentos Quer deitado ou quer andando Segues todos os meus passos E antes que haja em mim palavras Conheces meus pensamentos (autores diversos) Tudo é do Pai Toda honra e toda glória É Dele a vitória Alcançada em minha vida (Frederico Cruz)

7 VI RESUMO INTRODUÇÃO: Muitos dos conservantes e fragrâncias com potencial de sensibilização bem conhecido são comumente encontrados nos veículos dermatológicos. Inexiste no Brasil um banco de dados que classifique os produtos de prescrição dermatológica conforme a presença deste tipo de alérgeno. OBJETIVOS: Verificar a presença e a prevalência de alérgenos selecionados nos veículos dos produtos dermatológicos brasileiros e criar um banco de dados brasileiro que permita a classificação dos produtos dermatológicos de acordo com a ausência dos alérgenos selecionados, visando a disponibilização para consulta da classe médica. MATERIAIS E MÉTODOS: Foi analisada, a partir do conteúdo de seus rótulos e/ou bulas, a composição de 921 produtos dermatológicos presentes no mercado brasileiro, divididos em cosmecêuticos, hidratantes, sabonetes e loções de limpeza, xampus, medicamentos tópicos de marca e genéricos, medicamentos injetáveis e protetores solares. Para tal análise, foram selecionados 21 alérgenos. Não foi feita análise química dos produtos. RESULTADOS: Foram criadas listas de produtos sem os alérgenos. Destes, o mais prevalente foi a fragrância (61,5%), e o conservante mais frequente foi o propilenoglicol (37,6%), seguido pelo fenoxietanol (33%) e pelos parabenos (32,2%). Oitenta e oito por cento dos produtos apresentaram algum dos alérgenos. A média de alérgenos por produto foi de 2,89, com desvio-padrão de 1,95 e a mediana igual a três. A classe com maior número de alérgenos foi a de protetores solares. CONCLUSÃO: Todos os 21 alérgenos pesquisados foram identificados nos produtos dermatológicos. Foi criado o banco de dados chamado Programa para Pesquisa de Alérgenos de Contato (PPAC), disponível no site em que são fornecidas listas de produtos dermatológicos sem a presença de determinados alérgenos. A disponibilização dos dados obtidos para consulta da classe dermatológica permitirá a pronta identificação dos produtos onde tais alérgenos estão presentes, otimizando a prescrição médica e evitando potenciais iatrogenias aos alérgicos aos veículos dermatológicos. Palavras-chave: dermatite alérgica de contato, conservantes farmacêuticos, aditivos em cosméticos.

8 VII ABSTRACT INTRODUCTION: Many preservatives and fragrances with well known sensitization potential are commonly found in vehicles of dermatological products. In Brazil a database that classifies Brazilian dermatological products through the presence of this kind of allergen does not exist. OBJECTIVES: To assess the presence and prevalence of selected vehicles in Brazilian dermatological products and to create Brazilian database that allows the classification of dermatological products in relation to the absence of these allergens, in order to make it available for physicians consultation. MATERIALS AND METHODS: From the contents of the labels and bulls, the composition of 921 Brazilian dermatological products were analized, divided into cosmeceuticals, moisturizers, soaps and cleansing lotions, shampoos, "brand" topical drugs and generic topical drugs, injectable drugs and sunscreens. For this analysis, twenty-one allergens were selected. No chemical analysis was made. RESULTS: Lists of products without the allergens were created. The most prevalent one was fragrance (61.5%), and the most common preservative was propylene glycol (37.6%), followed by phenoxyethanol (33%) and parabens (32.2%). Eighty-eight percent of products had at least one of the allergens. The average number of allergens per product was 2.89, with a standard deviation of 1.95 and a median of three. The class of products with the highest number of allergens was sunscreens. CONCLUSION: All 21 allergens were identified in dermatological products. A database has been created, called Programa para Pesquisa de Alérgenos de Contato (PPAC), available at where lists of dermatological products without the presence of certain allergens can be consulted. The availability of data to query the class dermatological will permit ready identification of products which these allergens are present, optimizing prescription and avoiding potential damage to patients that are allergic to dermatological vehicles. Keywords: dermatitis, allergic contact; preservatives, pharmaceutical; additives in cosmetics

9 VIII LISTA DE FIGURAS Figura 1 - Representatividade dos alérgenos, em termos percentuais Figura 2 - Composição das classes pesquisadas por percentual de cada alérgeno... 72

10 IX LISTA DE TABELAS Tabela 1- Representatividade dos laboratórios pesquisados Tabela 2 - Produtos descontinuados, por laboratório farmacêutico Tabela 3 - Produtos de prescrição dermatológica por classe Tabela 4 - Alérgenos selecionados presentes nos produtos pesquisados, por categoria Tabela 5 - Média, mediana, desvio-padrão e coeficiente de variação dos alérgenos por classe de produtos Tabela 6 - Quantidade de alérgenos por categoria de produto pesquisado e porcentagem de cada categoria sem alérgenos... 70

11 X LISTA DE QUADROS Quadro 1 - Bateria padrão brasileira de teste de contato Quadro 2 - Bateria brasileira de teste de contato para cosméticos Quadro 3 - Lista de possíveis ingredientes ocultos de fragrância Quadro 4 - Lista dos 26 ingredientes de fragrâncias e um emulsificante obrigatoriamente listados nos rótulos dos cosméticos na Europa Quadro 5 - Lista de ingredientes de fragrância pela ANVISA... 52

12 XI LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ABNT Associação Brasileira de Normas Técnicas ACDS American Contact Dermatitis Society ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária CAAP Contact Allergen Avoidance Program CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CARD Contact Allergen Replacement Database CAMP Contact Allergen Management Program CAS Chemical Abstract Service CTFA Cosmetic Toiletry and Fragrance Association Da Dalton DCA dermatite de contato alérgica DCB Denominação Comum Brasileira DCI dermatite de contato irritativa DEF Dicionário de Especialidades Farmacêuticas DOU Diário Oficial da União EUA Estados Unidos da América FDA Food and Drug Administration FMI Fragrance mix I INCI International Nomenclature of Cosmetic Ingredient MHC Major Histocompatibility Complex MCI/MI metilcloroisotiazolinona/metilisotiazolinona NACDG North American Contact Dermatitis Group PPAC Programa para Pesquisa de Alérgenos de Contato ppm partes por milhão RDC Resolução da Diretoria Colegiada THPE tetrahidroxipropil etilenodiamina UFMG Universidade Federal de Minas Gerais

13 XII ÍNDICE 1 INTRODUÇÃO REVISÃO DA LITERATURA A DERMATITE DE CONTATO REAÇÕES CRUZADAS A DERMATITE DE CONTATO ALÉRGICA A PRODUTOS DERMATOLÓGICOS OS ALÉRGENOS OS CONSERVANTES ÁCIDO SÓRBICO BUTILIDROXITOLUENO CLOREXIDINA TRICLOSAN ETILENODIAMINA FENOXIETANOL METILDIBROMO GLUTARONITRILO METILCLOROISOTIAZOLINONA/ METILISOTIAZOLINONA PARABENOS FORMALDEÍDO E SEUS LIBERADORES BRONOPOL IMIDAZOLIDINILUREIA... 40

14 XIII DIAZOLIDINIL UREIA QUATERNIUM O PROPILENOGLICOL OS EMULSIFICANTES TRIETANOLAMINA OS EMOLIENTES LANOLINA E DERIVADOS AS FRAGRÂNCIAS ALGUNS DOS ALÉRGENOS DAS FRAGRÂNCIAS OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL OBJETIVO SECUNDÁRIO MATERIAIS E MÉTODOS DESENHO DO ESTUDO SELEÇÃO DOS ALÉRGENOS SELEÇÃO DOS PRODUTOS E OBTENÇÃO DOS RÓTULOS E BULAS ANÁLISE DOS DADOS PESQUISA BIBLIOGRÁFICA CONSIDERAÇÕES ÉTICAS RESULTADOS ANÁLISE DESCRITIVA DOS DADOS ANÁLISE QUANTITATIVA DOS DADOS... 69

15 XIV 6 DISCUSSÃO LIMITAÇÕES DO ESTUDO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS ANEXO A FOLHA DE APROVAÇÃO DO PROJETO PELO DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA DA FACULDADE DE MEDICINA UFMG ANEXO B PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA UFMG FOLHA DE APROVAÇÃO ANEXO C ATA DA DEFESA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO APÊNDICES APÊNDICE A DECLARAÇÃO DE NÃO VIOLAÇÃO DE DIREITOS AUTORAIS DE TERCEIROS APÊNDICE B TERMO DE AUTORIZAÇÃO GRATUITA APÊNDICE C PRODUTOS PESQUISADOS APÊNDICE D PRODUTOS SEM ÁCIDO SÓRBICO APÊNDICE E PRODUTOS SEM ÁLCOOL CETÍLICO APÊNDICE F PRODUTOS SEM ÁLCOOL CETOESTEARÍLICO APÊNDICE G PRODUTOS SEM ÁLCOOL ESTEARÍLICO

16 XV 10.8 APÊNDICE H PRODUTOS SEM BHT APÊNDICE I PRODUTOS SEM BRONOPOL APÊNDICE J PRODUTOS SEM CLOREXIDINA APÊNDICE L PRODUTOS SEM DIAZOLIDINIL UREIA APÊNDICE M PRODUTOS SEM ETILENODIAMINA APÊNDICE N PRODUTOS SEM FENOXIETANOL APÊNDICE O PRODUTOS SEM FORMALDEÍDO APÊNDICE P PRODUTOS SEM FRAGRÂNCIAS APÊNDICE Q PRODUTOS SEM IMIDAZOLIDINILUREIA APÊNDICE R PRODUTOS SEM LANOLINA APÊNDICE S PRODUTOS SEM METILDIBROMO GLUTARONITRILO APÊNDICE T PRODUTOS SEM METILCLOROISOTIAZOLINONA/ METILISOTIAZOLINONA APÊNDICE U PRODUTOS SEM PARABENOS APÊNDICE V PRODUTOS SEM PROPILENOGLICOL APÊNDICE X PRODUTOS SEM TRICLOSAN APÊNDICE Y PRODUTOS SEM TRIETANOLAMINA

17 16 1 INTRODUÇÃO Os produtos dermatológicos são compostos não apenas por princípios ativos, mas também pelos seus veículos, os excipientes. Entre estes há conservantes, surfactantes, emolientes, emulsificantes, fragrâncias, entre outros. Muitos dos conservantes e fragrâncias com potencial de sensibilização bem conhecido são comumente encontrados nos veículos dos produtos dermatológicos e sua importância não é amplamente divulgada aos dermatologistas. No meio dermatológico, os conservantes e as fragrâncias estão entre os sensibilizantes mais frequentes. 1,2,3,4,5 Além disso, alguns conservantes podem ter ação irritativa em pacientes mais sensíveis, principalmente se utilizados em pele já lesada por doenças cutâneas. Em outros países já existem bases de dados para consulta por médicos para prescrição para estes pacientes. Entretanto, ainda não é disponível em nosso país um banco de dados que classifique os produtos dermatológicos brasileiros conforme a presença deste tipo de alérgeno. A disponibilização dos dados obtidos para consulta da classe dermatológica permitirá a pronta identificação dos produtos onde tais alérgenos estão presentes, otimizando a prescrição médica e evitando potenciais iatrogenias aos pacientes com dermatite de contato alérgica (DCA).

18 17 2 REVISÃO DA LITERATURA 2.1 A DERMATITE DE CONTATO A dermatite de contato é uma reação eczematosa causada geralmente por agentes exógenos que atuam por dois mecanismos etiopatogênicos: irritação primária e sensibilização. A dermatite de contato irritativa (DCI) ou por irritação primária decorre da exposição, geralmente repetida, a agentes com propriedade de causar um dano ao tecido, como, por exemplo, ácidos e bases fortes, sabões, solventes e água. Por outro lado, a dermatite de contato por sensibilização ou DCA ocorre por reação imunológica do tipo IV de Gel e Coombs, mediada por células, a determinado contactante, ao qual o indivíduo já foi previamente sensibilizado. 1,6 Lopes et al. relataram que os eczemas em geral foram responsáveis por 14,6% das consultas dermatológicas em clínica pública brasileira. 7 Duarte et al. relataram uma frequência de 5,1% de DCA entre os pacientes atendidos em clínica privada no Brasil em 10 anos. 8 Em 2006, foi realizado inquérito pela Sociedade Brasileira de Dermatologia, com 932 dermatologistas e em 49 serviços que oferecem residência médica, que contou com 57 mil consultas realizadas em uma semana. Neste estudo, houve a presença de 3,9% consultas por dermatite de contato. 9 Apesar de dados concretos e sistematizados ainda não existirem no Brasil, tanto a DCI quanto a DCA constituem importante causa de consultas dermatológicas e mesmo de afastamento dos pacientes de suas atividades, com grande repercussão na qualidade de vida e impacto ocupacional. 8,10 Os alérgenos são substâncias com características físico-químicas próprias, com baixo peso molecular (menor que 500Da) e afinidade e solubilidade

19 18 em lípides, os chamados haptenos. Estas características lhes permitem atravessar a barreira cutânea e estimular o sistema imunológico de indivíduos susceptíveis, sensibilizando-os. 1,11,12 O hapteno forma ligações covalentes com as proteínas da pele, formando o antígeno, e este conjugado se liga a glicoproteínas da membrana plasmática de células apresentadoras de antígeno, como as células de Langerhans ou as células dendríticas. 11 Estas atuam internalizando, processando e transportando os antígenos ligados ao complexo principal de histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex MHC) até os linfócitos T dos linfonodos regionais, através dos vasos linfáticos aferentes. É desta forma que se dá o processo de sensibilização, 13 e a falta de integridade da barreira epidérmica parece ser o primeiro passo para o seu desencadeamento. 6,13 Frequências de sensibilização maiores ou iguais a um por cento qualificam o alérgeno para ser incluído em séries-padrão. 14 O padrão-ouro no diagnóstico da DCA é o teste de contato, também chamado patch test ou teste epicutâneo. 13,15,16 Supondo-se que o paciente tenha tido contato prévio com a substância, a colocação do alérgeno suspeito em uma parte do corpo, geralmente o dorso, induz a formação de lesão eczematosa no local de aplicação após período padronizado. A elucidação da fonte de exposição ao alérgeno é o processo central para se estabelecer a relevância clínica do teste de contato e o diagnóstico de DCA. 3,4 No Brasil, utilizam-se as baterias brasileiras de teste de contato padrão 11,13,17 e a bateria para cosméticos, compostas, respectivamente, de 30 e 10 substâncias (Quadros 1 e 2). Destas, 10 substâncias na bateria padrão e oito na bateria para cosméticos podem estar presentes nos produtos dermatológicos agindo como conservantes, fragrâncias, emulsificantes e emolientes.

20 19 Nos últimos anos, com a utilização cada vez maior de cosméticos e de produtos dermatológicos, destacam-se, dentre as causas de DCA, as fragrâncias e os conservantes. É importante para os médicos o reconhecimento do risco de alergia aos componentes dos veículos dermatológicos, especialmente nos pacientes que não respondem adequadamente ao tratamento prescrito. 18,19

21 20 Quadro 1 - Bateria padrão brasileira de teste de contato Nº Substância Concentração Veículo 1 Antraquinona 2% vaselina sólida 2 Bálsamo do Peru 25% vaselina sólida 3 PPD (MIX) 0,4% vaselina sólida N-isopropil, N-fenil, parafenilenodiamina N-N difenil parafenilenodiamina 4 Hidroquinona 1% vaselina sólida 5 Bicromato de potássio 0,5% vaselina sólida 6 Propilenoglicol 10% vaselina sólida 7 Butil-fenol para-terciário 1% vaselina sólida 8 Neomicina 20% vaselina sólida 9 Irgasan 1% vaselina sólida 10 Kathon CG 0,5% vaselina sólida 11 Cloreto de cobalto 1% vaselina sólida 12 Lanolina 30% vaselina sólida 13 Tiuram (MIX) 1% vaselina sólida Tetrametiltiuramdissulfito (TMTD) Tetrametiltiuranmonossulfito (TMTM) 14 Etilenodiamina 1% vaselina sólida 15 Perfume (MIX) 7% vaselina sólida Álcool cinâmico Aldeído alfa-amil cinâmico Aldeído cinâmico Eugenol Isoeugenol Geraniol Hidroxicitronelal Oak Moss absoluto Sesquioleato de sorbitana 16 Mercapto (MIX) 2% vaselina sólida Mercaptobenzotiazol Dibenzotiazol dissulfeto Morfolinilmercaptobenzotiazol N-ciclo-hexil 2 benzotiazol sulfonamida 17 Benzocaína 5% vaselina sólida 18 Quaternium 15 0,5% vaselina sólida 19 Quinolina (MIX) 6% vaselina sólida Clorquinaldol Clioquinol 20 Nitrofurazona 1% vaselina sólida 21 Parabeno (MIX) 15% vaselina sólida Metilparabeno Etilparabeno Propilparabeno Butilparabeno Benzilparabeno 22 Resina - epóxi 1% vaselina sólida 23 Timerosal (tiomersal) 0,05% vaselina sólida 24 Terebintina 10% vaselina sólida 25 Carba (MIX) 3% vaselina sólida Difenilguanidina Dimetilditiocarbamato de zinco Dietilditiocarbamato de zinco 26 Prometazina 1% vaselina sólida 27 Sulfato de níquel 5% vaselina sólida 28 Colofônio 20% vaselina sólida 29 Parafenilenodiamina 1,0% vaselina sólida 30 Formaldeído 1% água Nota: em negrito as substâncias que podem estar presentes nos produtos dermatológicos agindo como conservantes, fragrâncias, emulsificantes e emolientes.

22 21 Quadro 2 - Bateria brasileira de teste de contato para cosméticos Nº Substância Concentração Veículo C1 Germall 115 ( Imidazolidinilureia ) 2% vaselina sólida C2 BHT 2% vaselina sólida C3 Tonsilamida 10% vaselina sólida C4 Trietanolamina 2,5% vaselina sólida C5 Bronopol (bromo-2-nitropropano-1,3-0,5% vaselina sólida diol 2) C6 Cloracetamida 0,2% vaselina sólida C7 Ácido sórbico 2% vaselina sólida C8 Tioglicolato de amônio 2,5% vaselina sólida C9 Amerchol L % - C10 Clorexidina 0,5% água Nota: em negrito as substâncias que podem estar presentes nos produtos dermatológicos agindo como conservantes, fragrâncias, emulsificantes e emolientes REAÇÕES CRUZADAS É comum os alérgenos apresentarem reações cruzadas entre si, que trazem importantes implicações clínicas. Estritamente falando, a reação cruzada ocorre quando um indivíduo inicialmente sensibilizado a uma substância reage a um segundo alérgeno, com o qual ele nunca teve contato. 20 Entretanto, o termo reação cruzada é amplamente utilizado por dermatologistas para relatar reações simultâneas a duas ou mais substâncias, de modo indiscriminado. Segundo Johansen et al., a base das reações cruzadas vem do fato de que duas substâncias de estruturas diferentes, mas com similaridade na reatividade química e na forma molecular, podem ativar os mesmos receptores de células T. Isto poderia ser interpretado da seguinte maneira: as substâncias X e Y são química e estruturalmente semelhantes; X é metabolizada a um componente similar a Y, ou vice-versa; ou X e Y são ambas metabolizadas a componentes similares. Muitas vezes é extremamente difícil diferenciar entre correações ou reações concomitantes (reações simultâneas que ocorrem com substâncias absolutamente não relacionadas) e reações cruzadas verdadeiras, principalmente porque os metabólitos podem ser estruturalmente muito diferentes das substâncias iniciais e é muito difícil

23 se saber qual o sensibilizante primário, pela multiplicidade de substâncias com que o ser humano tem contato A DERMATITE DE CONTATO ALÉRGICA A PRODUTOS DERMATOLÓGICOS Os sensibilizantes nos produtos tópicos incluem não somente os princípios ativos, mas também outros constituintes do veículo, como estabilizantes, antioxidantes, conservantes, corantes e perfumes. 21,22,23 Por definição, o veículo é o ingrediente adicionado ao produto com o objetivo de carrear outras substâncias, promovendo uma consistência própria através de sua ação como dispersante. 1,24 Muitos dos veículos atuais são formulações complexas, compostos não infrequentemente por 10 ou mais substâncias. No meio dermatológico, os conservantes e as fragrâncias estão entre os sensibilizantes mais frequentes. 1,2,3,4,5 Embora rotineiramente presentes em cosméticos, produtos de limpeza para casa e industriais, 14,25 e um dos mais frequentes causadores de DCA, desconhece-se a quantidade de conservantes que entra em contato com a pele. Além disso, alguns conservantes como o propilenoglicol podem ter ação irritativa em pacientes mais sensíveis. A informação das fontes de contato aos conservantes é essencial para a prevenção da DCA, já que seu uso é a regra nos produtos que contêm água. Ademais, em alguns pacientes com eczemas crônicos e extensos como dermatite atópica, 26 eczema numular, dermatite seborréica, rosácea e úlceras de membros inferiores, pode ser importante que sejam utilizados tópicos com veículos menos irritantes e de menor potencial sensibilizante. Isto ocorre porque a pele com rompimento da barreira cutânea é mais propícia à sensibilização por substâncias nela utilizadas e facilmente irritável. 26,27

24 As fragrâncias também são, em todo o mundo, um dos principais desencadeadores de DCA. 28 Mesmo os produtos rotulados como sem fragrância 23 podem ser responsáveis por quadros de alergia cutânea, 29,30 por possuírem substâncias mascaradoras ou outras que são consideradas alérgenos para os pacientes, mas que a indústria não declara como fragrâncias. Na Europa, estima-se que 10% das DCAs sejam causadas por ingredientes dos cosméticos. 1,6,31,32 Sabe-se, ainda, que conservantes e fragrâncias são as causas principais de DCA por corticoides tópicos. 1 No Brasil, em 2011, Duarte et al. relataram a frequência de 15,7% de sensibilização por perfumes e 20,9% por parabenos, em estudo realizado em clínica dermatológica privada por 10 anos na cidade de São Paulo. 8 Estudo multicêntrico do Grupo Brasileiro de Dermatite de Contato, realizado com a bateria padrão brasileira para teste de contato, mostrou os seguintes percentuais de pacientes sensibilizados para os conservantes, fragrâncias e demais excipientes: quaternium 15 11,2%, fragrance mix 8,4%, formaldeído 3,8%, bálsamo do Peru 3,2%, etilenodiamina 3,1%, parabenos 2,7%, metilcloroisotiazolinona/ metilisotiasolinona (MCI/MI) 2,2%, lanolina 1,1%, propilenoglicol 0,8% e Irgasan 0,7%. 17 Em outro estudo, Duarte et al. estudaram, em clínica privada, pacientes com diversos tipos de lesões cutâneas causadas por cosméticos, e entre estes, encontraram 28% de prevalência de reações do tipo dermatite de contato, a maioria não especificada. 33 A prescrição dermatológica tem a peculiaridade de englobar não apenas medicamentos, mas também outros tipos de produtos, como hidratantes, sabonetes e loções de limpeza, protetores solares e ainda os chamados cosmecêuticos. Estes produtos são substâncias mais complexas do ponto de vista dos excipientes dermatológicos, e sua composição é de difícil conhecimento pelo médico em sua totalidade. Todos esses produtos muitas vezes serão utilizados em pele com

25 24 rompimento da barreira cutânea por uma doença prévia, o que pode potencializar a sensibilização do paciente. Diante disso, ao prescrever para um paciente sabidamente alérgico, o médico deve estar ciente de todos os componentes do produto, informação esta disponível atualmente apenas por meio da consulta de cada rótulo/bula, quando possível. Nos livros ou sites de especialidades farmacêuticas e bulários, encontramse bulas dos medicamentos dermatológicos. Entretanto, não é raro na descrição dos componentes do produto encontrar-se a expressão excipientes, sem a lista completa das substâncias que compõem o seu veículo. No caso dos outros produtos prescritos por dermatologistas, que não medicamentos, a situação é crítica, visto que não se encontra esta descrição. Ao se consultar o site do fabricante ou do produto, geralmente não há relato dos seus componentes, ou no máximo são descritos os princípios ativos. As informações da ocorrência de conservantes em produtos dermatológicos, como relatado, podem ser usadas para revelar importantes fontes de exposição em pacientes com eczema e testes de contato positivos aos conservantes ou fragrâncias estudados. A comunicação dos ingredientes dos produtos é a base para a prevenção da DCA a estas substâncias. 4,34,35,36 Em 1971, Meneguini et al. ressaltaram que os sensibilizantes dos medicamentos tópicos não são somente os seus princípios ativos e que o uso de substâncias com incidência de alergia superior a 1% deveria ser restrito, no caso de cosméticos e medicamentos. 21 No mesmo ano, Fisher et al. esboçaram um painel de substâncias que deveriam ser testadas em pacientes com alergia aos veículos dermatológicos. 23 Em outros países existem bases de dados para consulta por dermatologistas, tais como o CAMP (Contact Allergen Management Program),

26 25 mantido pela American Contact Dermatitis Society (ACDS), e o CARD (Contact Allergen Replacement Database) da Mayo Clinic, 32,37,38,39,40 que não se adequam às necessidades brasileiras, por não incluírem a maioria dos produtos disponíveis em nosso país. No Brasil inexiste tal banco de dados. O CARD (anteriormente chamado Contact Allergen Avoidance Program CAAP) 38,39 ou o CAMP são ferramentas digitais desenhadas para ajudar o paciente alérgico, onde listas de produtos livres de determinadas substâncias são geradas e, apesar de não serem exaustivas, são excelentes pontos de partida para iniciar a educação e/ou prescrição destes pacientes. 32 Estes programas fornecem listas de produtos de uso pessoal, mas também de medicamentos. Além dos artigos que divulgaram o CARD ou o CAMP, não foram encontrados, na literatura pesquisada, outros trabalhos que se dedicaram a uma pesquisa abrangente da frequência de alérgenos nos produtos dermatológicos, somente estudos pontuais, com a pesquisa de alérgenos específicos, ou de produtos industriais, citando cosméticos em geral. 4,39 Dos trabalhos encontrados, dentre os quais não há brasileiros, pode-se destacar: Flyvholm identificou como conservantes mais frequentemente registrados nos cosméticos na Dinamarca: parabenos, MCI/MI, BHT e imidazolidinilureia. Não foram estudadas as fragrâncias. 4 Coloe e Zirwas estudaram propilenoglicol, formaldeído e sesquioleato de sorbitana em 46 corticosteroides tópicos de marca e em 120 genéricos. Encontraram ao menos um dos alérgenos em 77% dos produtos. O alérgeno mais frequente foi o propilenoglicol, seguido pelo sesquioleato de sorbitana. Estudaram cada tipo de veículo (pomadas, cremes, soluções) e concluíram que os cremes eram os mais alergênicos. Apenas entre as

27 26 pomadas, encontraram maior prevalência de ao menos um dos alérgenos nos medicamentos de marca (87%) sobre os genéricos (60%). O sistema MCI/MI foi encontrado apenas em corticosteroides que continham o halobetasol como substância ativa. Não estudaram as fragrâncias. 18 Catanzaro et al. revisaram a dermatite de contato por propilenoglicol e forneceram listas de medicamentos sem esta substância, sendo 25 corticoides tópicos, 13 antimicóticos, cinco géis de peróxido de benzoíla e 11 antimicrobianos, além de 19 hidratantes. 41 Fowler encontrou propilenoglicol em 48 (59%) de 82 corticoides tópicos em diferentes veículos e forneceu lista desses medicamentos sem tal alérgeno. 31 Em dois trabalhos, Scheinman forneceu listas de 16 produtos sem fragrância e de 12 produtos com a inscrição fragrance free e suas respectivas fragrâncias. 30,42 Em outro trabalho, mostrou que um dos produtos teve a sua fórmula mudada, com a inclusão de álcool benzílico, passando a possuir fragrância e divergindo do rótulo. 43 Jacob e Barron forneceram lista de oito medicamentos tópicos com álcool benzílico e de nove outros produtos dermatológicos com a inscrição sem fragrância, mas contenedores deste álcool. 44 Travassos et al., estudaram os alérgenos que estavam presentes em produtos cosméticos aos quais os pacientes apresentaram alergia e identificaram que os conservantes foram os mais importantes alérgenos (presentes em 58% dos cosméticos). Dentre eles, houve predomínio do formaldeído e liberadores, ali

28 27 encontrados principalmente em loções de limpeza, seguidos pelo MCI/MI (15%), em produtos de higiene íntima, facial e de cuidados com os cabelos. Dos componentes dos veículos, os alcoóis de lanolina foram descritos como os mais frequentes, contudo, as porcentagens e quantidades não foram relatadas. 45 Por fim, Yazar et al. analisaram os rótulos de 204 cosméticos e 97 detergentes comercializados na Suécia e encontraram fragrâncias em 88% dos produtos. Dos conservantes, dentre os cosméticos e detergentes, os parabenos estavam presentes em 44% e 9% respectivamente, formaldeído e liberadores em 25% e 8%, MCI/MI em 22% e 9%, e o metildibromo glutaronitrilo em dois xampus e um sabonete líquido. 2 Finalmente, é importante salientar que os medicamentos tópicos, em termos de alérgenos, comportam-se como os cosméticos, tendo em vista que também possuem excipientes, conservantes e fragrâncias, com o agravante de serem aplicados em sua maioria em pele com a barreira cutânea rompida OS ALÉRGENOS OS CONSERVANTES Potencialmente, todos os tópicos, exceto os que são totalmente livres de água, requerem conservantes para retardar a deterioração e o odor rançoso por atividade dos microrganismos e decomposição dos ingredientes. Conservantes são substâncias geralmente usadas em medicamentos, cosméticos, produtos de limpeza e em aplicações industriais, cuja quantidade que entra em contato com a pele não é conhecida. 25

29 Conservantes e fragrâncias são importantes e frequentes sensibilizantes e são encontrados em uma grande variedade de produtos de uso pessoal ou 28 ocupacional e ainda em medicamentos. 3,19,21,46,47,48 Em crianças, conservantes e fragrâncias estão entre os 10 alérgenos mais comuns. 49 Idealmente, tais substâncias não deveriam ser sensibilizantes. 47 No ambiente ocupacional, fontes de conservantes que podem causar alergia incluem, por exemplo, óleos de corte, colas e adesivos, tintas à base de água, esmaltes, detergentes, pesticidas, cosméticos. Sendo assim, muitos dos conservantes a que os pacientes são expostos estão presentes tanto nos produtos de uso pessoal como profissional, dificultando a sua proteção. 2 Informação sobre o uso de conservantes e fragrâncias nos produtos dermatológicos brasileiros é escassa. A sensibilidade aos conservantes varia a cada década, havendo, frequentemente, epidemias de alergia a determinadas substâncias, o que geralmente leva à revisão da legislação europeia na qual a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) se baseia que permite o seu emprego em produtos de uso pessoal. 4,14,25,47,50,51,52,53 O risco de sensibilização não deve ser considerado somente sobre a frequência de sensibilização dos alérgenos, mas também à exposição, o que geraria um risco relativo em relação àquele alérgeno. 25 As taxas de sensibilização refletem o uso de conservantes em termos de concentrações e de tipos de produtos usados. 47,50,54, 55 Sabe-se que o potencial de sensibilização difere entre os alérgenos, fato ainda não categorizado in vivo. 56 Muitos estudos na Europa e nos Estados Unidos da América (EUA) retratam que a incidência de efeitos adversos a cosméticos é subestimada, porque a maioria das pessoas com reações leves não procura atendimento médico. 32,57,58

30 29 As inscrições nos rótulos dos cosméticos são requeridas pela legislação europeia desde 1997, nos EUA desde ,59,60,61 e no Brasil desde Isto veio a facilitar a prevenção e tratamento de pacientes com DCA a cosméticos, mas ainda é muito difícil para estes pacientes lerem os rótulos 35,62 e identificarem as substâncias, que muitas vezes têm mais de um nome. 24 No que diz respeito às substâncias químicas, torna-se importante definir a terminologia empregada. A Denominação Comum Brasileira (DCB) é a denominação oficial em língua portuguesa de substâncias aprovadas pela ANVISA e que são utilizadas no Brasil, onde consta o número DCB e o número relativo ao Chemical Abstracts Service (CAS) de cada uma. Registro CAS ou número CAS é um número de registro único no banco de dados do CAS, uma divisão da Chemical American Society, de maneira sequencial, de forma que cada registro seja um identificador numérico. Os números de registro do CAS podem conter mais de nove dígitos, divididos por hífens em três partes, sendo o último dígito o verificador. O objetivo é facilitar as pesquisas no banco de dados, visto que, muitas vezes, os produtos químicos têm uma variedade de nomes. 63 INCI é a International Nomenclature of Cosmetic Ingredient, um sistema de nomenclatura de ingredientes cosméticos, reconhecido e adotado mundialmente, criado com a finalidade de padronizar os ingredientes na rotulagem dos produtos cosméticos, de modo a simplificar e unificar os rótulos dos cosméticos. 64 A nomenclatura utilizada na União Europeia é a INCI, o que não implica em endosso ou certificação da substância por órgão governamental. 32 A INCI se baseia na Personal Care Products Council Nomenclature (anteriormente chamada Cosmetic Toiletry and Fragrance Association - CTFA, que possui um dicionário:

31 30 Cosmetic Ingredient Dictionary), que lista os ingredientes pelos nomes comuns ou usuais. 32,65 No Brasil, a ANVISA adota as nomenclaturas e leis referentes a cosméticos utilizadas na União Europeia. O impacto da sensibilização aos conservantes foi substanciado por análise de populações submetidas a testes de contato 1,3,4,8,14,18,25,32,46,47,50,51,54,55,66,67,68 e assim foram selecionados os alérgenos descritos a seguir ÁCIDO SÓRBICO DCB: ácido sórbico 69 INCI: sorbic acid CAS: Fórmula molecular: C 6 H 8 O 2 Sinonímia: ácido 2,4-hexanodioico ou ácido 2-propenil-acrílico, Panosorb, Sorbistat, Preservastat etc. 24 Em associações: Acnibio CFS, Optiphen Plus 24 É utilizado como conservante, com excelente ação fungistática, mas reduzida atividade antibacteriana. É considerado, em concentrações de 0,2%, agente antimicrobiano importante para veículos tópicos. Do ponto de vista de sensibilização, compara-se aos parabenos com frequência entre 0,9 e 1%. 1,70 Pode provocar eczemas, urticárias de contato, dermatite de contato sistêmica (ingestão de alimentos, principalmente queijos 71 com o conservante). 1 O sorbato de potássio (DCB), sal usado popularmente, 24 CAS , é frequentemente incorporado ao ácido sórbico por sua alta hidrossolubilidade, mas é um conservante menos potente que o primeiro. Dependendo do ph, a maioria

32 dos produtos que contém sorbato de potássio, apresenta alguma quantidade de ácido sórbico BUTILIDROXITOLUENO DCB: butilidroxitolueno 69 INCI: BHT CAS: Fórmula molecular: C 15 H 24 O 71 Sinonímia: hidroxitolueno butilado, dibutilparacresol, 1 2,6 di-tert-butil-pcresol, 2,6-bis-1,1-dimetil-4-metilfenol, 2,6 di-tert-butil-4-metilfenol, entre outros nomes 24,71 É um antioxidante e conservante utilizado em alimentos e preparações tópicas, com efeitos antibacterianos, principalmente contra o Corynebacterium sp. É considerado um alérgeno relativamente raro, havendo relatos de DCA na face e em úlceras de membros inferiores. 1,72 No Brasil, Silva et al. encontraram 19,2% de positividade para o BHT em 147 pacientes com suspeita de DCA a cosméticos estudados, mas não foi possível avaliar a relevância dos testes de contato CLOREXIDINA DCB: clorexidina 69 INCI: chlorhexidine CAS: Fórmula molecular: gluconato de clorexidina: C 34 H 54 Cl 2 N 10 O 14 (CAS ) diacetato de clorexidina C 26 H 38 Cl 2 N 10 O 4 (CAS )

33 32 cloridrato de clorexidina: C 22 H 32 Cl 4 N 10 (CAS ) 24 É mais utilizada na forma de gluconato (ou digluconato, sinônimo), mas existem as formas de cloridrato e de diacetato. 1,74 Pode ser utilizada em veículos aquosos ou alcoólicos, mas não em vaselina. 1 É um antisséptico tópico com ampla eficácia contra bactérias, leveduras e alguns vírus, 74 sendo como tal, utilizado como substância ativa, 1 além de ser um conservante. 24 É amplamente utilizada para lavagem das mãos (para fins hospitalares ou mesmo domésticos), banhos de pacientes em unidades de terapia intensiva, banhos pré-operatórios, antissepsia de sítio cirúrgico. É utilizada, também, impregnada em alguns materiais médicos como cânulas vasculares e curativos para cateteres vasculares e epidurais. 74 É causa de DCA, 1,6,74 com frequências que variam de 0,5 a 13,1%, dependendo da população estudada, sendo que os índices mais altos são encontrados em pacientes atópicos e portadores de úlceras de membros inferiores. 74 Há, também, relatos de erupção fixa a drogas, urticária de contato e anafilaxia com esta substância, principalmente se aplicada às mucosas. 1,6,74,75 Ao contrário de outros conservantes com potencial alergênico, a clorexidina vem sendo cada vez mais utilizada em xampus, condicionadores, protetores solares, soluções para lentes de contato, cremes para área dos olhos, hidratantes, pastas dentais e em antissépticos bucais TRICLOSAN DCB: triclosana 69 INCI: triclosan CAS:

34 33 Fórmula molecular: C 12 H 7 Cl 3 O 2 Sinonímia: 5-cloro-2-(2,4-diclorofenoxi)fenol, Irgasan ou Irgasan DP ,71 É antisséptico, desodorante e conservante. 24 Possui atividade contra fungos e bactérias, mas não age contra Pseudomonas. 1 É utilizado em xampus, sabões, desodorantes, pastas dentais 76 e cosméticos, e é causa de DCA nas axilas, face, pés e até de dermatite de contato por aerossóis, 77 com prevalência média global de menos de 0,5%. 1,78, ETILENODIAMINA DCB: etilenodiamina 69 INCI: ethylenediamine CAS: ,80 Fórmula molecular: C 2 H 8 N 2 É mais utilizada na forma de cloridrato, 1 e possui múltiplas aplicações na indústria, como solvente, lubrificante a estabilizante, 80 esta última função utilizada principalmente em medicamentos. 81 A etilenodiamina é um irritante da pele, mas seu principal efeito adverso é a DCA, sendo considerada um potente sensibilizante, que pode causar reações eczematosas do tipo linfomatoides, numulares, fotoalérgicas, e eritema multiformesímile. 82 De grande importância são as reações sistêmicas em indivíduos sensibilizados à etilenodiamina, relacionadas à ingestão de anti-histamínicos como hidroxizina (cloridrato de dietilenodiamina), 1 cetirizina, levocetirizina 83,84 e de aminofilina (uma combinação de teofilina e etilenodiamina), 1,85 que podem ocasionar eritrodermias e até reações fatais.

35 34 A tetrahidroxipropil etilenodiamina (THPE), CAS , é derivada da etilenodiamina pela ação do óxido de propileno e é usada como humectante, plastificante e emulsificante em inúmeros processos industriais. 80,86 Há apenas dois relatos da mesma indústria farmacêutica sobre seu uso, sem citação de reações cruzadas. 87,88 Como relata Kirkup et al., é esperado que ocorram reações cruzadas entre as etilenodiaminas. 86 Sabe-se que isto não acontece com a EDTA (etilenodiamina tetra-acetato ou ácido edético na DCB). 1,89,90 e há poucos relatos de caso de DCA a THPE. Foram encontrados somente dois trabalhos, totalizando seis pacientes, 86,91 todos com testes de contato negativo para etilenodiamina e positivos para THPE FENOXIETANOL DCB: fenoxietanol 69 INCI: phenoxyethanol CAS: Fórmula molecular: C 8 H 10 O 2 Sinonímia: etilenoglicol monometil éter É um conservante de espectro antimicromiano extenso, particulamente efetivo contra Pseudomonas aeruginosa. Considerado um sensibilizante muito raro, pode causar DCA e urticária de contato. 1,14,92 É muito utilizado em associação ao metildibromo glutaronitrilo, em uma composição chamada Euxyl K METILDIBROMO GLUTARONITRILO DCB: não está listado na DCB 69 INCI: methyldibromo glutaronitrile 24,93

36 35 CAS: Fórmula molecular: C 6 H 6 Br 2 N 2 Sinonímia: 1,2-dibromo-2,4dicianobutano 94 É um conservante utilizado em sabonetes líquidos, xampus, 95 hidratantes, géis vaginais, lenços para remover maquilagem, 96 colas, adesivos e absorventes higiênicos, 97 fluidos metalúrgicos e em medicamentos tópicos. 98 Metildibromo glutaronitrilo é utilizado em associação ao fenoxietanol, em proporção 1:4, com o nome de Euxyl K Significante causa de DCA, com relatos de eczema principalmente nas mãos, 94,95 mas também na face, pescoço, 96 vulva e até disseminado. 94 Na Europa, excedeu o limite de sensibilização de todos os outros conservantes, com frequência de 3,5% em 2000, 47 o que suscitou o banimento de seu uso em produtos cosméticos, a princípio sem enxágue e, a seguir, nos produtos com enxágue. 1,94,96,97, METILCLOROISOTIAZOLINONA/ METILISOTIAZOLINONA DCB: não está listado na DCB 69 INCI: methylchoroisothiazolinone/methylisothiazolinone CAS: / Fórmula molecular: C 8 H 9 ClN 2 O 2 S 2 Sinonímia: Kathon CG 1 e 5-cloro-2-metil-1,2-isotiazol-3-ona / 2-metil-1,2- isotiazol-3-ona 71,93 Sistema conservante composto de três partes de metilcloroisotiazolinona e uma parte de metilisotiazolinona, 93 com extensa atividade contra fungos, Grampositivos e Gram-negativos em um amplo ph, 99 tem vasta utilização, que vai desde fluidos metalúrgicos, tintas de parede, tintas de impressora, colas, detergentes,

37 36 desengordurantes, sabões em pó, amaciantes, desinfetantes, lustra-móveis, lenços umedecidos infantis ou adultos a cosméticos em geral como hidratantes, xampus, condicionadores, desodorantes, protetores solares e até alguns medicamentos. No Brasil, seu uso é permitido em 15ppm para produtos cosméticos, sendo que em vários países da Europa e nos EUA a concentração permitida é 7,5ppm para produtos sem enxágue e 15ppm para produtos com enxágue. 1 Há diversos relatos de aumento recente da incidência de alergia a este sistema conservante, 100,101,102,103,104,105,106,107,108 sendo que o principal suspeito é o uso isolado crescente de metilisotiazolinona em vários cosméticos, principalmente a partir de 2005, 52,53,104,109 em altas concentrações, como 100 ppm. 99,108 Há a suspeita, também, de que tenha havido aumento de seu uso pela proibição da utilização do metildibromo glutaronitrilo na Europa em No Brasil, relatou-se incidência de 11% de alergia ao MCI/MI entre 2009 e 2012 no ambulatório de Dermatite de Contato do anexo de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG) PARABENOS DCB: parabeno 69 INCI: 4-hydroxybenzoic acid CAS: Fórmula molecular: C 7 H 6 O 3 Sinonímia: ácido p-salicílico 24,71 O termo parabeno é uma abreviatura para ácido p-hidróxi-benzoico e os parabenos são ésteres deste ácido. Cinco ésteres são mais comumente usados: benzil, butil, etil, metil e propil parabenos, e cada um tem diferente atividade antimicrobiana, com ação sinérgica entre eles. 110,111 Os parabenos, na bateria

38 37 padrão brasileira, são testados com mix, em vaselina sólida, com 3% de cada éster. É relatada reação cruzada entre eles. 1,110 São amplamente utilizados como conservantes, pelo baixo custo e diminuta toxicidade. 110 São utilizados principalmente em medicamentos tópicos e considerados a segunda substância mais presente nos cosméticos, só perdendo para a água. 1 Yazar et al. relataram a presença de parabenos em 44% dos cosméticos analisados. 2 São mais efetivos contra fungos que bactérias, e nestas, a efetividade é maior contra Gram-positivas, e têm pobre atividade contra Pseudomonas aeruginosa, provavelmente por sua relativa insolubilidade em água. Geralmente são utilizados em associação a outros conservantes que potencializam sua ação, principalmente o propilenoglicol. Considerando o seu volume de utilização, os parabenos possuem injusta reputação de sensibilizantes, visto que raramente cerca de 1% em média é descrita DCA por estas substâncias, 1,110,111,112,113,114 a qual geralmente ocorre quando utilizado em medicamentos aplicados em úlceras de membros inferiores ou em eczema de estase. 1,110 Não se comprovou seu potencial carcinogênico, nem seu efeito na qualidade dos espermatozoides humanos 110,112,115,116 e somente se observou que exibem atividade estrogênica muito fraca in vitro e in vivo. 108,116 Os parabenos têm sido usados por mais de 80 anos e provado ser dos mais seguros e bem tolerados conservantes utilizados até o presente. 115,117 São relatadas algumas situações especiais em relação a este alérgeno, chamadas de paradoxo do parabeno. A primeira diz respeito ao fato de que pacientes alérgicos ao parabeno podem utilizá-los com tranquilidade em pele normal. Questiona-se se este fato se deve a populações de linfócitos T residentes na

39 38 área ou à maior penetração da substância em pele lesada previamente. 1,110 A outra é representada pelas reações falso-negativas aos parabenos nos testes de contato realizados com produtos que contém este alérgeno. Isto pode se dever ao fato de o teste ser realizado em pele normal ou o produto conter concentração de parabenos insuficiente para provocar alergia em pele normal. 1 A maioria dos alérgicos aos parabenos pode utilizá-los em preparações sistêmicas como orais, endovenosas ou intramusculares, sem qualquer reação indesejável. 1, FORMALDEÍDO E SEUS LIBERADORES DCB: formaldeído 69 INCI: formaldehyde CAS: Fórmula molecular: CH 2 O Sinonímia: formol, formalina, aldeído fórmico, methanal, Methylene oxide, Oxomethane, Paraform, Oxymethylene e Paraformaldehyde 71 O formaldeído é um conservante bactericida e fungicida, e um alérgeno comum, talvez pelo fato de sua estrutura química tão pequena permitir sua penetração no estrato córneo. 1 Além da DCA, 118 o formaldeído é irritante para a pele e mucosas, pode causar urticária de contato e é potencialmente carcinogênico para as vias respiratórias. 108,119 De modo geral, o eczema causado por formaldeído é crônico, pela dificuldade em se evitar um produto tão ubíquo. 119 A frequência de sensibilização ao formaldeído tem se mantido estável na Europa, em níveis de 2-3% e nos EUA em torno de 8-9%. 108,119 Possui inúmeras aplicações, tais como em algumas colas, papéis, roupas engomadas, desinfetantes, na fabricação de plásticos, fertilizantes, fluidos de diálise

40 39 médica, fluidos de embalsamar, fungicidas, inseticidas, processamento de couros, químicos fotográficos, resinas, tintas, óleos de corte e vacinas. Uma pequena quantidade de formaldeído pode ser encontrada na tonsilamida, alérgeno frequente dos esmaltes de unha. Entretanto, a maioria dos pacientes que reagem a esta substância, não são alérgicos ao formaldeído. 1 Nos produtos de uso pessoal, é raramente listado como ingrediente, podendo ser utilizado em xampus, antiperspirantes, endurecedores de unhas, loções de permanentes em concentrações de até 0,2%, 120 mas vários conservantes se decompõem gradualmente de modo a liberar formaldeído: bronopol, imidazolidinilureia, quatérnio 15, diazolinil ureia e DMDM hidantoína (as duas últimas não testadas nas baterias brasileiras). 1 São os chamados liberadores ou doadores de formaldeído. 19,119, BRONOPOL DCB: bronopol 69 INCI: 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol CAS: ,122 Fórmula molecular: C 3 H 6 BrNO 4 Sinonímia: Bronocot, Onyxide 500, Bronopolum, Bronidiol, Bronopolu, Bronotak, entre outros nomes 71 É um conservante inodoro, incolor, utilizado em cosméticos e menos comumente em medicamentos, 24 com atividade microbicida excelente. Inibe o crescimento de fungos, bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, particularmente Pseudomonas aeruginosa. 1,27,123 É solúvel em água, alcoóis e, em menor proporção, em óleos. Parece apresentar sinergia com outros antibacterianos do veículo, como

41 os parabenos. É um liberador de formaldeído, ou seja, sua decomposição gera a presença de formaldeído, mas não tem reação cruzada com esta substância Pode causar DCA, 1,27,123 com relatos de 2,8% de prevalência nos EUA 1,6,121 e de 0,4 a 1,2% na Europa. 1,6 É um agente irritante em concentrações de 0,5 a 1%, e esta é uma das razões pelas quais seu uso como conservante está diminuindo ao longo dos anos. Além disso, pode interagir com aminas e amidas, resultando na formação de nitrosaminas e nitrosamidas, suspeitas de serem carcinogênicas IMIDAZOLIDINILUREIA DCB: imidazolidinilureia 69 INCI: imidazolinidyl urea CAS: Fórmula molecular: C 11 H 16 N 8 O 8 Sinonímia: imidazolidinil ureia ou imidurea, Germall 115, 1,1'- Methylenebis(3-(3-(hydroxymethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4-yl)urea) 71,121 É um liberador de formaldeído e um conservante compatível com muitos ingredientes cosméticos, com alta hidrossolubilidade e baixa solubilidade em óleo. Mais efetivo contra bactérias, tanto Gram-positivas quanto Gram-negativas, tem habilidade de agir sinergicamente com outros conservantes, particularmente metil e propilparabenos, compondo um ótimo sistema conservante. 1,121 Não é irritante, mas pode causar DCA, com relatos de taxas de 1,3 a 3,3% nos EUA e 0,7% na Europa. Possui reações cruzadas com diazolidinil ureia e quaternium 15. 1,121

42 DIAZOLIDINIL UREIA DCB: não está listado na DCB 69 INCI: diazolidinyl urea CAS: Fórmula molecular: C 8 H 14 N 4 O 7 Sinonímia: Germall II, Germall 11, ureia diazolidinílica, Imidazolidinyl urea 11, N,N'-Bis(hydroxymethyl)urea, 1-(1,3-Bis(hydroxymethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-4- yl)-1,3-bis(hydroxymethyl) urea 24,71 Conservante liberador de formaldeído, é utilizado geralmente combinado com metil e propilparabenos para melhorar sua atividade antifúngica. A média de sensibilização nos EUA é de 3,1% e na Europa de 1%. 121 Possui maior potencial sensibilizante que a imidazolidinilureia 1 e não apresenta reação cruzada com ela. 1, QUATERNIUM 15 DCB: Não está listado na DCB 69 INCI: quaternium 15 CAS: Fórmula molecular: C 9 H 16 Cl 2 N 4 Sinonímia: N-(3-Chloroallyl)hexaminium chloride, Dowicide Q, Methenamine 3-chloroallylochloride, Cosept 200, Dowicil 75, Dowicil 200, Dowicil 100, cloreto de 1-(3-cloroalil)-3,5,7-triazo-1-azoniadamantano 1,24,71,124 Conservante liberador de formaldeído com amplo espectro contra bactérias, particularmente efetivo contra espécies de Pseudomonas, é frequentemente utilizado em cosméticos, mas também em outras aplicações como tintas látex, tintas de impressora, ceras e polidores para pisos, detergentes e sabões, óleos metalúrgicos. 121

43 42 Pode correagir com imidazolidinilureia e diazolidinil ureia 125 e muitos pacientes sensibilizados a quaternium 15, mas não todos, são também alérgicos a formaldeído. Há que se notar que há outros quatérnios, como o quaternium 18, que não são liberadores de formaldeído e não têm reações cruzadas com o quaternium O PROPILENOGLICOL DCB: propilenoglicol 69 INCI: propylene glicol CAS: Fórmula molecular: C 3 H 8 O 2 Sinonímia: 1,2 propanodiol, 1,2 dihidroxipropano, 2 hidroxipropanol, metiletil glicol, propano-1,2-diol 24 É um alérgeno ubíquo, utilizado como veículo e solvente, principalmente para drogas insolúveis ou instáveis em água, bem como emulsificante e umectante. Facilmente miscível em água, acetona, clorofórmio e óleos essenciais, aumenta a penetração de agentes tópicos e possui baixo custo. Em concentrações acima de 25%, apresenta atividades antimicrobianas, especialmente contra Escherichia coli, Pseudomonas, Candida albicans e dermatófitos. É, ainda, utilizado na indústria, em fluidos de corte, lubrificantes, tintas, esmaltes e produtos de limpeza. 1 Embora muito adequado a todos estes usos, esta substância tem o potencial de causar tanto reações irritativas como alérgicas, além de urticária de contato não-imunológica, e irritação subjetiva ou sensorial. 31,126 Esta última é definida como ardor ou queimação quando o propilenoglicol é aplicado à pele sensível ou irritada, sem lesões. 31,41 Parece que o grau de hidratação da pele afeta a resposta irritativa ao propilenoglicol, dado que estas reações são mais frequentes no

44 43 inverno. Isto também tem implicação para os atópicos, mais sensíveis a esta substância. 1,41 Há numerosos relatos de alergia a propilenoglicol na literatura. 126,127,128,129,130,131,132,133 Relatos recentes demonstraram prevalência de 3,5% de reações alérgicas a propilenoglicol, 129 a maioria em produtos de uso pessoal e medicamentos tópicos, principalmente corticoides tópicos. 31 Em 1996, Siqueira relatou que, no Brasil, o propilenoglicol foi o alérgeno dos excipientes mais comumente utilizado nos corticosteroides tópicos, seguido pelos parabenos. 48 Em 1993, Fowler, nos EUA, relatou sua presença em 48 de 82 corticoides tópicos OS EMULSIFICANTES TRIETANOLAMINA DCB: trolamina INCI: triethanolamine CAS: Sinonímia: TEA É uma mistura de três alcanolaminas, usada como emulsificante em vários cosméticos e em alguns medicamentos. Há relatos de DCA a trietanolamina na indústria, em óleos de corte 134 ou em protetores solares, onde são muito utilizados. 135 É relatada reação cruzada com outras aminas terciárias, como a prometazina OS EMOLIENTES LANOLINA E DERIVADOS DCB: lanolina 69

45 44 INCI: lanolin CAS: ,71 É uma substância derivada de secreções das glândulas sebáceas das ovelhas e funciona como revestimento protetor da lã, composta com uma complexa mistura de ésteres de alcoóis de lanolina e de ácidos de lanolina, ambos de alto peso molecular. 1,136 A lanolina tem propriedades emulsificantes e absorventes importantes e, por isso, combina-se muito bem com várias substâncias, e é extensivamente utilizada em cosméticos, 137 o que inclui hidratantes, maquilagens, batons, xampus, condicionadores, sabões e loções de limpeza, emolientes no tratamento de lesões mamárias em lactantes. 138 É também utilizada com propósitos industriais, para prevenir a corrosão em superfícies metálicas, em hidratantes para couro e em tintas para impedir a cristalização. 136 A sensibilidade à lanolina tem sido relacionada principalmente ao seu uso em úlceras de estase. 1,136 Há controvérsias se a DCA a lanolina é mais frequente em pacientes atópicos. 1,136,138 Comparável ao paradoxo dos parabenos, Wolf descreveu o paradoxo da lanolina, 139 que contribui para a dificuldade de determinar sua relevância como alérgeno, ressaltando quatro aspectos. Inicialmente, a lanolina nos medicamentos tópicos tende a ser mais sensibilizante que em cosméticos. Segundo, o fato de pacientes com DCA a lanolina por medicamentos tópicos aplicados em úlceras de estase tolerarem o uso de cosméticos com este alérgeno em pele normal, sem sofrerem reações. Da mesma forma, há resultados falso-negativos com certa frequência quando se testa a lanolina em pacientes a ela sensíveis. 138,140 E finalmente, realizar testes de contato apenas com lanolina a 30% é um método inadequado para detectar a alergia a esta substância. Isto leva vários autores a

46 45 recomendar o acréscimo do Amerchol L 101 às baterias de teste de contato para detecção da alergia a este emoliente. 136,139,141 O Amerchol L-101, CAS , 71 é testado na bateria de teste de contato para cosméticos brasileira e é uma substância composta por óleo mineral e álcool de lanolina. Há relatos de que a sensibilização à lanolina vem decrescendo com os anos, tanto no Brasil, com relato de 2,59% de 2006 a 2011, 142 como no exterior, segundo dados do North American Contact Dermatitis Group (NACDG). 136 A maior dificuldade em se caracterizar completamente a lanolina vem do fato de que sua composição varia com a localização geográfica, raças de ovelhas, métodos de extração e nível de pureza. 136,143 O componente exato da lanolina que causa sensibilização ainda não foi isolado, 138,139,144 supõe-se que sejam os alcoóis de lanolina, 136,137,141,143 entre eles os alcoóis cetílico e estearílico, que provavelmente são os principais sensibilizantes, 1 portanto, incluídos nas reações cruzadas da lanolina. a) Álcool cetílico DCB: álcool cetílico 69 INCI: cetyl alcohol CAS: Fórmula molecular: C 16 H 34 O Sinonímia: 1-Hexadecanol, Cetanol, álcool palmitílico, Hexadecyl alcohol, Ethal, Ethol, Lanette ,71 b) Álcool estearílico DCB: álcool estearílico 69 INCI: stearyl alcohol

47 46 CAS: Fórmula molecular: C 18 H 38 O Sinonímia: Octadecanol, Octadecyl alcohol, 1-Hydroxyoctadecane 71 O ácido esteárico e o gliceril estearato são relacionados quimicamente ao álcool estearílico, e reações cruzadas são esperadas. c) Álcool cetoestearílico DCB: álcool cetoestearílico 69 INCI: cetearyl alcohol CAS: Fórmula molecular: C 34 H 72 O 2 Sinonímia: 1-Octadecanol mixed with 1-hexadecanol, cetyl/stearyl alcohol, cetyl-stearyl alcohol 71 Estes três alcoóis são geralmente usados como emulsificantes e estabilizantes. Assim, podem ser considerados conservantes. 1 São raramente relacionados à DCA AS FRAGRÂNCIAS Pela Food and Drug Administration (FDA), as fragrâncias são definidas como qualquer substância natural ou sintética usada somente para dar odor a um produto cosmético. 42,145,146 Já na prática clínica da condução dos casos alérgicos, as fragrâncias são definidas como qualquer substância natural ou sintética usada para dar odor a um tópico, podendo atuar como conservante, emoliente, fixador ou desinfetante. As fragrâncias são a causa mais frequente de alergia a cosméticos, com cerca de 30 a 45% dos casos, seguidas pelos conservantes. 1,2,3,6,30,32,37,50,60,147 Dos

48 47 pacientes com eczema, as fragrâncias são responsáveis por cerca de 10% dos casos e, na população geral, de 1,7 a 4,1% dos casos. 29,148,149,150 Além da DCA, as fragrâncias podem causar DCI, urticária de contato, eczemas por fotosensibilização e hipercromia (melanose de Riehl e dermatite em berloque). 15,34,58 As fragrâncias devem ser consideradas uma categoria, ao invés de um simples ingrediente, pela variedade de substâncias que um único odor pode requerer para ser confeccionado. Uma colônia perfumada geralmente contém de 10 a 100 fragrâncias e já existem mais de 100 fragrâncias listadas como ingredientes. No passado, as fragrâncias derivavam-se apenas de produtos de origem vegetal e animal, e atualmente são sintéticas. Entretanto, há uma tendência recente de fragrâncias botânicas serem incluídas nos produtos e de listá-las como ingredientes. 60 A prevalência de testes positivos a cada alérgeno das fragrâncias varia geograficamente, o que pode ser explicado pelo seu uso variado, nas diferentes populações. 1 A sensibilidade a fragrâncias é testada através do Fragrance Mix I (FMI), que detecta de 70 a 80% dos casos de alergia 32,42,60 e é composta por 1% de cada um dos seguintes ingredientes: aldeído cinâmico ou cinamal (CAS ), álcool cinâmico (CAS ), geraniol (CAS ), eugenol (CAS ), isoeugenol (CAS ), oak moss absolute ( musgo de carvalho INCI Evernia prunastri, CAS ), hidroxicitronelal (CAS ), e álcool α-amil cinâmico (CAS ). 1,6,24,32,60,71 O sesquioleato de sorbitana (DCB), CAS , INCI sorbitan sesquioleate, é um emulsificante adicionado na concentração de 5% ao Fragrance mix I para aumentar sua estabilidade e permitir a dispersão satisfatória de seus oito componentes. 151 É uma mistura de mono e diésteres de ácido oleico e hexitol,

49 48 derivados do sorbitol. 152,153 Pode provocar DCA 1,151,152,153 e é utilizado em medicamentos tópicos, principalmente corticosteroides e em alguns cosméticos. O bálsamo do Peru, INCI Miroxylon pereirae, CAS (óleo) e (resina) 24 é outra substância utilizada para a pesquisa de sensibilidade a fragrâncias, capaz de detectar cerca de 50% dos pacientes alérgicos. 1,42,60 O bálsamo do Peru é uma substância obtida de pinheiros da América Central e do Sul, principalmente El Salvador, e descoberto no período de colonialismo peruano, de onde vem o seu nome. Embora o extrato de bálsamo do Peru não seja comumente utilizado em cosméticos, é uma substância quimicamente relacionada a muitas fragrâncias, e considerado um marcador de alergia a estas substâncias. 154 É composto por muitos alérgenos, como álcool benzílico (CAS ), ácido benzoico (CAS ), acetato de benzila (CAS ), ácido cinâmico (CAS ), álcool cinâmico (CAS ) e aldeído cinâmico (CAS ), farnesol (CAS ), ácido ferúlico (CAS ), nerolidol (CAS ), eugenol e isoeugenol. 1,24,71,154,155,156 Quando testados individualmente, muitos dos ingredientes das fragrâncias são considerados alérgenos fracos. Contudo, os mixes de alérgenos de fragrâncias tem a sensibilização altamente potencializada, 150 e isto poderia explicar a alta prevalência de alergia a fragrâncias, 148 além do fato de muitas vezes serem aplicados em regiões de alta absorção (como face, genitália, axilas), ou de traumas constantes (como pernas depiladas e barba), o que aumenta a chance de sensibilização. 42,58 Parece, assim, que os mixes de fragrância, como o FMI, conferem um estímulo ótimo ao sistema imune e têm, consequentemente, uma alta sensibilidade como testes diagnósticos. Bonefeld et al. explicam este fenômeno pela maior produção de citocinas pró-inflamatórias e de células T de memória quando utilizado o mix, e não apenas um alérgeno das fragrâncias. Os mixes, de acordo

50 49 com os autores, melhoram tanto a indução quanto a elicitação da DCA. Por conseguinte, um estímulo por um único alérgeno produzirá uma resposta mais forte em indivíduos sensibilizados por mixes do que em indivíduos sensibilizados por um único alérgeno. 148,157 Mesmo nos produtos conhecidos como sem fragrância ou fragrance free é possivel encontrar fragrâncias atuando como conservante, emoliente, fixador ou desinfetante. 32 O fato é que não há definição legal para o termo fragrance free. 30 A própria FDA salienta que produtos fragrance free podem conter químicos das fragrâncias. 30,145 Os produtos sem fragrância podem ter extratos naturais de plantas e óleos essenciais como de rosa, camomila e sândalo, que são todos ingredientes de fragrâncias, 32,158 além de substâncias mascaradoras de outros odores indesejáveis, como o ranço de um sabão. 29,58 Se uma fragrância é utilizada em um produto com outra finalidade que não a de fornecer odor, como ser conservante (por exemplo, o álcool benzílico) ou emoliente (por exemplo, o óleo de rosa) o tópico pode ser incluído entre os fragrance free. 34,147 Algumas destas substâncias são listadas no Quadro 3. 6,30,42,159

51 50 Quadro 3 - Lista de possíveis ingredientes ocultos de fragrância Álcool amilcinamílico Álcool anísico Álcool benzílico Álcool fenetílico Alfa-isometil ionona Atranol (2,6-dihidróxi-4-metilbenzaldeído) Bálsamo de Tolu Bálsamo do Peru Baunilha Benzaldeído Benzoato de benzila Benzoato de metila Bisabolol (óleo de camomila) Brassilato de etileno Butilfenil metilpropional Ciclopentadecanolide Cinamato de benzila Cloroatranol (3-cloro-2,6-dihidróxi-4- metilbenzaldeído) d-limoneno Extrato de Evernia furfuracea Farnesol Linalool Majantol (INCI trimethyl-benzenepropanol) Mentol Óleo de amêndoas Óleos cítricos Óleos essenciais e vários extratos de flores e plantas Salicilato de benzila Contrariamente aos extratos vegetais, os ingredientes derivados de proteínas como a farinha de aveia e o trigo hidrolisado raramente causam DCA. 32 Um paciente com alergia a fragrâncias deve evitar os extratos de plantas. 34,60,160 Em muitos casos, estes extratos estão presentes em cosméticos por suas propriedades medicinais e não por ser um ingrediente de fragrância; e muitos pacientes, considerando inócuos os produtos com extratos naturais, desconhecem o seu potencial alergênico. 161 Em 2004, a legislação da Diretriz de Cosméticos da Comunidade Europeia 162 veio a regular a rotulagem das fragrâncias nos cosméticos, incluindo os seus ingredientes individualmente. Estes devem ser descritos não apenas como fragrância ou contém perfume, mas listar uma das 26 fragrâncias reconhecidas como sensibilizantes (Quadro 4), se as concentrações excederem 10ppm em produtos deixados na pele e 100ppm em produtos que possuem enxágue. 163 No caso de existirem outras fragrâncias, é permitido o termo parfum, o que evidencia o

52 51 fato de que os produtos podem conter outras fragrâncias não contempladas pela lei. 149 Esta diretriz, entretanto, não se aplica aos medicamentos tópicos. 164 Nos EUA, tal legislação não foi aprovada. 160 Quadro 4 - Lista dos 26 ingredientes de fragrâncias e um emulsificante obrigatoriamente listados nos rótulos dos cosméticos na Europa 2-Octinoato de metila Álcool amilcinamílico Álcool anísico Álcool benzílico Álcool cinamílico Alfa-isometil ionona Amyl cinamal Eugenol Evernia furfuacea Evernia prunastri Farnesol Geraniol Hexyl cinamal Hidroxicitronelal Benzoato de benzila Hidroxiisoexil 3-cicloexeno carboxaldeído (Lyral ) Butilfenil metilpropional Cinamal Cinamato de benzila Citral Isoeugenol Limonene Linalool Salicilato de benzila Citronelol Sesquioleato de sorbitana* Cumarina Legenda:* não é um marcador de fragrância, mas um emulsificante utilizado no Fragrance Mix I. No Brasil, a publicação da Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 16/11, 165 publicada no Diário Oficial da União (DOU) de 25 de abril de 2011, especificamente, sobre o item dos produtos potencialmente alergênicos diz o seguinte: "Algumas substâncias foram identificadas como causa importante de reações alérgicas de contato entre os consumidores sensíveis a fragrâncias e aromas. Dessa forma, a presença dessas substâncias na formulação deve ser indicada na descrição dos ingredientes na rotulagem do produto (na lista dos ingredientes ou composição) de modo a facilitar a identificação destas substâncias pelos consumidores que não as toleram. Portanto, as substâncias abaixo listadas devem ser indicadas na rotulagem do

53 52 produto pela nomenclatura INCI quando sua concentração exceder: 0,001 % nos produtos sem enxágue e 0,01 % em produtos com enxágue. A exigência tem o teor de que as empresas deverão abrir a carta de fragrância (parfum) informando os teores individualizados dos componentes de fragrância para demonstrar a conformidade com a RDC 16/2011 (Quadro 5). 165 Quadro 5 - Lista de ingredientes de fragrância pela ANVISA Substância 2-(4-tert-Butylbenzyl)propionaldehyde (CAS ) 3-Methyl-4-(2,6,6-trimethyl-2-cyclohexen-1-yl)-3-buten-2-one (CAS No ) Amyl cinnamal (CAS ) Amylcinnamyl alcohol (CAS ) Anisyl alcohol (CAS ) Benzyl alcohol (CAS ) Benzyl benzoate (CAS ) Benzyl cinnamate (CAS ) Benzyl salicylate (CAS ) Cinnamal (CAS ) Cinnamyl alcohol (CAS ) Citral (CAS ) Citronellol (CAS ) Coumarin (CAS ) d-limonene (CAS ) Eugenol (CAS ) Farnesol (CAS ) Geraniol (CAS ) Hexyl cinnamaldehyde (CAS ) Hydroxy-citronellal (CAS ) Hydroxymethylpentylcyclohexenecarboxaldehyde (CAS ) Isoeugenol (CAS ) Linalool (CAS ) Methyl heptin carbonate (CAS ) Oak moss extract (CAS ) Tree moss extract (CAS ) INCI Butylphenyl methylpropional Alpha-Isomethyl ionone Amyl cinnamal Amylcinnamyl alcohol Anise alcohol Benzyl alcohol Benzyl benzoate Benzyl cinnamate Benzyl salicylate Cinnamal Cinnamyl alcohol Citral Citronellol Coumarin d-limonene Eugenol Farnesol Geraniol Hexyl cinnamal Hydroxycitronellal Hydroxyisohexyl 3- cyclohexenecarboxaldehyde Isoeugenol Linalool Methyl 2-octynoate Evernia prunastri extract Evernia furfuracea extract

54 53 Em geral, as agências reguladoras requerem que os ingredientes dos produtos sejam listados em ordem decrescente de concentração até 1%, limite a partir do qual, qualquer disposição é permitida ALGUNS DOS ALÉRGENOS DAS FRAGRÂNCIAS a) Oak moss absolute É um produto natural derivado dos musgos de carvalho (Evernia prunastri). Possui um odor amadeirado, de terra, masculino. É considerado o químico de fragrâncias mais sensibilizante do FMI, pela presença de atranol e cloroatranol, que são alérgenos muito potentes. 1,149,157 É comumente utilizado em loções pós-barba, perfumes finos. b) Eugenol e Isoeugenol Eugenol (DCB) é um componente de óleos essenciais obtido de especiarias, como cravo, principalmente, mas também canela, manjericão, ervacidreira, orégano, louro, anis. É encontrado em enxaguantes bucais, pastas dentais, antissépticos e em misturas de fragrâncias, como perfumes finos. 1,149,160 Isoeugenol é encontrado em ylang-ylang (Kananga do Japão - Cananga odorata), e em sândalo, óleo de noz-moscada, cálamo, gardênia, petúnia, manjericão e tabaco. Possui odor floral, doce ou picante. É utilizado em desodorantes, perfumes. 1,149,160 c) Ácido, álcool e aldeído cinâmicos São fragrâncias relacionadas, que geralmente reagem cruzadamente, e possuem grande potencial sensibilizante. São derivadas da canela e presentes em produtos dentários, desodorantes, perfumes finos, benjoim. 1,149,160

55 54 d) Geraniol Encontrado em muitos óleos essenciais como na rosa, citronela, gerânio, jasmim, alfazema e limão. Possui odor floral de rosa, doce. Presente em desodorantes, perfumes finos. 1,58,149,160 e) Hidroxicitronelal Encontrada em perfumes, antissépticos e inseticidas. Não é encontrado na natureza. 1 É utilizado como aditivo em cigarros, possui odor semelhante ao lírio. 160 f) Linalool Ocorre naturalmente em mais de 200 óleos essenciais de ervas, flores, como coentro, manjericão, lavanda, bergamota, sálvia, ylang-ylang. Seus produtos de oxidação primários e secundários são alergênicos. 1,149,160 g) D-Limoneno Também conhecido como r-limoneno, é obtido da casca da laranja, e encontrado na casca de frutas cítricas, óleos essenciais como eucalipto, alfazema, hortelã-pimenta. De baixo custo, utilizado em larga escala em produtos de limpeza, inseticidas e ainda como solvente em agentes desengraxantes. 1,149,160 Tal qual o linalool, só a sua forma oxidada, a qual ocorre muito rapidamente, é sensibilizante. h) Hidroxiisoexil 3-cicloexeno carboxaldeído (Lyral ) Fragrância sintética com odor floral ou de lírio, encontrado em perfumes finos, desodorantes, onde é considerado o principal alérgeno 166 e produtos de limpeza. 1,149 i) Álcool benzílico Com odor levemente doce, ocorre em muitos óleos essenciais, como de jasmim, ylang-ylang, jacinto, e é um dos constituintes do bálsamo do Peru. É um

56 ingrediente de fragrância que também é utilizado como conservante e antisséptico, e 55 encontrado em medicamentos tópicos e injetáveis. 1,42,147,160 Muitas vezes é considerado uma fragrância escondida 44 e os pacientes alérgicos a bálsamo do Peru devem evitá-lo. 30,42,43

57 56 3 OBJETIVOS 3.1 OBJETIVO PRINCIPAL Verificar a presença e a prevalência de alérgenos selecionados nos veículos dos produtos dermatológicos brasileiros. 3.2 OBJETIVO SECUNDÁRIO Criar um banco de dados brasileiro que permita a classificação dos produtos dermatológicos de acordo com a ausência dos alérgenos selecionados, visando a disponibilização para consulta da classe médica.

58 57 4 MATERIAIS E MÉTODOS 4.1 DESENHO DO ESTUDO Trata-se de estudo observacional, de prevalência de alérgenos em produtos dermatológicos brasileiros, realizado rotineiramente ao longo do tempo. A população alvo foram os produtos disponíveis para prescrição médica em 15 de setembro de SELEÇÃO DOS ALÉRGENOS Foi elaborada uma lista de alérgenos de maior relevância presentes nos veículos dermatológicos, baseada em estudos de revisão sobre DCA por conservantes e veículos dermatológicos. Foram selecionados alérgenos das baterias de teste de contato brasileiras bateria padrão e bateria para cosméticos e outros considerados relevantes, a saber: ácido sórbico, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico e esteárico, bálsamo do Peru, BHT, bronopol, clorexidina, diazolidinil ureia, etilenodiamina, fenoxietanol, formaldeído, fragrâncias, imidazolidinilureia, lanolina, MCI/MI, metildibromo glutaronitrilo, parabenos, propilenoglicol, triclosan, trietanolamina. Totalizaram, assim, 21 agrupamentos de alérgenos (ao longo do texto denominados simplesmente alérgenos). Considerando que, dependendo do ph, a maioria dos produtos que apresenta sorbato de potássio, contém alguma quantidade de ácido sórbico, 1 neste trabalho, qualquer produto com sorbato de potássio, foi incluído entre aqueles que possuem ácido sórbico, para evitar reações alérgicas. No Brasil não há a THPE para ser testada, e como não se possui confirmação efetiva na literatura da ausência de reação cruzada entre elas, para

59 58 este trabalho, consideraram-se todos os produtos que continham etilenodiamina ou THPE como contenedores de etilenodiamina. A incidência de reações cruzadas do propilenoglicol com dipropilenoglicol não é conhecida. Sendo assim, todos os produtos com dipropilenoglicol foram considerados como contenedores de propilenoglicol. Os parabenos foram incluídos como mix, em decorrência do modo como são testados. Como se supõe que os componentes da lanolina que causam sensibilização sejam os alcoóis de lanolina, 136,137,141,143 incluindo os alcoóis cetílico e estearílico, estes foram incluídos nas reações cruzadas da lanolina. Apesar de terem sido catalogados separadamente, em algumas ocasiões, para melhor estudo foram citados como lanolina e derivados. O ácido esteárico e o gliceril estearato são relacionados quimicamente ao álcool estearílico, e reações cruzadas são esperadas. Neste trabalho, todos os produtos que apresentavam os dois primeiros foram relacionados como contendo álcool estearílico. 1 A diazolidinil ureia, apesar de não constar nas baterias brasileiras, foi incluída no trabalho por seu alto índice de sensibilização e por reação cruzada com a imidazolidinilureia. O metildibromo glutaronitrilo foi incluído por seu alto potencial de sensibilização, que levou ao seu banimento dos cosméticos na Europa. Constitui, junto com o fenoxietanol, o sistema conservante Euxyl K 400, razão pelo qual o último foi incluído. Quanto às fragrâncias, foram incluídos todos os 26 ingredientes que constam da Diretriz Europeia de Cosméticos (Quadro 4), os ingredientes ocultos de

60 59 fragrância (Quadro 3) e todos os botânicos, tendo em vista sua possível ação como sensibilizantes. Em relação ao sesquioleato de sorbitana, como no Brasil não se testa individualmente esta substância, ela foi incluída entre os componentes de fragrância para fins de pesquisa nos rótulos, para evitar reações alérgicas a ela. O extrato de bálsamo do Peru não é comumente utilizado em cosméticos, entretanto, é uma substância quimicamente relacionada a muitas fragrâncias. Foi considerado sinônimo de fragrância, tendo em vista que se trata de alérgeno utilizado para a pesquisa de sensibilidade aos perfumes. Os possíveis nomes dos alérgenos foram estudados, já que nem todos os produtos se encontravam com a nomenclatura padronizada INCI. 4.3 SELEÇÃO DOS PRODUTOS E OBTENÇÃO DOS RÓTULOS E BULAS De fevereiro de 2002 a 15 de setembro de 2014 foram obtidos rótulos ou bulas de produtos de prescrição dermatológica, os quais foram divididos em: medicamentos tópicos de marca e genéricos, medicamentos injetáveis, protetores solares, hidratantes, sabonetes e loções de limpeza, xampus e cosmecêuticos. A última classe ainda não possui regulação bem definida para o termo. 167,168,169 Neste trabalho, entendeu-se por cosmecêutico o tópico não medicamento prescrito por dermatologistas com finalidade de rejuvenescimento, além de antitranspirantes, desodorantes, clareadores não definidos como medicamentos, e outros que não se enquadravam nas demais categorias, principalmente de medicamentos tópicos.

61 60 A seleção dos medicamentos se deu pela consulta ao Dicionário de Especialidades Farmacêuticas (DEF), por onde foram catalogados todos os medicamentos dermatológicos ditos de marca. A partir daí, suas bulas foram consultadas no próprio DEF, em sites dos laboratórios, indagações através de correio eletrônico ( ) aos laboratórios ou pela obtenção direta dos medicamentos, através de amostras grátis. Vários laboratórios não responderam aos questionamentos. Nos casos em que na bula constava apenas o princípio ativo e a expressão excipientes, entrou-se em contato com o laboratório por , para informações sobre os ingredientes dessas composições. Foram incluídos somente os medicamentos de que se obteve a composição completa. Os medicamentos genéricos foram pesquisados por laboratório, uma vez que sua composição raramente se encontra no DEF. Neste ponto, torna-se importante considerar a regulamentação dos medicamentos genéricos. Segundo a ANVISA e a Lei 9787/99, o medicamento genérico é aquele que contém o mesmo fármaco (princípio ativo), na mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma indicação terapêutica do medicamento de referência no país, apresentando a mesma segurança que o medicamento de referência no país podendo, com este, ser intercambiável (...) podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos. 170 No que se refere ao propósito deste trabalho, pesquisou-se em sites de vários laboratórios farmacêuticos que possuem produtos dermatológicos genéricos e foram selecionados seis laboratórios que possuíam bulas completas disponíveis on line. No caso dos produtos não-medicamentos, a obtenção de sua composição foi mais laboriosa. A princípio, tentou-se por intermédio dos sites da indústria, mas na maioria das vezes a informação não estava disponível, por não ser

62 61 obrigatória. Assim, os rótulos e bulas foram obtidos de amostras grátis fornecidas pelos laboratórios farmacêuticos, ou solicitados diretamente à indústria, através de ou de seus representantes. Dessa forma, a maioria das informações veio de amostras grátis obtidas ao longo de 12 anos e do fornecimento destas bulas/rótulos por dermatologistas que sabiam que da realização deste trabalho. Foram incluídos, ainda, três produtos manipulados entre os tópicos dermatológicos, muito utilizados em nosso meio, que funcionam como veículo em muitas formulações: creme Lanette, Cold Cream e Aquaphor. As classes de alérgenos foram estudadas e, por análise individual de cada bula/rótulo, os produtos foram catalogados de acordo com os alérgenos que possuíam. A catalogação das substâncias destas bulas/rótulos foi iniciada em 2009, e se prolongou até de 15 setembro de Vários produtos possuíam em sua composição substâncias compostas, e estas foram estudadas individualmente para a classificação dos tópicos por alérgeno. Um exemplo é o Chemoderm, presente no Drenison creme, que é composto de água, parafina líquida, vaselina, estearato de etilexila, glicerina, oleato de sorbitano, cera Alba (cera de abelha), ácido esteárico, óleo de rícino hidrogenado PEG-7, sulfato de magnésio, alantoína, acetato de tocoferol, fragrância, bisabolol, propilparabeno, fenoxietanol, butil, metil e etilparabeno (em negrito as substâncias relacionadas a este estudo). Houve, ainda, substâncias com nomes genéricos, coletivos, que não tornavam possível sua identificação (exemplos: cera autoemulsionante, cera Polawax, massa base). Nestes casos, através de , questionou-se esta composição aos laboratórios, que, muitas vezes responderam desconhecê-la ou voltaram a utilizar termos abrangentes como uma combinação de emulsificantes e

63 62 estabilizantes de origem vegetal. Após vários questionamentos, a indústria contactou os fornecedores de matéria-prima e forneceu os dados de que se necessitava. Aqui, novamente, foram incluídos somente os produtos com a composição completa. A seguir, pela lista total dos produtos, foram feitas listas de produtos sem cada um dos alérgenos. Os alérgenos selecionados e os produtos foram tabulados no Microsoft Excel. Não foi realizada análise química dos produtos no presente estudo. Ao encerrarmos a catalogação dos produtos, os sites dos laboratórios foram revistos e foi obtida a relação dos produtos que naquela data eram comercializados. Foram, assim, excluídos todos os produtos descontinuados na data de fechamento da catalogação, além dos produtos cujos dados não puderam ser obtidos completamente, por dúvidas em relação à sua composição não solucionadas nos contatos com os laboratórios. 4.4 ANÁLISE DOS DADOS A análise dos dados foi feita por meio da distribuição de frequência e do cálculo de medidas de tendência central (médias e proporções) e de variabilidade (desvio-padrão e coeficiente de variação). Buscou-se encontrar as prevalências e a distribuição de alérgenos segundo as categorias de produtos selecionados. Houve, antes dessa análise descritiva e exploratória, a preocupação em se avaliar a representatividade da presença dos laboratórios pesquisados. Em outras palavras, procurou-se saber se os laboratórios estiveram adequadamente

64 63 representados entre os produtos obtidos, comparativamente ao total de produtos existentes. Para tanto, foram calculados os coeficientes de correlação de Spearman 171,172 e de correlação por postos de Kendall, que variam de -1 a +1, ou seja, da maior correlação negativa para a maior correlação positiva entre as variáveis PESQUISA BIBLIOGRÁFICA O levantamento bibliográfico compreendeu artigos publicados entre 1971 a 2014 e foi realizado por meio das bases de dados MEDLINE (via PubMed e PubChem). Trabalhos não localizados via Periódicos Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) foram obtidos por busca direta. As citações foram indicadas por números, e as referências bibliográficas foram catalogadas por ordem de citação, de acordo com as regras da Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT). 4.6 CONSIDERAÇÕES ÉTICAS O projeto foi aprovado pela Câmara do Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina da UFMG em 19 de dezembro de 2012 (parecer CLM 075/2012) (Anexo A). Foi apreciado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da UFMG, com o parecer de não ser necessária sua aprovação, por não se tratar de pesquisa em seres humanos (parecer nº CAAE: ) em 04 de abril de 2013 (Anexo B).

65 64 5 RESULTADOS 5.1 ANÁLISE DESCRITIVA DOS DADOS A amostra constou de 1063 produtos dermatológicos cujas bulas/rótulos foram conseguidos até o dia 15 de setembro de Foram excluídos 133 produtos por não serem mais fabricados na data do fechamento dos dados. Dois laboratórios de medicamentos tópicos genéricos não responderam às indagações das substâncias compostas presentes nas bulas dos medicamentos, ficando sete medicamentos genéricos, por estarem sem resposta, excluídos. Dos outros medicamentos tópicos, não se conseguiu obter a composição completa de dois, de laboratórios distintos, também por falta de resposta. Foram excluídos, assim, mais nove produtos. O total de produtos excluídos foi, então, de 142. O total de produtos incluídos foi de 921. Os resultados são apresentados nas Tabelas 1 a 4. Todos os alérgenos selecionados para este trabalho foram encontrados nos rótulos dos produtos examinados. O quaternium 15 foi encontrado em apenas um produto (Clobesol creme propionato de clobetasol), a menor ocorrência.

66 65 Tabela 1- Representatividade dos laboratórios pesquisados Laboratório Números absolutos Percentuais Classificação (ordem crescente de %) total de produtos Conseguidos total de produtos Conseguidos total de produtos Conseguidos Stiefel-GSK ,8 9,6 1 1 Galderma ,3 7,3 3 2 La Roche-Posay ,5 6,1 2 3 Aché - Biossintética ,2 6,0 4 4 Theraskin ,7 4,2 8 5 Mantecorp ,5 4,0 9 6 Medley ,4 3, Vichy ,7 3,5 6 8 Avéne ,8 2,8 7 9 E M S ,0 2, Prati-donaduzzi ,5 2, Biolab ,5 2, Mustela ,4 2, ROC ,4 2, Bayer ,3 2, Pura Inova ,9 2, Glenmark ,9 2, Isdin ,9 2, FQM ,5 1, Darrow ,5 1, Melora ,8 1, Valeant ,4 1, Eurofarma ,3 1, Uriage ,1 1, Cristália ,0 1, Germed ,9 1, Sanofi-Aventis 9 9 0,8 1, Ducray ,1 1, Ada Tina ,0 0, Amphora Cosmética 8 8 0,7 0, Clean SkinCeuticals ,4 0, Neutrogena linha 9 7 0,8 0, tratamento Libbs 7 7 0,7 0, Pfizer 6 6 0,6 0, SVR 6 6 0,6 0, Leo Pharma 5 5 0,5 0, Novartis-Sandoz 7 4 0,7 0, Bristol 4 4 0,4 0, Uci-Farma 4 3 0,4 0, Silvestre 3 3 0,3 0, Jansen 3 3 0,3 0, Saniplan 4 2 0,4 0, Schering-plough 3 2 0,3 0, Sauad 2 2 0,2 0, Apsen 2 2 0,2 0, Abbot 2 2 0,2 0, Sigma-Pharma 1 1 0,1 0, Astellas 1 1 0,1 0, Takeda 1 1 0,1 0, Outros* ,9 5,6 - - Labs não dermatol* 9 9 0,8 1,0 - - Manipulados* 3 3 0,3 0, ,0 100,0

67 66 Legenda: Outros: de laboratórios que não têm site, ou que trabalham com linha cosmética: Dermatus, Adcos, Dermage, Futura Biotech, Isis Pharma, Daudt, Neutrogena linha consumidor, Vasenol, cosméticos etc. Labs não dermatol = laboratórios não dermatológicos: produtos oftalmológicos principalmente, prescritos por dermatologistas. *: não se aplicam à classificação por não constituírem um único laboratório e não comportarem todos os produtos da classe

68 67 Tabela 2 - Produtos descontinuados, por laboratório farmacêutico Laboratório Produtos descontinuados Abbot 2 Aché - Biossintética 1 Avéne 1 Bayer 2 Darrow 3 Galderma 3 Germed 2 Glenmark 1 La Roche-Posay 9 Libbs 1 Mantecorp 10 Melora 24 Mustela 2 Novartis - Sandoz 1 ROC 16 Sanofi-Aventis 1 SkinCeuticals 1 Stiefel-GSK 19 Theraskin 3 Vichy 7 Laboratórios já não existem 21 Outros 3 Total 133 Tabela 3 - Produtos de prescrição dermatológica por classe Categoria Número de produtos Porcentagem % Medicamentos tópicos de marca ,1 Medicamentos tópicos genéricos 92 10,0 Protetores solares ,7 Cosmecêuticos ,9 Sabonetes e loções de limpeza ,4 Xampus 46 5,0 Hidratantes 98 10,7 Medicamentos injetáveis 11 1,2 Total

69 68 Tabela 4 - Alérgenos selecionados presentes nos produtos pesquisados, por categoria Categoria Número de alérgenos presentes (e porcentagem total de cada alérgeno) Nenhum Ác sórb BHT BNP Clorex DZU Etileno FEX FMD IDU Lanolina Lanol MCI/MI MDBG Parabeno Perfume PG Triclo Trieta Q15 e/ou deriv Medicamentos tópicos Medicamentos tópicos genéricos Protetores solares Cosmecêuticos Sabonetes e loções de limpeza Xampus Hidratantes Medicamentos injetáveis Total (11,7) (4) (19,3) (0,8) (0,9) (1,9) (1,9) (33) (0,4) (4,9) (4,2) (45) (9,2) (1,1) (32,2) (61,5) (37,6) (2,3) (12,8) (0,001) Legenda: Ác sórb: ácido sórbico, BNP: bronopol, Clorex: clorohexidina, DZU: diazolidinil ureia, Etileno: etilenodiamina, FXE: fenoxietanol, FMD: formaldeído, IDU: imidazolidinil ureia, Lanol e/ou deriv: lanolina e/ou derivados, MDBG: metildibromo glutaronitrilo, PG: propilenoglicol, Triclo: triclosan, Trieta: trietanolamina, Q15: quaternium 15.

70 ANÁLISE QUANTITATIVA DOS DADOS Do total pesquisado (n=921), 88% dos produtos (n=813) apresentaram algum dos alérgenos. O alérgeno mais frequente foi a fragrância (n=566; 61,5%). O conservante mais frequente foi o propilenoglicol (n=346; 37,6%), seguido pelo fenoxietanol (n=304; 33%) e pelos parabenos (n= 298; 32,2%). A média de alérgenos por produtos foi de 2,89, com desvio-padrão de 1,95 e a mediana igual a 3 (Tabela 5). Tabela 5 - Média, mediana, desvio-padrão e coeficiente de variação dos alérgenos por classe de produtos Categoria Média Mediana Desviopadrão Coeficiente de variação Medicamentos tópicos 2,07 2 1,74 0,84 Medicamentos genéricos tópicos 2,06 2 1,51 0,73 Protetores solares 3,96 4 1,70 0,43 Cosmecêuticos 3,41 3 1,97 0,58 Sabonetes e loções de limpeza 2,46 2 1,54 0,63 Xampus 2,30 2 1,28 0,56 Hidratantes 3,76 4 2,19 0,58 Medicamentos injetáveis 0,36 0 0,50 1,39 Total 2,89 3 1,95 0,68 O formaldeído foi encontrado em apenas quatro produtos, todos sabonetes em barra do mesmo laboratório farmacêutico. Já os três liberadores de formaldeído pesquisados foram encontrados em 68 produtos (7,4%). A lanolina foi encontrada em 4,2% dos produtos (n=39), mas se acrescidos os seus derivados, ter-se-ia 45% de frequência (n=415).

71 70 O sistema MCI/MI foi encontrado em 9,2% do total de produtos. Entre os sabonetes e loções de limpeza foram nove, com prevalência de 8,6%, 25 entre os cosmecêuticos (11,9%), cinco hidratantes (5,1%), dois medicamentos (0,9%), 33 protetores solares (22,8%), 10 xampus (21,7%) e um medicamento tópico genérico (1,1%). O metildibromo glutaronitrilo apresentou uma prevalência de 1,1%, presente em 10 produtos. São cinco produtos sem enxágue (três protetores solares do mesmo laboratório, e dois hidratantes de laboratórios diferentes); e cinco com enxágue (quatro xampus e um sabonete de outro laboratório - o mesmo laboratório em que estão presentes os produtos com formaldeído). Em todas as classes de produtos, as fragrâncias foram os alérgenos mais prevalentes, com 80% de presença entre os sabonetes e loções de limpeza, 79% nos cosmecêuticos, 75% nos hidratantes, 30% nos medicamentos tópicos, 73% nos protetores solares, 96% nos xampus, 18% nos medicamentos injetáveis e 27% dos medicamentos genéricos tópicos. Tabela 6 - Quantidade de alérgenos por categoria de produto pesquisado e porcentagem de cada categoria sem alérgenos Categoria Número de alérgenos (%) Medicamentos tópicos 48 (22,5) Medicamentos tópicos genéricos 22(23,9) Protetores solares 1(0,007) Cosmecêuticos 11(5,2) Sabonetes e loções de limpeza 9(8,6) Xampus 2 (4,3) Hidratantes 8 (8,2) Medicamentos injetáveis 7(63,6) Total 108(11,7)

72 Ácido sórbico Lanolina Formaldeído Álcool cetílico Álcool cetoestearílico Álcool estearílico Bronopol Diazolidinil ureia Imidazolidinil ureia Perfume BHT Clorexidina Etilenodiamina Fenoxietanol Metildibromo glutaronitrilo MCI/MI Parabenos Propileno glicol Triclosan Quaternium Trietanolamina Nenhum dos alérgenos 71 Em relação à representatividade dos laboratórios farmacêuticos (Tabela 1), o coeficiente de correlação de Spearman, ou ρ (rho) de Spearman, dos produtos conseguidos foi de 0,95. Com um valor alto e positivo, este coeficiente revela a correlação positiva entre as duas classificações (ou ranking). O coeficiente de correlação por postos de Kendall, τ, foi de 0,89, o que mostra que os dados deste trabalho, de fato, representaram adequadamente os laboratórios pesquisados. percentuais Figura 1 - Representatividade dos alérgenos, em termos Percentual dos alérgenos presentes percentual

73 72 de cada alérgeno Figura 2 - Composição das classes pesquisadas por percentual 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Quaternium 15 Trietanolamina Triclosan Propileno glicol Perfume Parabenos Metildibromo glutaronitrilo MCI/MI Lanolina e/ou derivados Lanolina Imidazolidinil ureia Formaldeído Fenoxietanol Etilenodiamina Diazolidinil ureia Clorexidina Bronopol BHT Ác sórbico Nenhum

74 73 6 DISCUSSÃO A DCA a conservantes e fragrâncias é, sabidamente, importante causa de consultas dermatológicas 10 e de significativa morbidade. Evitar a reexposição a um alérgeno é o cuidado central nos pacientes com DCA, tendo em vista que a sensibilização persiste ao longo da vida. 34 Uma vez realizado o diagnóstico de DCA, é preciso informar os pacientes sobre os alérgenos presentes nos produtos para que evitem o contato com a substância causadora. A falta de adesão a estas normas muitas vezes vem da falta de conhecimento ou de entendimento do assunto. A informação dos ingredientes dos produtos é a base para a prevenção da DCA a estas substâncias. 4,34,35 Dentro desta concepção, este trabalho pode ser extremamente útil aos dermatologistas. A condução dos casos de DCA pode ser desafiadora aos pacientes e médicos, pela dificuldade em se evitar os alérgenos, principalmente se encontrados nos produtos de uso pessoal. Os nomes típicos dos alérgenos são longos, difíceis de se pronunciar ou soletrar, o que muitas vezes intimida e dificulta a adesão dos pacientes. Não há, no Brasil, fonte de consulta para a prescrição para pacientes alérgicos aos veículos dermatológicos, e não há relatos de estudos da presença destes alérgenos nos produtos prescritos por dermatologistas. Neste estudo, examinou-se a presença de alérgenos selecionados em 921 produtos de prescrição dermatológica, sem realizar análise química dos produtos. Somente foram analisados os ingredientes declarados nos rótulos/bulas, de modo que substâncias não declaradas ou concentrações não

75 74 puderam ser avaliadas. Entretanto, sabe-se que estudos feitos através dos rótulos/bulas dos produtos podem trazer informações importantes sobre a exposição aos alérgenos 2,18,36 e vir a prover listas extremamente úteis de produtos que os indivíduos alérgicos podem utilizar, 38 o que facilita a educação do paciente e aumenta a sua satisfação, 40 bem como auxilia na prescrição médica. Uma das dificuldades do trabalho foi a legibilidade das bulas, dificultada pelo tamanho e tipo das fontes, como já relatado por outros autores, 35 além de vários sinônimos que os ingredientes apresentam, ainda não totalmente padronizados na INCI. Sabe-se que a terminologia dos ingredientes é uma das dificuldades para o paciente acessar as bulas. A INCI, com nomes extensos e complexos, é um obstáculo significativo à leitura das bulas/rótulos pelos pacientes que precisam evitar determinados alérgenos. Estudo recente de Yazar et al. sugere que medidas simples, como adequar o tamanho da fonte da letra, o contraste entre o tipo e o papel, e a ordem alfabética dos ingredientes poderiam melhorar, em muito, a legibilidade das bulas/rótulos pelos pacientes. 62 Outra grande dificuldade é a recente americanização dos nomes dos produtos dermatológicos, que se tornaram extensos, com nomes e sobrenomes muito semelhantes, por vezes até com nomes em francês. Na hora de prescrever o produto a ser utilizado, o médico deve estar ciente desta complexidade, pois produtos com nomes muito semelhantes, não raro com diferenças de apenas duas letras, são completamente diferentes em sua composição.

76 75 Optou-se por não comparar individualmente os produtos, do ponto de vista da quantidade de alérgenos, tendo em vista que o poder de sensibilização das substâncias é diferente e ainda não totalmente categorizado in vivo. 56,146 Do mesmo modo, há sensibilizantes cutâneos que se tornam ativos somente em consequência da oxidação ou da ativação metabólica. Finalmente, há fatores individuais e locais que predispõem à DCA, como a existência de dermatose prévia no local onde o produto vai ser aplicado. Para seu melhor estudo, os produtos foram divididos em classes, ou seja, em categorias: medicamentos tópicos de marca e genéricos, medicamentos injetáveis, sabonetes e loções de limpeza, cosmecêuticos, xampus e protetores solares. Sabe-se que pode haver discordância quanto à classe de cada produto. Um exemplo disto é a de um cosmecêutico com proteção solar, que pode ser alocado em ambas as classes, o mesmo ocorrendo com alguns hidratantes ou alguns tipos de clareadores, que podem ser considerados medicamentos ou cosmecêuticos, dependendo do ponto de vista. Tentou-se, entretanto, detectar o âmbito em que o produto é utilizado, sua história, a finalidade divulgada para seu uso, entre outros aspectos e características, para melhor classificá-lo. Cabe uma explicação mais detalhada acerca do termo cosmecêutico. Este termo foi inicialmente creditado ao dermatologista Albert Kligman, na década de 1990, 167,168,169 como um cosmético com um benefício terapêutico, mas sem necessariamente um benefício biológico. Esta classificação depende do que o fabricante intenciona ser o uso do produto. Seriam, assim, cosméticos híbridos, para melhorar a saúde e beleza da pele, 168 incluindo, assim, não somente os tópicos anti-idade, mas outros, tais como

77 76 desodorantes, estimulantes do crescimento capilar e cremes para área dos olhos. Quanto aos medicamentos genéricos, ressalta-se que seus fabricantes precisam demonstrar a bioequivalência do produto, mas que os veículos não precisam ser idênticos, inclusive para preservar o segredo industrial, resguardando a patente do medicamento de marca. 18 Assim sendo, produtos de marca e genéricos com a mesma substância ativa não possuem, em sua maioria absoluta, todos os componentes iguais. As fragrâncias são o capítulo de mais difícil compreensão pelo paciente alérgico. Quando se fala em fragrâncias, os pacientes e a maioria dos médicos pensam apenas em colônias ou perfumes, e não nos ingredientes vários das fragrâncias, que estão presentes em inúmeros produtos de uso pessoal. Somente um quarto dos pacientes com alergia as fragrâncias, em estudo Europeu, 66 mostrou-se alérgico a perfumes finos, que são os produtos com maior concentração destes alérgenos. 28 É importante esclarecer os pacientes de que não se está tratando, portanto, de colônia ou perfume fino, mas de qualquer fragrância que possa estar presente no produto em questão. Os pacientes precisam ser instruídos de que a inscrição sem fragrância no rótulo do produto não significa ele que possa ser utilizado por alérgicos a fragrâncias. Sabe-se que, se um ingrediente de fragrância tem mais de uma função, como por exemplo, ser um conservante, ele pode não ser considerado um perfume e constar nos produtos. 30,35,38,42,158 Isto implica em maior estudo e atenção do médico por ocasião da prescrição para este tipo de paciente.

78 77 Do mesmo modo, há que se lembrar de que a inscrição no rótulo/bula hipoalergênico ou testado dermatologicamente não tem significado para um paciente alérgico. O importante é analisar o rótulo/bula e pesquisar o alérgeno em questão entre seus ingredientes. Optou-se por um rigor excessivo na classificação dos produtos, principalmente no que diz respeito às possíveis reações cruzadas e às fragrâncias. Um paciente alérgico ao Fragrance mix I, por exemplo, não necessariamente é alérgico a todas as fragrâncias, entretanto, neste trabalho, definiram-se como fragrâncias todas as substâncias já citadas. A RDC 16/ diz que as empresas deverão abrir a carta de fragrância (parfum) informando os ingredientes individualizados dos componentes de fragrância. Observou-se, entretanto, neste trabalho, que a maioria dos produtos ainda não se adequou à norma. Isto facilitaria a prescrição aos pacientes alérgicos a fragrâncias, principalmente se pudéssemos testá-las individualmente, o que ainda não há no Brasil. O paciente poderia evitar somente aquela substância a que tem alergia, ao invés de evitar todo produto que contém algum ingrediente de fragrância. As fragrâncias foram encontradas em 61,5% dos produtos pesquisados. Estudo de Yazar et al., em 2011, mostrou frequência de 50% de fragrâncias nos cosméticos pesquisados. 2 É escassa a literatura sobre pesquisa de alérgenos nos produtos dermatológicos, sobretudo no Brasil, dificultando comparações com este estudo. Os principais conservantes encontrados foram o propilenoglicol, os parabenos e o fenoxietanol. Cabe aqui ressaltar que o propilenoglicol pode ser

79 78 um veículo ou um conservante, dependendo da concentração em que se encontra. Nas bulas/rótulos não há a concentração deste alérgeno, e assim, não há como se dizer qual a sua finalidade em cada um dos produtos. Estudo de Coloe e Zirwas em corticoides tópicos de marca e genéricos, encontrou entre propilenoglicol, formaldeído e sesquioleato de sorbitana, a presença de ao menos um dos alérgenos em 77% dos produtos, sendo que o mais prevalente foi o propilenoglicol. Ao estudarem os produtos por tipo de veículo, apenas entre as pomadas encontraram diferença entre os medicamentos de marca e genéricos, com maior prevalência de alérgenos entre os primeiros. O Kathon CG foi encontrado apenas em corticosteroides que continham o halobetasol como substância ativa. 18 Neste trabalho, o halobetasol foi encontrado em apenas um produto, em creme, e o sistema MCI/MI não estava presente. Não se encontrou diferença estatisticamente significativa entre os medicamentos tópicos genéricos e de marca, em termos de alérgenos, apesar de não terem sido estudados separadamente por veículos (resultados não mostrados). Em 1991, época na qual o número de medicamentos dermatológicos era muito menor que hoje, Catanzaro et al. já chamavam a atenção para o fato de que a fórmulas dos medicamentos podem ser modificadas sem aviso prévio. 41 Estudo de Travassos et al. identificou o predomínio de formaldeído e liberadores entre cosméticos a que os pacientes apresentavam alergia, seguidos pelo Kathon CG. Dos componentes dos veículos, os alcoóis de lanolina foram descritos como os mais frequentes, contudo, as porcentagens e

80 79 quantidades não foram relatadas, limitando comparações mais precisas com o presente estudo. Nesta pesquisa, encontrou-se a lanolina em 4,2% dos produtos, e, se acrescidos os seus derivados, a prevalência foi de 45%. É relatada na literatura prevalência de 22% do Kathon CG em produtos cosméticos pesquisados. 2 Entre os conservantes, neste estudo, este sensibilizante extremamente potente, cuja epidemia tem sido relatada de modo repetido, 107,108 apresentou uma prevalência de 9,2%, sendo mais frequente entre os protetores solares e os xampus. Entre os medicamentos (305 produtos), que são mais utilizados em pele lesada, ocorreu em apenas dois produtos (0,7%), de marca. O metildibromo glutaronitrilo, substância proibida na Europa nos produtos sem enxágue desde junho de 2008, e, posteriormente, nos produtos com enxágue, 2,96,97,98,108 foi encontrado por Yazar et al., em estudo sueco no ano de 2011, em dois xampus e um sabonete líquido. 2 Apresentou, neste trabalho, uma prevalência de 1,1%, presente em 10 produtos. Ainda não há a proibição do seu uso no Brasil, e esta substância não é testada nas baterias de teste de contato deste país. Os parabenos foram encontrados em 32,2% dos produtos pesquisados. Yazar et al. encontraram-nos em 44% dos cosméticos investigados. 2 A principal dificuldade do trabalho foi a obtenção dos rótulos/bulas dos produtos, principalmente dos produtos não medicamentos. O contato com a indústria foi muito difícil, no sentido de conscientizálos a abrirem os ingredientes dos produtos para a prescrição aos pacientes

81 80 alérgicos. Apesar do processo de procura e sensibilização, alguns laboratórios não responderam às indagações, e, por vezes, sugeriram a compra de todos os produtos para obtenção de seus rótulos/bulas. Percebia-se a suspeita de que segredos industriais poderiam ser revelados ou de que tal trabalho denegriria a imagem de determinado produto contenedor de substâncias que acarretam alergia, apesar de sempre se reafirmar que seriam elaboradas listas de produtos sem as substâncias causadoras de alergia. Por outro lado, ao longo dos anos de pesquisa, percebeu-se que em muitos sites, principalmente os de medicamentos, as informações foram se aperfeiçoando. Houve dois sites em que identificou-se discrepância entre a informação do rótulo do produto e a sua página da web. As empresas foram questionadas e obtivemos a informação de qual era a bula/rótulo correto. Um site, de empresa de medicamentos, apresentou melhora desta informação. O outro, de cosmecêuticos, com o passar dos meses, retirou a declaração de ingredientes de seus produtos de sua página. Espera-se que, a partir deste estudo, haja conscientização e facilitação neste contato com a indústria farmacêutica, para que se tenha maior acesso às informações dos ingredientes dos produtos dermatológicos. 6.1 LIMITAÇÕES DO ESTUDO Este estudo possui algumas limitações que devem ser mencionadas. Inicialmente, não foi feita análise química dos produtos. De outro modo, os produtos não foram estudados separadamente por veículos, mas é possível informar que as pomadas foram os veículos com menor número de alérgenos,

82 81 tal como relatado na literatura, 1 por apresentarem menor quantidade ou ausência de água, e, consequentemente, menor número de conservantes. Outra limitação é o fato de as fragrâncias não se terem sido estudadas por cada alérgeno separadamente, o que se sugere que seja objeto de próximos estudos, dada a sua importância e crescente presença em produtos dermatológicos. Cabe, ainda, observar que, muito embora o trabalho apresente boa representatividade dos produtos dermatológicos, não foram obtidos todos aqueles disponíveis atualmente, principalmente no que diz respeito aos cosmecêuticos. A composição dos produtos pode mudar, e, apesar de este trabalho ter sido apresentado a todas as empresas que forneceram os rótulos/bulas, raramente a mudança nas fórmulas dos produtos tem sido comunicada. Finalmente, é escassa a literatura sobre pesquisa de alérgenos nos produtos dermatológicos, sobretudo no Brasil, e, por isso, houve limitações nas comparações dos resultados deste trabalho com estudos nacionais.

83 82 7 CONCLUSÃO Todos os 21 alérgenos pesquisados foram identificados nos produtos dermatológicos. O alérgeno mais frequente foi a fragrância e, entre os conservantes, os mais prevalentes foram o propilenoglicol, os parabenos e o fenoxietanol. A classe com maior número de alérgenos foi a de protetores solares. Foi criado o banco de dados chamado Programa para Pesquisa de Alérgenos de Contato (PPAC), disponível no site em que são fornecidas listas de produtos dermatológicos sem a presença de determinados alérgenos.

84 83 8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1 RIETSCHEL, R.; FOWLER, J. Fisher's Contact Dermatitis. 6 th. Hamilton: BC Decker Inc, YAZAR, K. et al. Preservatives and fragrances in selected consumeravailable cosmetics and detergents. Contact Dermatitis, v. 64, n. 5, p , May WARSHAW, E. M. et al. North American Contact Dermatitis Group patch-test results, study period. Dermatitis, v. 19, n. 3, p , 2008 May-Jun FLYVHOLM, M. A. Preservatives in registered chemical products. Contact Dermatitis, v. 53, n. 1, p , Jul MACHOVCOVA, A. et al. Common contact sensitizers in the Czech Republic. Patch test results in 12,058 patients with suspected contact dermatitis*. Contact Dermatitis, v. 53, n. 3, p , Sep JOHANSEN, J.; FROSH, P.; LEPOITTEVIN, J. Contact Dermatitis. 5 th. Berlin: Springer, LOPES, L. R.; KUNDMAN, D.; DUARTE, I. Avaliação da frequência de dermatoses no serviço ambulatorial de dermatologia. An Bras Dermatol, v. 85, n. 2, p , DUARTE, I.; CUNHA, J.; LAZZARINI, R. Allergic contact dermatitis in private practice: what are the main sensitizers? Dermatitis, v. 22, n. 4, p , 2011 Jul-Aug SBD. Perfil nosológico das consultas dermatológicas no Brasil. An Bras Dermatol, v. 81, n. 6, p , DINKLOH, A. et al. Contact sensitization in patients with suspected cosmetic intolerance: results of the IVDK J Eur Acad Dermatol Venereol, Oct DUARTE, I. et al. Dermatite de Contato. An Bras de Dermatol, v. 75, n. 5, p , MARTINS, L. E. A. M.; REIS, V. M. S. Imunopatologia da dermatite de contato alérgica. An Bras Dermatol, v. 86, n. 3, p , LAZZARINI, R.; DUARTE, I.; FERREIRA, A. Testes de contato. An Bras Dermatol, v. 88, n. 6, p , 2013.

85 84 14 SCHNUCH, A. et al. Contact allergy to preservatives. Analysis of IVDK data Br J Dermatol, v. 164, n. 6, p , Jun SAMPAIO, S.; RIVITTI, E. Dermatologia. 3ª. São Paulo: Artes Médicas, MOWAD, C.; MARKES JR, J. Allergic Contact Dermatitis. In: BOLOGNA, J.;JORIZZO, J., et al (Ed.). Dermatology. 2 nd. Spain: Mosby-Elsevier, v.1, GRUPO BRASILEIRO DE ESTUDO EM DERMATITE DE CONTATO, G. Estudo multicêntrico para elaboração de uma bateria-padrão brasileira de teste de contato. An Bras Dermatol, v. 75, n. 2, p , COLOE, J.; ZIRWAS, M. J. Allergens in corticosteroid vehicles. Dermatitis, v. 19, n. 1, p , 2008 Jan-Feb SKINNER, S.; MARKS, J. Allergic Contact Dermatitis to Preservatives in Topical Medicaments. Am J Contact Dermat, v. 9, n. 4, p , BENEZRA, C.; MAIBACH, H. True cross-sensitization, false crosssensitization and otherwise. Contact Dermatitis, v. 11, n. 2, p. 65-9, Aug MENEGHINI, C. L.; RANTUCCIO, F.; LOMUTO, M. Additives, vehicles and active drugs of topical medicaments as causes of delayed-type allergic dermatitis. Dermatologica, v. 143, n. 3, p , LAZZARINI, R. et al. Dermatite de contato alérgica a medicamentos de uso tópico: uma análise descritiva. An Bras Dermatol, v. 84, n. 1, p , FISHER, A. A.; PASCHER, F.; KANOF, N. B. Allergic contact dermatitis due to ingredients of vehicles. A "vehicle tray" for patch testing. Arch Dermatol, v. 104, n. 3, p , Sep BRANDÃO, L. Índex ABC: Ingredientes para a indústria de produtos de higiene pessoal, cosméticos e perfumes 3ª. São Paulo: Pharmabooks-ABC, SCHNUCH, A. et al. Risk of sensitization to preservatives estimated on the basis of patch test data and exposure, according to a sample of 3541 leave-on products. Contact Dermatitis, v. 65, n. 3, p , Sep SHAUGHNESSY, C. N.; MALAJIAN, D.; BELSITO, D. V. Cutaneous delayed-type hypersensitivity in patients with atopic dermatitis: reactivity to topical preservatives. J Am Acad Dermatol, v. 70, n. 1, p , Jan 2014.

86 85 27 STORRS, F. J.; BELL, D. E. Allergic contact dermatitis to 2-bromo-2- nitropropane-1,3-diol in a hydrophilic ointment. J Am Acad Dermatol, v. 8, n. 2, p , Feb NARDELLI, A. et al. Fragrance allergens in 'specific' cosmetic products. Contact Dermatitis, v. 64, n. 4, p , Apr JOHANSEN, J. D. Fragrance contact allergy: a clinical review. Am J Clin Dermatol, v. 4, n. 11, p , SCHEINMAN, P. L. The foul side of fragrance-free products: what every clinician should know about managing patients with fragrance allergy. J Am Acad Dermatol, v. 41, n. 6, p , Dec FOWLER, J. F. Contact Allergy to Propylene Glycol in Topical Corticosteroids. Am J Contact Dermat, v. 4, n. 1, p. 2, ALANI, J. I.; DAVIS, M. D.; YIANNIAS, J. A. Allergy to cosmetics: a literature review. Dermatitis, v. 24, n. 6, p , 2013 Nov-Dec DUARTE, I.; CAMPOS LAGE, A. C. Frequency of dermatoses associated with cosmetics. Contact Dermatitis, v. 56, n. 4, p , Apr UTER, W. et al. Categorization of fragrance contact allergens for prioritization of preventive measures: clinical and experimental data and consideration of structure-activity relationships. Contact Dermatitis, v. 69, n. 4, p , Oct LYSDAL, S. H.; JOHANSEN, J. D. Fragrance contact allergic patients: strategies for use of cosmetic products and perceived impact on life situation. Contact Dermatitis, v. 61, n. 6, p , Dec YAZAR, K.; BOMAN, A.; LIDÉN, C. Potent skin sensitizers in oxidative hair dye products on the Swedish market. Contact Dermatitis, v. 61, n. 5, p , Nov TIMM-KNUDSON, V. L. et al. Allergic contact dermatitis to preservatives. Dermatol Nurs, v. 18, n. 2, p , Apr YIANNIAS, J.; EL-AZHARY, R. Contact Allergen Avoidance Program: Topical Skin Care Product Database. Am J Contact Dermat, v. 11, n. 4, p , EL-AZHARY, R.; YIANNIAS, J. A new patient education approach in contact allergic dermatitis: the Contact Allergen Replacement Database (CARD). Int J Dermatol, v. 43, n. 4, p , KIST, J.; YIANNIAS, J.; EL-AZHARY, R. Efficacy of contact allergen replacement database (CARD) in the treatment of allergic contact

87 86 dermatitis secondary to topical skin care product use (American Contact Dermatitis Society Annual Meeting Abstracts - oral presentation). Am J Contact Dermat, v. 12, n. 2, p. 124, CATANZARO, J. M.; SMITH, J. G. Propylene glycol dermatitis. J Am Acad Dermatol, v. 24, n. 1, p. 90-5, Jan SCHEINMAN, P. L. Exposing covert fragrance chemicals. Am J Contact Dermat, v. 12, n. 4, p , Dec The foul side of fragrance-free products. J Am Acad Dermatol, v. 42, n. 6, p. 1087, Jun JACOB, S. E.; BARRON, G. S. Benzyl alcohol: a covert fragrance. Dermatitis, v. 18, n. 4, p , Dec TRAVASSOS, A. R. et al. Non-fragrance allergens in specific cosmetic products. Contact Dermatitis, v. 65, n. 5, p , Nov CHOW, E. T. et al. Frequency of positive patch test reactions to preservatives: The Australian experience. Australas J Dermatol, v. 54, n. 1, p. 31-5, Feb WILKINSON, J. D. et al. Monitoring levels of preservative sensitivity in Europe. A 10-year overview ( ). Contact Dermatitis, v. 46, n. 4, p , Apr SIQUEIRA, B. T. Alergia aos corticosteroides tópicos e seu constituintes p.Dissertação (Mestrado em Medicina, área de concentração em Dermatologia) Faculdade de Medicina, Curso de Pós Graduação em Dermatologia, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte. 49 ADMANI, S.; JACOB, S. E. Allergic contact dermatitis in children: review of the past decade. Curr Allergy Asthma Rep, v. 14, n. 4, p. 421, Apr SVEDMAN, C. et al. Follow-up of the monitored levels of preservative sensitivity in Europe: overview of the years Contact Dermatitis, v. 67, n. 5, p , Nov THYSSEN, J. P. et al. Temporal trends of preservative allergy in Denmark ( ). Contact Dermatitis, v. 62, n. 2, p , Feb GAMEIRO, A. et al. Methylisothiazolinone: second 'epidemic' of isothiazolinone sensitization. Contact Dermatitis, v. 70, n. 4, p , Apr 2014.

88 87 53 LAMMINTAUSTA, K. et al. An epidemic of contact allergy to methylisothiazolinone in Finland. Contact Dermatitis, v. 70, n. 3, p , Mar OZKAYA, E.; POLAT EKINCI, A. Low sensitization rate but good clinical relevance of preservatives in Turkey: evaluation of 1256 patients over 10 years ( ). J Dermatol, v. 38, n. 2, p , Feb CHENG, S. et al. Contact sensitivity to preservatives in Singapore: frequency of sensitization to 11 common preservatives Dermatitis, v. 25, n. 2, p , 2014 Mar-Apr BASKETTER, D. A. et al. Categorization of chemicals according to their relative human skin sensitizing potency. Dermatitis, v. 25, n. 1, p , 2014 Jan-Feb LINDBERG, M. et al. Are adverse skin reactions to cosmetics underestimated in the clinical assessment of contact dermatitis? A prospective study among 1075 patients attending Swedish patch test clinics. Acta Derm Venereol, v. 84, n. 4, p , DE GROOT, A. C.; FROSCH, P. J. Adverse reactions to fragrances. A clinical review. Contact Dermatitis, v. 36, n. 2, p , Feb DE GROOT, A. C. Labelling cosmetics with their ingredients. BMJ, v. 300, n. 6740, p , Jun ORTON, D. I.; WILKINSON, J. D. Cosmetic allergy: incidence, diagnosis, and management. Am J Clin Dermatol, v. 5, n. 5, p , GREIF, M.; MAIBACH, H. I. United States cosmetic ingredient labeling. Contact Dermatitis, v. 3, n. 2, p. 94-7, Apr YAZAR, K. et al. Readability of product ingredient labels can be improved by simple means: an experimental study. Contact Dermatitis, v. 71, n. 4, p , Oct ANVISA. Código CAS Disponível em: < >. Acesso em: 18 abr INCI Disponível em: < >. Acesso em: 12 abr FDA. Code of Federal Regulations (Title 21, volume 7) Disponível em: < >. Acesso em: 24 maio 2014.

89 88 66 DE GROOT, A. C. et al. The allergens in cosmetics. Arch Dermatol, v. 124, n. 10, p , Oct ADAMS, R. M.; MAIBACH, H. I. A five-year study of cosmetic reactions. J Am Acad Dermatol, v. 13, n. 6, p , Dec UTER, W. et al. Coupled exposure to ingredients of cosmetic products: II. Preservatives. Contact Dermatitis, v. 70, n. 4, p , Apr ANVISA. Denominação Comum Brasileira Disponível em: < >. Acesso em: 18 abr DEJOBERT, Y. et al. Vesicular eczema and systemic contact dermatitis from sorbic acid. Contact Dermatitis, v. 45, n. 5, p. 291, Nov National Center for Biotechnology Information. The Pubchem project. Disponível em: < Acesso em: 20 abr DISSANAYAKE, M.; POWELL, S. M. Allergic contact dermatitis from BHT in leg ulcer patients. Contact Dermatitis, v. 21, n. 3, p. 195, Sep SILVA, E. A.; BOSCO, M. R.; MOZER, E. Study of the frequency of allergens in cosmetics components in patients with suspected allergic contact dermatitis. An Bras Dermatol, v. 87, n. 2, p , 2012 Mar- Apr SILVESTRI, D. L.; MCENERY-STONELAKE, M. Chlorhexidine: uses and adverse reactions. Dermatitis, v. 24, n. 3, p , 2013 May-Jun TOHOLKA, R.; NIXON, R. Allergic contact dermatitis to chlorhexidine. Australas J Dermatol, v. 54, n. 4, p , Nov ROBERTSHAW, H.; LEPPARD, B. Contact dermatitis to triclosan in toothpaste. Contact Dermatitis, v. 57, n. 6, p , Dec SAVAGE, L.; ROSE, R.; WILKINSON, M. Airborne contact dermatitis to triclosan. Contact Dermatitis, v. 65, n. 4, p , Oct STEINKJER, B.; BRAATHEN, L. R. Contact dermatitis from triclosan (Irgasan DP 300). Contact Dermatitis, v. 18, n. 4, p , Apr WONG, C. S.; BECK, M. H. Allergic contact dermatitis from triclosan in antibacterial handwashes. Contact Dermatitis, v. 45, n. 5, p. 307, Nov 2001.

90 89 80 SASSEVILLE, D.; AL-KHENAIZAN, S. Occupational contact dermatitis from ethylenediamine in a wire-drawing lubricant. Contact Dermatitis, v. 36, n. 4, p , Apr WALKER, S. L.; FERGUSON, J. E. Systemic allergic contact dermatitis due to ethylenediamine following administration of oral aminophylline. Br J Dermatol, v. 150, n. 3, p. 594, Mar HOGAN, D. J. Allergic contact dermatitis to ethylenediamine. A continuing problem. Dermatol Clin, v. 8, n. 1, p , Jan CUSANO, F. et al. Clinicopathologic features of systemic contact dermatitis from ethylenediamine in cetirizine and levocetirizine. Dermatology, v. 213, n. 4, p , REID, N. et al. Worsening of contact dermatitis by oral hydroxyzine: a case report. Dermatol Online J, v. 19, n. 2, p. 4, Feb WHITE, M. I.; DOUGLAS, W. S.; MAIN, R. A. Contact dermatitis attributed to ethylenediamine. Br Med J, v. 1, n. 6110, p , Feb KIRKUP, M. E.; SANSOM, J. E. Contact sensitivity to tetrahydroxypropyl ethylenediamine in a sunscreen, without cross-sensitivity to ethylenediamine. Contact Dermatitis, v. 43, n. 2, p , Aug BERTIN, C. et al. Clinical evidence for the activity of tetrahydroxypropyl ethylenediamine (THPE), a new anti-aging active cosmetic. J Drugs Dermatol, v. 10, n. 10, p , Oct ROURE, R. et al. Evaluation of the efficacy of a topical cosmetic slimming product combining tetrahydroxypropyl ethylenediamine, caffeine, carnitine, forskolin and retinol, in vitro, ex vivo and in vivo studies. Int J Cosmet Sci, v. 33, n. 6, p , Dec FISHER, A. A. Does ethylenediamine hydrochloride cross-react with ethylenediamine tetraacetate? Contact Dermatitis, v. 1, n. 4, p , Aug Cross-reactions between ethylenediamine tetraacetate and ethylenediamine hydrochloride. J Am Acad Dermatol, v. 1, n. 6, p. 560, Dec GOOSSENS, A.; BARET, I.; SWEVERS, A. Allergic contact dermatitis caused by tetrahydroxypropyl ethylenediamine in cosmetic products. Contact Dermatitis, v. 64, n. 3, p , Mar LOVELL, C. R.; WHITE, I. R.; BOYLE, J. Contact dermatitis from phenoxyethanol in aqueous cream BP. Contact Dermatitis, v. 11, n. 3, p. 187, Sep 1984.

91 90 93 COMMUNITIES, E. Commission Decision 2006/257/EC of 09 February 2006 amending Decision 96/335/EC establishing an inventory and a common nomenclature of ingredients employed in cosmetic products Disponível em: < ingredients/index_en.htm >. Acesso em: 27 abr ZACHARIAE, C. et al. Allergic contact dermatitis from methyldibromo glutaronitrile-clinical cases from Contact Dermatitis, v. 52, n. 1, p. 6-8, Jan Methyldibromo glutaronitrile: clinical experience and exposurebased risk assessment. Contact Dermatitis, v. 48, n. 3, p , Mar SÁNCHEZ-PÉREZ, J. et al. Allergic contact dermatitis due to methyldibromo glutaronitrile in make-up removal wipes. Contact Dermatitis, v. 53, n. 6, p , Dec WILLIAMS, J. D.; FROWEN, K. E.; NIXON, R. L. Allergic contact dermatitis from methyldibromo glutaronitrile in a sanitary pad and review of Australian clinic data. Contact Dermatitis, v. 56, n. 3, p , Mar AMARO, C. et al. Undisclosed methyldibromo glutaronitrile causing allergic contact dermatitis in a NSAID cream. Contact Dermatitis, v. 67, n. 3, p , Sep LEIVA-SALINAS, M.; FRANCÉS, L.; SILVESTRE, J. F. Update on Allergic Contact Dermatitis Due to Methylchloroisothiazolinone/Methylisothiazolinone and Methylisothiazolinone. Actas Dermosifiliogr, Mar UTER, W. et al. Methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone contact sensitization: diverging trends in subgroups of IVDK patients in a period of 19 years. Contact Dermatitis, v. 67, n. 3, p , Sep GEIER, J. et al. Recent increase in allergic reactions to methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone: is methylisothiazolinone the culprit? Contact Dermatitis, v. 67, n. 6, p , Dec URWIN, R.; WILKINSON, M. Methylchloroisothiazolinone and methylisothiazolinone contact allergy: a new 'epidemic'. Contact Dermatitis, v. 68, n. 4, p , Apr BRUZE, M. et al. Patch testing with methylchloroisothiazolinone/ methylisothiazolinone 200 ppm aq. detects significantly more contact allergy than 100 ppm. A multicentre study within the European

92 91 Environmental and Contact Dermatitis Research Group. Contact Dermatitis, Jul ISAKSSON, M.; GRUVBERGER, B.; BRUZE, M. Patch testing with serial dilutions of various isothiazolinones in patients hypersensitive to methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone. Contact Dermatitis, v. 70, n. 5, p , May BRUZE, M. et al. Recommendation to include methylisothiazolinone in the European baseline patch test series-on behalf of the European Society of Contact Dermatitis and the European Environmental and Contact Dermatitis Research Group. Contact Dermatitis, v. 69, n. 5, p , Nov UTER, W. et al. Risk factors associated with methylisothiazolinone contact sensitization. Contact Dermatitis, v. 69, n. 4, p , Oct SCHERRER, M. A.; ROCHA, V. B. Increasing trend of sensitization to Methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone (MCI/MI). An Bras Dermatol, v. 89, n. 3, p. 527, Jun YIM, E.; BAQUERIZO NOLE, K. L.; TOSTI, A. Contact dermatitis caused by preservatives. Dermatitis, v. 25, n. 5, p , 2014 Sep-Oct JOHNSTON, G. A. et al. The rise in prevalence of contact allergy to methylisothiazolinone in the British Isles. Contact Dermatitis, v. 70, n. 4, p , Apr MOWAD, C. M. Allergic contact dermatitis caused by parabens: 2 case reports and a review. Am J Contact Dermat, v. 11, n. 1, p. 53-6, Mar CASHMAN, A. L.; WARSHAW, E. M. Parabens: a review of epidemiology, structure, allergenicity, and hormonal properties. Dermatitis, v. 16, n. 2, p ; quiz 55-6, Jun CASTELAIN, F.; CASTELAIN, M. Parabens: a real hazard or a scare story? Eur J Dermatol, v. 22, n. 6, p , 2012 Nov-Dec VERHAEGHE, I.; DOOMS-GOOSSENS, A. Multiple sources of allergic contact dermatitis from parabens. Contact Dermatitis, v. 36, n. 5, p , May HAFEEZ, F.; MAIBACH, H. An overview of parabens and allergic contact dermatitis. Skin Therapy Lett, v. 18, n. 5, p. 5-7, Aug KIRCHHOF, M. G.; DE GANNES, G. C. The health controversies of parabens. Skin Therapy Lett, v. 18, n. 2, p. 5-7, Feb 2013.

93 WITORSCH, R. J.; THOMAS, J. A. Personal care products and endocrine disruption: A critical review of the literature. Crit Rev Toxicol, v. 40 Suppl 3, p. 1-30, Nov Final amended report on the safety assessment of Methylparaben, Ethylparaben, Propylparaben, Isopropylparaben, Butylparaben, Isobutylparaben, and Benzylparaben as used in cosmetic products. Int J Toxicol, v. 27 Suppl 4, p. 1-82, VAN LERBERGHE, L.; BAECK, M. A case of acute contact dermatitis induced by formaldehyde in hair-straightening products. Contact Dermatitis, v. 70, n. 6, p , Jun DE GROOT, A. C. et al. Formaldehyde-releasers: relationship to formaldehyde contact allergy. Contact allergy to formaldehyde and inventory of formaldehyde-releasers. Contact Dermatitis, v. 61, n. 2, p , Aug BRASIL. Resolução - RDC nº 15 de 26 de março de Lista de substâncias de uso cosmético Disponível em: < html>. Acesso em: 10 abr DE GROOT, A. C. et al. Formaldehyde-releasers in cosmetics: relationship to formaldehyde contact allergy. Part 1. Characterization, frequency and relevance of sensitization, and frequency of use in cosmetics. Contact Dermatitis, v. 62, n. 1, p. 2-17, Jan DE GROOT, A. C.; WEIJLAND, J. W. Conversion of common names of cosmetic allergens to the INCI nomenclature. Contact Dermatitis, v. 37, n. 4, p , Oct CHOUDRY, K.; BECK, M. H.; MUSTON, H. L. Allergic contact dermatitis from 2-bromo-2-nitropropane-1,3-diol in Metrogel. Contact Dermatitis, v. 46, n. 1, p. 60-1, Jan BOFFA, M. J.; BECK, M. H. Allergic contact dermatitis from quaternium 15 in Oilatum cream. Contact Dermatitis, v. 35, n. 1, p. 45-6, Jul CAHILL, J.; NIXON, R. Allergic contact dermatitis to quaternium 15 in a moisturizing lotion. Australas J Dermatol, v. 46, n. 4, p , Nov GONZALO, M. A. et al. Allergic contact dermatitis to propylene glycol. Allergy, v. 54, n. 1, p. 82-3, Jan FISHER, D. A. Allergic contact dermatitis to propylene glycol in calcipotriene ointment. Cutis, v. 60, n. 1, p. 43-4, Jul 1997.

94 CONNOLLY, M.; BUCKLEY, D. A. Contact dermatitis from propylene glycol in ECG electrodes, complicated by medicament allergy. Contact Dermatitis, v. 50, n. 1, p. 42, Jan WARSHAW, E. M. et al. Positive patch-test reactions to propylene glycol: a retrospective cross-sectional analysis from the North American Contact Dermatitis Group, 1996 to Dermatitis, v. 20, n. 1, p , 2009 Jan-Feb KIM, Y. J.; KIM, J. H. Allergic contact dermatitis from propylene glycol in Zovirax cream. Contact Dermatitis, v. 30, n. 2, p , Feb AL JASSER, M.; MEBUKE, N.; DE GANNES, G. C. Propylene glycol: an often unrecognized cause of allergic contact dermatitis in patients using topical corticosteroids. Skin Therapy Lett, v. 16, n. 5, p. 5-7, May LU, R.; KATTA, R. Iatrogenic contact dermatitis due to propylene glycol. J Drugs Dermatol, v. 4, n. 1, p , 2005 Jan-Feb LOWTHER, A.; MCCORMICK, T.; NEDOROST, S. Systemic contact dermatitis from propylene glycol. Dermatitis, v. 19, n. 2, p , 2008 Mar-Apr BLUM, A.; LISCHKA, G. Allergic contact dermatitis from mono-, di- and triethanolamine. Contact Dermatitis, v. 36, n. 3, p. 166, Mar CHU, C. Y.; SUN, C. C. Allergic contact dermatitis from triethanolamine in a sunscreen. Contact Dermatitis, v. 44, n. 1, p. 41-2, Jan LEE, B.; WARSHAW, E. Lanolin allergy: history, epidemiology, responsible allergens, and management. Dermatitis, v. 19, n. 2, p , 2008 Mar-Apr SCHLOSSMAN, M. L.; MCCARTHY, J. P. Lanolin and derivatives chemistry: relationship to allergic contact dermatitis. Contact Dermatitis, v. 5, n. 2, p , Mar WARSHAW, E. M. et al. Positive patch test reactions to lanolin: crosssectional data from the north american contact dermatitis group, 1994 to Dermatitis, v. 20, n. 2, p , 2009 Mar-Apr WOLF, R. The lanolin paradox. Dermatology, v. 192, n. 3, p , MATIZ, C.; JACOB, S. E. The lanolin paradox revisited. J Am Acad Dermatol, v. 64, n. 1, p. 197, Jan MIEST, R. Y. et al. Diagnosis and prevalence of lanolin allergy. Dermatitis, v. 24, n. 3, p , 2013 May-Jun 2013.

95 DUARTE, I. A. et al. Patch test standard series recommended by the Brazilian Contact Dermatitis Study Group during the period. An Bras Dermatol, v. 88, n. 6, p , 2013 Nov-Dec MATTHIEU, L.; DOCKX, P. Discrepancy in patch test results with wool wax alcohols and Amerchol L-101. Contact Dermatitis, v. 36, n. 3, p , Mar NGUYEN, J. C. et al. Allergic contact dermatitis caused by lanolin (wool) alcohol contained in an emollient in three postsurgical patients. J Am Acad Dermatol, v. 62, n. 6, p , Jun FDA. Code of Federal Regulations (Title 21, volume 7) Disponível em: < >. Acesso em: 24 maio CHENG, J.; ZUG, K. A. Fragrance allergic contact dermatitis. Dermatitis, v. 25, n. 5, p , 2014 Sep-Oct LARSEN, W. G. How to instruct patients sensitive to fragrances. J Am Acad Dermatol, v. 21, n. 4 Pt 2, p , Oct BONEFELD, C. M. et al. Enhanced sensitization and elicitation responses caused by mixtures of common fragrance allergens. Contact Dermatitis, v. 65, n. 6, p , Dec BUCKLEY, D. A. Fragrance ingredient labelling in products on sale in the U.K. Br J Dermatol, v. 157, n. 2, p , Aug NARDELLI, A. et al. Results of patch testing with fragrance mix 1, fragrance mix 2, and their ingredients, and Myroxylon pereirae and colophonium, over a 21-year period. Contact Dermatitis, v. 68, n. 5, p , May ORTON, D. I.; SHAW, S. Sorbitan sesquioleate as an allergen. Contact Dermatitis, v. 44, n. 3, p , Mar PEREIRA, F.; CUNHA, H.; DIAS, M. Contact dermatitis due to emulsifiers. Contact Dermatitis, v. 36, n. 2, p. 114, Feb ASARCH, A.; SCHEINMAN, P. L. Sorbitan sesquioleate, a common emulsifier in topical corticosteroids, is an important contact allergen. Dermatitis, v. 19, n. 6, p , 2008 Nov-Dec SCHEMAN, A. et al. Balsam of Peru: past and future. Dermatitis, v. 24, n. 4, p , 2013 Jul-Aug 2013.

96 SRIVASTAVA, D.; COHEN, D. E. Identification of the constituents of balsam of peru in tomatoes. Dermatitis, v. 20, n. 2, p , 2009 Mar- Apr HAUSEN, B. M. et al. Identification of New Allergenic Constituents and Proof of Evidence for Coniferyl in Balsam of Peru. Am J Contact Dermat, v. 6, n. 4, p , BONEFELD, C. M. et al. An immune response study of oakmoss absolute and its constituents atranol and chloroatranol. Contact Dermatitis, v. 70, n. 5, p , May SCHEINMAN, P. L. Is it really fragrance-free? Am J Contact Dermat, v. 8, n. 4, p , Dec COMMISSION, E. Opinion on Fragrance allergens in cosmetic products Disponível em: < consumer_safety/docs/sccs_o_102.pdf>. Acesso em: 24 maio SCHEMAN, A.; SCHEMAN, N.; RAKOWSKI, E. M. European directive fragrances in natural products. Dermatitis, v. 25, n. 2, p. 51-5, 2014 Mar- Apr THOMSON, K. F.; WILKINSON, S. M. Allergic contact dermatitis to plant extracts in patients with cosmetic dermatitis. Br J Dermatol, v. 142, n. 1, p. 84-8, Jan COMMISSION, E. Cosmetic Directive Disponível em: < ndex_en.htm#h2-consolidated-version-of-cosmetics-directive- 76/768/eec>. Acesso em: 12 abr HEISTERBERG, M. V.; MENNÉ, T.; JOHANSEN, J. D. Contact allergy to the 26 specific fragrance ingredients to be declared on cosmetic products in accordance with the EU cosmetics directive. Contact Dermatitis, v. 65, n. 5, p , Nov SCHLIEMANN, S.; GEIER, J.; ELSNER, P. Fragrances in topical overthe-counter medicaments - a loophole in EU legislation should be closed. Contact Dermatitis, v. 65, n. 6, p , Dec ANVISA. RDC 16/2011: LISTA DE SUBSTÂNCIAS QUE OS PRODUTOS DE HIGIENE PESSOAL, COSMÉTICOS E PERFUMES NÃO DEVEM CONTER EXCETO NAS CONDIÇÕES E COM AS RESTRIÇÕES ESTABELECIDAS Disponível em: < jsp/visualiza/index.jsp?jornal=1&pagina=77&data=25/04/2011>. Acesso em: 29 maio 2014.

97 HEISTERBERG, M. V. et al. Deodorants are the leading cause of allergic contact dermatitis to fragrance ingredients. Contact Dermatitis, v. 64, n. 5, p , May KLIGMAN, A. Cosmeceuticals as a third category. Cosmet Toilet, v. 113, p. 33, LIGADE, V. S. et al. Cosmeceuticals: are they truly worth the cost? Indian J Dermatol Venereol Leprol, v. 75, n. 1, p. 8-9, 2009 Jan-Feb MCNAMARA, S. Cosmeticeuticals - a term that has no standing in the US regulatory law. Cosmet Dermatol, v. 7, n. 3, p , BRASIL. Lei 9787/99, de 10 de fevereiro de Altera a Lei n o 6.360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária, estabelece o medicamento genérico, dispõe sobre a utilização de nomes genéricos em produtos farmacêuticos e dá outras providências: Diário Oficial da República Federativa do Brasil, Poder Executivo, Brasília, DF, de 11 de fevereiro de AGRESTI, A. Categorical Data Analysis. 3rd. New Jersey: Wiley, ZAR, J. Significance Testing of the Spearman Rank Correlation Coefficient. J Am Stat Assoc, v. 67, n. 339, p , 1972.

98 97 9 ANEXOS 9.1 ANEXO A FOLHA DE APROVAÇÃO DO PROJETO PELO DEPARTAMENTO DE CLÍNICA MÉDICA DA FACULDADE DE MEDICINA UFMG

99 ANEXO B PARECER DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA UFMG

100 99

101 9.3 FOLHA DE APROVAÇÃO 100

102 ANEXO C ATA DA DEFESA DA DISSERTAÇÃO DE MESTRADO