Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2

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1 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 Apoiado por uma bolsa académica independente da Novo Nordisk WebMD Global, LLC This document is for educational purposes only. No credit will be given for reading the contents of this document. To participate in this activity, visit

2 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 Target Audience Esta atividade académica destina-se a uma audiência internacional de profissionais de cuidados de saúde, excluindo aqueles dos E.U.A, especificamente diabetologistas, endocrinologistas, nefrologistas, internistas, cardiologistas, médicos de cuidados primários e outros profissionais de cuidados de saúde envolvidos na gestão de doentes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Goal O objetivo desta atividade é discutir a importância da redução do risco cardiovascular (CV) em doentes com T2DM e o papel potencial de agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon (RAs GLP-1) para reduzir o risco CV como parte de uma estratégia de tratamento abrangente. Learning Objectives Depois de concluírem esta atividade, os participantes estarão aptos a: Rever a incidência da doença microvascular e macrovascular em doentes com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) Discutir a importância da individualização de tratamento hiperglicémico em T2DM, uma vez que a mesma é responsável por patologias comórbidas, tais como doença cardiovascular (CV) Avaliar a fisiologia básica e o modo de operação de terapêuticas à base de incretina Avaliar o efeito de terapêuticas à base de incretina tais como agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon em fatores de risco CV, incluindo obesidade, hipertensão e hiperlipidemia em doentes com T2DM Autor: Juris J. Meier, MD, Fellow of the Royal College of Physicians, Edimburgo, Professor de Medicina; Médico Chefe, Divisão de Diabetes e Endocrinologia GI, Hospital Universitário St. Josef-Hospital, Ruhr-University Bochum, Bochum, Alemanha. Juris J. Meier, MD, Fellow of the Royal College of Physicians, Edimburgo, divulgou as seguintes relações financeiras relevantes. Foi conselheiro ou consultor para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi Foi orador ou membro do painel de oradores para: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Elli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi Recebeu subvenções para investigação clínica das empresas: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Dr. Meier não pretende discutir a utilização de fármacos fora da indicação terapêutica, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. E Dr. Meier pretende discutir medicamentos de investigação, dispositivos mecânicos, produtos biológicos ou diagnósticos não aprovados pela Agência Europeia de Medicamentos. Pg.2

3 INTRODUÇÃO A diabetes mellitus continua a ser uma verdadeira epidemia mundial no século XXI, devido ao crescimento da população e envelhecimento da mesma. O número de adultos diabéticos mais do que duplicou em menos de 3 décadas de 153 milhões em 1980 para 347 milhões em 2008 [1] com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) sendo responsável por cerca de 85% dos casos. A doença vascular continua a ser a principal causa de mortalidade e morbilidade em pessoas com diabetes. Por exemplo, a complicação microvascular da retinopatia diabética afeta cerca de 75% das pessoas que têm T2DM há mais de 20 anos. [2] As complicações macrovasculares, principalmente a doença cardiovascular (CV) e acidentes vasculares cerebrais são fatais em 50% das pessoas com diabetes. [3] Está a ser implementada uma missão abrangente de investigação da diabetes, desenvolvimento de medicamentos e gestão clínica, para retardar e prevenir complicações vasculares, principalmente através do controlo da glicose no sangue e intervenção noutros fatores de risco CV. O desenvolvimento e introdução de terapêuticas à base de incretina nos anos 2000 coincidiu com um período de descoberta acerca dos limites de agentes tradicionais antihiperglicémicos e protocolos na prevenção de doença vascular. Verificou-se que os agentes mais antigos quando usados agressivamente preveniam a microangiopatia e possivelmente reduziam eventos CV em doentes com T2DM, porém sendo esses benefícios contrabalançados por risco hipoglicémico e ganho de peso. [4-7] As terapêuticas à base de incretina, particularmente agonistas do receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1 RAs), distinguem-se por estarem associados a baixo risco hipoglicémico e perda de peso e ao mesmo tempo controlarem a glicose no sangue eficazmente. De acordo com dados clínicos limitados, os GLP-1 RAs também estão associados a reduções do fator de risco. [8] Estão em curso ensaios clínicos em larga escala para clarificar a segurança CV e a eficácia das terapêuticas à base de incretina em doentes com T2DM. Entretanto, a posição destes fármacos está rapidamente evoluindo em abordagens modernas de tratamento, incentivando a gestão individualizada e uma renovada ênfase no controlo global do fator de risco CV. [9] EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA VASCULAR EM DOENTES COM T2DM As complicações vasculares de T2DM ocorrem tanto em pequenos vasos sanguíneos como nas artérias. De acordo com a maior parte dos relatórios, a doença microvascular ocorre com mais frequência do que a doença macrovascular. O estudo A1chieve que acompanhou mais de doentes com T2DM desde o começo da insulinoterapia verificou que no início 53,5% dos doentes tinham complicações microvasculares e 27,2% tinham complicações macrovasculares. [10] Numa população clínica diabética na Malásia, 78% dos doentes tinham apenas complicações microvasculares enquanto que 17,5% tinham microangiopatia e macroangiopatia. [11] Em contraste, um inquérito a doentes diabéticos mais idosos (média de 63 anos de idade) em regime de ambulatório na China verificou taxas quase idênticas de doença microvascular (34,7%) e doença macrovascular (33,4%). [12] O United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), com uma população multinacional de doentes recém-diagnosticados com T2DM, mostrou que os riscos de ambos os tipos de angiopatia se correlacionam com níveis mais elevados de hiperglicemia; e que o risco de doença microvascular cresce mais rapidamente do que o risco de doença macrovascular (Figura 1). [13-14] A implicação é que os sistemas de órgãos podem alterar a sua vulnerabilidade devido aos danos relacionados com a diabetes. Pg.3

4 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 Figura 1. End points cardiovasculares (Enfarte do miocárdio (MI) fatal e não fatal) e microvasculares(ukpds). HbA1c = hemoglobina glicada; MI = enfarte do miocárdio; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study (Estudo Prospectivo da Diabetes no Reino Unido). Razão de Risco (Hazard Ratio) como estimativa da associação entre categorias de HbA1c e end points. O valor P relaciona-se com a contribuição da glicose no modelo multivariado. Dados ajustados para idade na ocasião do diagnóstico de diabetes tipo 2, sexo, e fatores de risco cardiovascular. Adaptado de Stratton IM, et al. [13] A doença microvascular refere-se principalmente a nefropatia, retinopatia e neuropatia, uma tríade que coloca a diabetes como a principal causa de insuficiência renal, novos casos de cegueira e amputações não traumáticas dos membros inferiores. Nos EUA, a nefropatia é responsável por 44% de todos os novos casos de insuficiência renal; em 2008, havia cerca de indivíduos mantidos cronicamente por diálise ou que tinham sofrido transplante renal em consequência de doença renal na fase terminal relacionada à diabetes. [15] A manifestação de nefropatia é frequentemente precedida por microalbuminúria, que é evidente em aproximadamente 7% dos doentes com T2DM no momento do diagnóstico e em 25% dos doentes 10 anos mais tarde. [16] A prevalência de retinopatia diabética na população total de doentes com T2DM é aproximadamente 35%. [17] Entre 60% a 70% dos doentes diabéticos têm uma forma de neuropatia de ligeira a grave, que se pode manifestar como sensibilidade alterada ou dor nas extremidades inferiores, disfunção eréctil e outras patologias neurológicas. [15] Em algumas populações, o risco durante a vida de uma ou mais amputações das extremidades inferiores pode atingir 15%. [18] As complicações macrovasculares são perturbações CV, principalmente enfarte do miocárdio (MI), acidente cerebral vascular isquémico e função cardíaca prejudicada. [18] Para além dessas patologias centradas em ateriosclerose, as complicações CV incluem um aumento da agregação plaquetária e fibrinólise deteriorada, que aumentam ainda mais o risco de eventos cardíacos [19], assim como cardiomiopatia diabética, com consequente disfunção diastólica e insuficiência cardíaca. [18] Embora possam desenvolver-se mais lentamente do que a doença microvascular, as complicações CV são mais letais: a mortalidade devido a doença cardíaca pode ascender a 68% em indivíduos diabéticos com 65 ou mais anos de idade. [15] Assim como no caso de complicações microvasculares, [20] as complicações CV ocorrem frequentemente quando a diabetes coexiste com múltiplos fatores de risco metabólico: obesidade, hipertensão, dislipidemia e outros distúrbios que compõem o síndrome metabólico. [19] Contudo, a T2DM é um fator de risco independente para a doença CV e morte. Numa meta-análise de estudos na Colaboração de Fatores de Risco Emergentes, [21] observou-se que a diabetes dobrou o risco adicional de doença arterial coronária, acidentes vasculares cerebrais e morte, independentemente de múltiplos outros marcadores de risco cardiometabólico. Pg.4

5 TRATAMENTO DA HIPERGLICEMIA E DOENÇA VASCULAR O método lógico para investigação da diabetes e práticas tem sido explorar a forte relação entre as complicações vasculares e o nível glicémico para fins de prevenção. Uma estratégia de controlo precoce e agressivo tem tido êxito inegável contra a doença microvascular. Em doentes com diabetes tipo 1, o Estudo sobre o Controlo e Complicações da Diabetes (DCCT) demonstrou que o tratamento intensivo com insulina (atingindo uma mediana de hemoglobina glicada [HbA1c] de 7%) reduziu os riscos de retinopatia, nefropatia e neuropatia entre 35% e 76% em comparação com o tratamento convencional (dietético) (mediana de HbA1c, 9%). [22] Adicionalmente, de acordo com os resultados de follow-up do estudo DCCT (estudo da Epidemiologia de Intervenções na Diabetes e Complicações [EDIC]), esses benefícios de terapêutica intensiva foram duradouros, mantendo-se durante 10 anos ou mais depois do estudo, mesmo sem ser mantido controlo agressivo e a hiperglicemia aumentasse. [22-24] Ocorreu um resultado favorável semelhante para doentes com T2DM no estudo UKPDS: controlo intensivo precoce da glicose (HbA1c, 7%) reduziu o risco de complicações microvasculares em 37% por 1% de redução em HbA1c [13] ; e os benefícios continuaram a manter-se ao longo do tempo apesar de controlo menos intensivo. [25] Este importante efeito de legado de um controlo precoce e agressivo da glicose eventualmente também surgiu para complicações macrovasculares. No estudo DCCT, o que tinha começado como uma tendência para a redução do risco CV com a terapêutica intensiva resultou numa redução significativa de 57% (P =0,02) na década a seguir ao estudo. [26] No estudo UKPDS, apenas um subgrupo de doentes obesos tratados intensivamente com metformina tinha verificado reduções significativas nos end points CV durante o estudo precoce. [27] Contudo, durante um seguimento de 10 anos, todos os grupos inicialmente destinados a terapêutica intensiva viram riscos reduzidos de CV: em doentes tratados com metformina verificou-se uma redução de 33% em enfartes do miocárdio e uma redução de 27% em mortalidade por todas as causas, enquanto que em doentes tratados com sulfonilureia (SU) ou com insulina verificaram-se reduções de 15% e 13%, respectivamente, nestes end points. As mudanças verificadas foram significativas e ocorreram apesar do aumento de hiperglicemia no grupo que tinha anteriormente estado em terapêutica intensiva. [25] Os principais ensaios: ACCORD, ADVANCE e VADT Uma série posterior de ensaios de tratamento para doentes com T2DM apresentando maior risco produziu resultados inesperados e desapontadores em relação ao controlo intensivo da glicose. Os estudos ACCORD [5] (Ação para Controlar o Risco Cardiovascular em Diabetes), ADVANCE [6] (Ação em Diabetes e Doença Vascular: Avaliação Controlada de Preterax e Diamicron MR) e VADT [7] (estudo Veterans Affairs Diabetes Trial) incluíram doentes com diabetes de longa data (média de 8 a 12 anos) com doença vascular ou com outros fatores de risco. Os objetivos de tratamento intensivo foram definidos a <6% em ACCORD, <6,5% em ADVANCE e uma redução absoluta de 1,5% em HbA1c no VADT. Os agentes tradicionais, incluindo metformina, SUs, tiazolidinediones (TZDs), acarbose e insulina foram os principais agentes antidiabéticos usados para atingir estes objetivos e os alvos glicémicos menos intensivos dos grupos de comparação. Os resultados microvasculares variaram: no VADT não foi verificada melhoria com terapêutica intensiva vs terapêutica padrão, enquanto que o estudo ADVANCE reportou uma redução de 21% em nefropatia mas nenhum efeito significativo em retinopatia. O ACCORD notou que a terapêutica intensiva retardou o início da albuminúria e certas medidas de complicações oculares e neuropatia. [28] No entanto, nenhum dos estudos demonstrou melhorias a nível CV ou mortalidade. Na realidade, o ensaio ACCORD foi interrompido prematuramente devido ao aumento de mortes em doentes tratados com terapêutica intensiva. Uma grande parte da mortalidade excessiva foi atribuída a causas cardiovasculares, particularmente enfarte do miocárdio, insuficiência cardíaca e doença CV presumida. [5] Têm sido considerados diversos mecanismos relacionados com o doente, doença e características do tratamento que explicam os resultados vasculares destes ensaios recentes (Tabela 1). [29-31] De um modo geral, nos ensaios, os eventos hipoglicémicos graves foram 2,5 mais comuns em terapêutica intensiva do que em terapêutica padrão, sendo associados a resultados CV adversos e ao aumento de mortalidade em ambos os grupos do estudo. [32,33] É possível que os medicamentos dos ensaios, especialmente quando usados em combinações complexas de muitos medicamentos, tenham contribuído contribuíram para eventos hipoglicémicos ou interações problemáticas entre os medicamentos. [29] Também podem ter contribuído para o ganho excessivo de peso observado nos grupos de tratamento intensivo. [31] Pg.5

6 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 Tabela 1. Causas dos Resultados Negativos dos Ensaios Principais de Tratamento de T2DM: Hipóteses O controlo glicémico não modifica directamente o risco CV O controlo glicémico modifica o risco CV, mas os desenhos do estudo e os agentes usados ocultaram os resultados Os agentes antihiperglicémicos usados (metformina, SUs, TZDs, insulina) causaram efeitos adversos indesejáveis: hipoglicemia, ganho de peso, retenção de líquidos Os agentes antihiperglicémicos usados não alteram o risco CV Os agentes errados foram usados nos doentes errados O controlo concomitante de outros fatores de risco CV (pressão arterial, lípidos) diminuiu o impacto de controlo glicémico Os estudos foram abordados de forma inadequada para revelar diferenças entre os grupos de tratamento A hiperglicemia foi corrigida de forma demasiadamente rápida Os alvos glicémicos foram incorretamente escolhidos A intervenção ocorreu demasiado tarde no curso da T2DM Os regimes complexos usando vários medicamentos resultaram em interações adversas entre os medicamentos CV = cardiovascular; SUs = sulfonilureias; T2DM = diabetes mellitus tipo 2; TZDs = tiazolidinediones Dados de Giorgino F, et al[29]; Kishore P, et al [30] ; Addison D, et al. [31] TRATAMENTO DE HIPERGLICEMIA EM DOENTES COM T2DM Ocorreram várias mudanças nos conceitos e práticas de tratamento para da T2DM em resposta aos resultados dos estudos ACCORD, ADVANCE e VADT. Uma análise mais minuciosa de hipoglicemia esclareceu melhor a ameaça CV apresentada por esta complicação e revelou mecanismos potenciais pelos quais causa dano, tais como inflamação, aumento de ativação das plaquetas e dos neutrófilos, disfunção endotelial e aumento de secreção de adrenalina (Figura 2). [34,35] Estas ações podem aumentar o risco CV de forma aguda, em resultado da diminuição do fluxo sanguíneo coronário e perturbações elétricas, podendo levar a arritmias, stress cardíaco e insuficiência cardíaca; e, cronicamente, acelerando a aterosclerose e agravando a isquemia cerebrovascular. Não está bem claro se a hipoglicemia contribuiu para os resultados adversos nos ensaios principais. No entanto, esta possibilidade é em grande parte a base da mudança de paradigma para o estabelecimento de objetivos personalizados, escolhas de tratamento e gestão para doentes com T2DM. Pg.6

7 Figura 2. Como a hipoglicemia pode afetar o risco cardiovascular. CRP = Proteína C reativa; IL6 = interleucina 6; VEGF = fator de crescimento do endotélio vascular. Os eventos provocados por hipoglicemia podem incluir inflamação devido à liberação de CRP, IL6 e VEGF; anomalias de coagulação devido à ativação de plaquetas, neutrófilos e fator VII; disfunção endotelial; e distúrbios hemodinâmicos e do ritmo cardíaco devido ao aumento da resposta simpatoadrenal durante hipoglicemia. Adaptado de DeSouza CV, et al. [34] Mudanças de Paradigma em Relação ao Tratamento Esta mudança tem sido referida como uma direção para além de controlo glicémico em relação às práticas de tratamento de T2DM. [31,36] Clinicamente, a mudança exige enfoque no doente como um todo : definição de metas personalizadas, variadas, tendo em conta a idade do doente, comorbilidades, risco hipoglicémico, preferências e tolerâncias; e uma atitude agressiva em relação à hipertensão, dislipidemia, disfunção das plaquetas, excesso de peso/obesidade e outros fatores conhecidos de risco CV. [9,37] Evidentemente que não é novo o conceito de gestão abrangente do fator de risco em T2DM. Por exemplo, há mais de uma década que o estudo Steno-2 demonstrou que intervenção intensiva e de longa duração em hiperglicemia, hipertensão, dislipidemia e microalbuminúria pode atingir uma redução de 50% em resultados microvasculares e macrovasculares, incluindo enfartes do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais. [38] No entanto, relativamente poucos doentes têm podido alcançar esses benefícios: nos EUA, apenas 1 em 8 doentes diabéticos tem a experiência de controlo simultâneo do nível da glicose no sangue e da pressão arterial (BP) e lípidos para poder prevenir complicações vasculares. [39] A abordagem da seleção de medicamentos antihiperglicémicos para T2DM também evoluiu, tornando-se menos prescritiva do que estratégias algorítmicas e focando não só o modo de ação do medicamento e o controlo glicémico antecipado como também o perfil de risco hipoglicémico e o seu impacto nos fatores de risco CV (especialmente o peso) e comorbilidades, incluindo doença arterial coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência renal e disfunção hepática. [9,37] Na declaração de posição, em 2012, a American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) disse não ter preferências em relação a medicamentos ou regimes combinados adequados para planos de gestão personalizada, a não ser apoio à metformina, na maioria dos casos, como ótimo agente de tratamento de primeira linha. [9] Portanto, os agentes tradicionais e as terapêuticas mais recentes à base de incretina são todos considerados agentes potenciais adequados de segunda linha. Os SUs, atuando como secretagogos de insulina, proporcionam redução da glicose, de forma potente mas de curta duração. Apresentam o risco mais elevado de hipoglicemia grave nas terapêuticas não à base de insulina e podem causar ganho de peso. [37] Os TZDs estão associados ao aumento de peso, retenção de líquidos e insuficiência cardíaca embora a pioglitazona tenha sido associada a efeitos positivos mas modestos em fatores de risco CV e resultados. [29,40] A terapêutica com insulina, embora de valor inquestionável (se não a necessidade) para controlo da glicose em T2DM, é associada ao aumento de peso e 7% a 15% de risco anual de episódios hipoglicémicos. [37] Pg.7

8 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 As terapêuticas à base de incretina foram desenvolvidas para enfrentar alguns dos maiores défices de agentes antihiperglicémicos tradicionais. Os GLP-1 RAs incluem exenatida (duas vezes por dia e libertação prolongada [LIB PROL]), liraglutida, lixisenatida e agentes experimentais para estágio avançado, tais como albiglutida e dulaglutida. Os eventos adversos mais comuns associados aos GLP-1RAs são eventos gastrointestinais, incluindo náusea e vómitos, especialmente no início do tratamento. [9] Dos GLP-1RAs, exenatida LIB PROL e liraglutida são medicamentos contra-indicados em doentes com síndrome de neoplasia endócrina múltiplo tipo 2 ou um historial pessoal ou familiar de carcinoma medular da tiróide. Os inibidores disponíveis de dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) incluem saxagliptina, sitagliptina, alogliptina, linagliptina e vildagliptina. Os inibidores da DPP-4 são geralmente bem tolerados. As preocupações relacionadas ao maior risco de pancreatite com terapêuticas à base de incretina continuam a ser investigadas. [9] Pelo seu modo de ação, tanto os agonistas do receptor de GLP-1 como os inibidores de DPP-4 apresentam um risco baixo de hipoglicemia. Os GLP-1RAs promovem perda de peso e têm mostrado reduzir a pressão arterial e melhorar os níveis lipídicos; podem induzir a cardioproteção através destas ações e de efeitos diretos no sistema vascular. [29,37,41] Os inibidores de DPP-4, associados a uma redução modesta de glicose são neutros em termos de peso e estão associados a efeitos moderados a mínimos em outros fatores de risco CV. [29,37] Estão a decorrer estudos a longo prazo em relação aos GLP-1RAs e aos inibidores de DPP-4 para investigar o impacto destas terapêuticas em eventos CV e mortalidade (Tabela 2). [29,41,42] Entretanto, a evidência sugere a existência de múltiplos mecanismos que, com estes medicamentos, poderia resultar em benefícios clínicos vasculares. Pg.8

9 Tabela 2. Resultados Cardiovasculares dos Ensaios Usando Terapêuticas à Base de Incretina em Doentes com T2DM Fármaco Estudo Dose Resultado Principal Pts (N) GLP-1 RAs Exenatida EXCEL 2,0 mg SC qw Tempo até ao primeiro evento CV confirmado ~9.500 Liraglutida LEADER 1,8 mg SC qd Tempo até ao primeiro MI não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte CV ~8.750 Lixisenatida ELIXA 20 mcg SC qd Tempo até ao primeiro MI não fatal, hospitalização para UA ou morte CV ~6.000 Dulaglutida REWIND 1,5 mg SQ qw Tempo até ao primeiro MI não fatal, acidente vascular cerebral ou morte CV ~9.600 Inibidores de DPP-4 Vildagliptina 50 mg bid Função do LV conforme determinada por alterações da fração de ejeção ~490 Sitagliptina TECOS mg qd Tempo até ao primeiro evento CV (MI, não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou hospitalização para UA) ~14,000 Alogliptina EXAMINE* mg qd Tempo até ao primeiro MACE (MI não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte CV) 5,380 Saxagliptina SAVOR-TIMI 53* mg qd Tempo até ao primeiro evento CV (MI não fatal, acidente vascular cerebral isquémico ou morte CV) 16,492 Linagliptina CAROLINA 5 mg qd Tempo até ao primeiro MI não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, hospitalização para UA ou morte CV ~6,000 *Concluído. bid = duas vezes por dia; CAROLINA = Estudo de Resultados Cardiovasculares de Linagliptina Versus Glimepiride em Doentes com Diabetes Tipo 2; CV = cardiovascular; DPP-4 = dipeptidil peptidase-4; ELIXA = Avaliação dos Resultados Cardiovasculares em Doentes com Diabetes Tipo 2 Após Síndrome Coronário Agudo Durante Tratamento com AVE0010 (Lixisenatide); EXCEL = Ensaio de Estudo de Exenatida para Diminuir Eventos Cardiovasculares; GLP-1 = péptideo semelhante a glucagon; LEADER = Efeito e Ação de Liraglutida na Diabetes: Avaliação dos Resultados Cardiovasculares Uma Avaliação a Longo Prazo; LV = ventrículo esquerdo; MACE = importante evento adverso cardíaco; MI = enfarte do miocárdio; qd = uma vez por dia; qw = uma vez por semana; REWIND = Investigação de Eventos Cardiovasculares em Diabetes com Incretina Semanal; SAVOR-TIMI 53 = Se Saxagliptina Reduz o Risco de Eventos Cardiovasculares Quando Usada Isoladamente ou Adicionada a Outros Medicamentos para a Diabetes; SC = subcutâneo; T2DM = diabetes mellitus tipo 2; TECOS = Estudo do Resultado Cardiovascular de Sitagliptina; UA = angina instável Dados de Petrie JR [8] e Ussher JR, et al. [41] Pg.9

10 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 EFEITOS CV DOS GLP-1 RAs Acredita-se que os potenciais benefícios CV das terapêuticas à base de incretina para T2DM são pelo menos parcialmente devidos ao controlo da glicose. Contudo, os receptores de GLP-1 encontram-se em todo o corpo, incluindo no sistema CV, portanto proporcionando um campo maior para influências metabólicas relevantes à diabetes e às complicações vasculares. [41] Sistema de Incretina e Mecanismos A GLP-1 é uma hormona que é produzida nos intestinos e desempenha um papel importante, junto com o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), em promover a secreção de insulina dependente de glicose depois de uma refeição. Esta resposta enteral à glicose estimula a insulina em maior grau do que a glicose administrada intravenosamente, um fenómeno denominado efeito incretina, que se estima ser responsável por 50% a 70% da produção de insulina após as refeições. [41] Alguma evidência sugere que o sistema de incretina está disfuncional em pessoas com T2DM. [8] Normalmente, a secreção de GLP-1 (ocorrendo nas células L principalmente no intestino delgado distal e intestino grosso) permanece a um nível basal baixo durante o jejum e aumenta para o dobro ou triplo após as refeições, estimulando a secreção de insulina a partir das células beta pancreáticas. [41] A GLP-1 também suprime a secreção pós-prandial de glucagon das células alfa pancreáticas. Contudo, foram identificados receptores específicos acoplados à proteína G para a GLP-1 em tecidos extensos para além do pâncreas, entre eles, o tracto gastrointestinal, miocitos cardíacos, o fígado, o pulmão, vasos sanguíneos incluindo o endotélio da artéria coronária, o rim, macrófagos, nervos periféricos e o sistema nervoso central. [41-43] A GLP-1 diminui, por exemplo, a taxa de esvaziamento gástrico através dos efeitos do nervo vagotambém estimula a saciedade através da ativação de receptores no hipotálamo. Acredita-se que esses efeitos levam à redução de consumo de alimentos e uma a perda apreciável de peso (aproximadamente 3 kg num período de 6 meses) associados à terapêutica com GLP-1 RAs. [31,42,43] Os GLP-1 e GIP são rapidamente degradados por DPP-4. Esta enzima encontra-se em múltiplos tecidos que também abrigam receptores de incretina o pâncreas, células endoteliais, linfócitos, o sistema nervoso central, o rim e o pulmão. [31] Devido ao DPP-4, a meia vida plasmática do GIP é 5 a 7 minutos. [44] O GIP não retarda o esvaziamento gástrico, [45] e os seus efeitos insulinotrópicos são reduzidos na T2DM. [44] No seu conjunto, estas características limitam a utilidade do GIP como tratamento para a diabetes. A GLP-1 tem uma meia vida de <2 minutos. [44] Embora a secreção desta incretina possa ser reduzida em T2DM, a GLP-1 exógena mantém os seus efeitos incluindo (mas não necessariamente limitados a) secreção de insulina, supressão de glucagon e esvaziamento gástrico retardado. [44,46,47] As terapêuticas à base de incretina foram desenvolvidas com os objetivos de imitar e prolongar o período de duração da atividade da GLP-1 (por meio de propriedades de resistência ao DPP-4), ou elevar os níveis de GLP-1 endógena através da inibição de DPP-4. [48,49] Conclusões Pré-clínicas dos Efeitos CV As ações fisiológicas da GLP-1 nos locais receptores, incluindo o coração, não são totalmente compreendidas. Contudo, estudos em animais, principalmente em modelos roedores, têm produzido resultados que suportam os benefícios CV potenciais da terapêutica à base de incretina. De um modo geral, os estudos pré-clínicos indicam que a GLP-1 interage com o coração e vasos sanguíneos independentemente dos seus efeitos em glicemia e que a sua cardioproteção pode estar a ocorrer através de uma variedade de mecanismos diretos e indiretos. Por exemplo, estudos utilizando GLP-1 implicaram o sistema nervoso autónomo como mediador de reduções da pressão arterial, [42] mostrando que a ativação de GLP-1 reforça a secreção do peptídeo natriurético atrial, relevante à vasodilatação e redução da pressão arterial. [8,42] A infusão de GLP-1 em cães cardiomiopáticos fez melhorar a absorção miocardial de glicose e melhorar a hemodinâmica do ventrículo esquerdo, [50] enquanto que a alteração genética dos receptores de GLP-1 num modelo rato produziu características de insuficiência cardíaca diastólica, tais como, aumentar a espessura da parede do ventrículo esquerdo (LV) e pressão diastólica final. [51] O tratamento com GLP-1 reduziu os marcadores de aterosclerose e disfunção endotelial, tais como, o fator de necrose tumoral (TNF) alfa e inibidor de ativador de plasmogénio (PAI)-1. [52] Como evidência adicional de cardioproteção isquémica, a GLP-1 tem sido associada à redução de lesão por reperfusão, num modelo rato, de isquemia miocárdica e limitou o tamanho do enfarte, em modelos suínos e ratos, do MI. [31] Embora estas e outras descobertas pré-clínicas sejam prometedoras, não há ainda evidência suficiente em ensaios clínicos para saber se podem ou não levar a benefícios vasculares significativos para doentes com T2DM. Contudo, as conclusões clínicas em relação a GLP-1 e fatores de risco CV têm contribuído com apoio plausível ao potencial dos agonistas do receptor de GLP-1 para reduzir o risco CV. Pg.10

11 Efeitos Clínicos nos Fatores de Risco CV Os estudos dos GLP-1 RAs sugerem que estas terapêuticas à base de incretina têm efeitos benéficos nos fatores de risco CV incluindo mas não se limitando a peso corporal, perfil lipídico e pressão arterial. Os mecanismos destes efeitos não estão totalmente compreendidos, nem a descoberta potencialmente adversa do aumento da frequência cardíaca, que também tem sido observada em associação com a terapêutica com GLP-1 RAs. [52] Peso Corporal Conforme descrito anteriormente, os agentes antihiperglicémicos tradicionais usados nos ensaios ACCORD, ADVANCE e VADT podem ter contribuído para resultados CV adversos ou contrabalançado os benefícios de intervenção intensiva. Para além de hipoglicemia, o aumento de peso associado a estes medicamentos é um mediador potente de risco CV e mortalidade. No estudo ACCORD, os doentes com T2DM no grupo de tratamento intensivo ganharam 3,5 kg vs 0,4 kg no grupo de tratamento padrão; e no VADT, tratamento intensivo foi associado a um aumento de peso maior, de 4 kg. [5,7] Ao invés de SUs, TZDs e insulina, que estão todos associados a um aumento de peso, as terapêuticas à base de incretina ou promovem a perda de peso (GLP-1 RAs) ou são neutras em termos de peso (inibidores de DPP-4), e não estão associadas à retenção de líquidos. [31] O tratamento com o GLP-1 RA exenatida levou à perda de peso em estudos clínicos de fase 2 e 3 em mais de 2000 doentes. Em conjunto com regimes de metformina, SUs ou TZDs, exenatida duas vezes por dia reduziu o peso corporal aproximadamente 1,6 a 1,75 kg. As perdas líquidas de peso são maiores (cerca de 2,3-2,5 kg) quando o medicamento comparador é insulina. O uso de exenatida LIB PROL foi associado, nos estudos Utilização de Terapêutica para Diabetes: Investigação de Mudanças em A1c, Peso e Outros Fatores Através de Intervenção com Exenatida Uma Vez Por Semana (DURATION), a uma média de perda de peso de 2 a 4 kg. [54,55] As reduções de peso associadas a exenatida também são duradouras: o uso contínuo deste agente por uma mediana de 2,4 anos foi acompanhado de uma perda de peso de 7 kg. [56] O GLP-1 RAs 1 liraglutida nos ensaios Efeito e Ação de Liraglutida na Diabetes (LEAD) resultou numa perda média de peso de até 3,2 kg. [8] Até um quarto dos doentes que tinham sido tratados com liraglutida perderam mais de 5% de seu peso corporal durante um período de 26 semanas, [57] as maiores reduções ocorrendo naqueles com obesidade grave. [54] O GLP-1 RA lixisenatida foi associado a uma perda de peso mediana de até 3,0 kg. [8] Conforme já referido, acredita-se que o esvaziamento gástrico retardado e o aumento da saciedade desempenham um papel na perda de peso relacionada com GLP-1; porém, não são conhecidos os precisos mecanismos da perda de peso. Perfil Lipídico Os níveis elevados de triglicerídeos em jejum (TG) e colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade), e reduzido colesterol HDL (lipoproteína de alta densidade) são fatores de risco estabelecidos para doença CV. A Intervenção agressiva em dislipidemia em doentes com T2DM é considerada essencial para a prevenção e gestão de complicações CV. No estudo ACCORD, a média de colesterol LDL foi <90 mg/dl para doentes em ambos os grupos da terapêutica, intensiva e padrão, e devido a 88% dos doentes inscritos receberam terapêutica de estatinas não foi possível avaliar o impacto do controlo de lípidos, especialmente em relação ao controlo da glicose. [5,31] No entanto, um estudo posterior, ACCORD, indicou que o controlo intensivo de lípidos não reduziu o risco CV. [58] As reduções em TG e concentrações de ácidos gordos livres foram primeiro observadas com a infusão de GLP-1 natural. [59] Os medicamentos exenatida LIB PROL e liraglutida uma vez por dia foram associados a reduções de 20% ou mais nos níveis TG. [60] O TG pós-prandial, em particular, parece ter sido reduzido significativamente com a terapêutica GLP-1. [61] Foi modesta a melhoria noutros níveis de lípidos embora por vezes significativo. Por exemplo, um subgrupo de doentes em estudos controlados com placebo de exenatida duas vezes por dia (em conjunto com metformina e/ou SU) revelou uma redução de 5% em colesterol total, 6% de redução em colesterol LDL e 24% de aumento em colesterol HDL durante um período de 3,5 anos, sendo todas estas mudanças muito significativas (P <0,0007). [62] Uma meta-análise dos ensaios LEAD verificou que o tratamento com liraglutida reduziu significativamente o colesterol total e o colesterol LDL, ácidos gordos livres e TG em comparação com a linha de base (P <0,01, todas as mudanças). [63] Em comparação com TZD, insulina ou placebo, liraglutida foi associada significativamente a maiores reduções no colesterol total. Da mesma forma que acontece com os efeitos na glicose no sangue e na pressão arterial, os efeitos potenciais dos GLP-1 RAs nos triglicerídeos e outros parâmetros de lípidos podem estar relacionados com a perda simultânea de peso. Contudo, graus semelhantes de perda de peso (3-5 kg] em doentes tratados com GLP-1 RAs nem sempre têm sido acompanhados de mudanças significativas no perfil lipídico em jejum. [62] Os efeitos na glicose no sangue, hormonas pancreáticas e motilidade intestinal também podem contribuir para mudanças nos lípidos e é possível que a terapêutica à base de incretina tenha influência direta no metabolismo intestinal de lípidos, em particular inibindo a produção de lipoproteínas ricas em TG. [64] Pg.11

12 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 Pressão Arterial (BP) A hipertensão é outra frequente e grave comorbilidade da T2DM e contribui para doença CV. O controlo da BP tem provado ser de grande benefício. Um estudo UKPDS de doentes com T2DM sofrendo de hipertensão descobriu que o controlo da BP de forma rigorosa em comparação com uma menos intensiva levou a reduções significativas nos end points relacionados com a diabetes, incluindo morte, acidente vascular cerebral e doença microvascular. [65] Alguns dos efeitos, incluindo a redução da doença microvascular ultrapassou o que o controlo da glicose conseguiu obter no estudo UKPDS. Um estudo de controlo da BP integrado no estudo ACCORD concluiu que o controlo rigoroso da BP não reduz risco CV fatal e não fatal, MI, ou acidente vascular cerebral embora tenha reduzido significativamente a taxa anual de acidentes vasculares cerebrais. [66] A evidência até à data tem mostrado os efeitos favoráveis de terapêuticas à base de incretina na BP arterial, principalmente o controlo da pressão arterial sistólica (SPB). Uma meta-análise de 31 ensaios de exenatida e liraglutida indicou uma redução sistólica de 1,79 mm Hg e 2,39 mm Hg com GLP-1 RAs em comparação com placebo e um comparador ativo, respectivamente. [67] As reduções na pressão diastólica foram menores e não eram estatisticamente significativas. Em dados agrupados sobre mais de 2000 doentes em 6 ensaios de exenatida, o medicamento foi associado a significativamente maiores reduções em SBP do que ou placebo (redução mediana com exenatida, 2,8 mm Hg, P =0,0002) ou insulina (redução mediana com exenatida, 3,7 mm Hg, P <0,0001) durante um período de 6 meses. [60,68] Os doentes com uma linha de base SBP 150 mm Hg revelaram significativamente maiores efeitos de baixar a BP com quaisquer tratamentos ativos ou inativos, porém não baixando no caso daqueles que tinham a BP normal de linha de base (Figura 3). [60,68] Uma meta-análise de estudos de exenatida duas vezes por dia e liraglutida verificou que estes GLP-1 RAs reduziram a SBP e a BP diastólica em relação a placebo, insulina ou agentes antihiperglicémicos. [69] A liraglutida também foi associada a reduções em SBP de até 6,7 mm Hg nos ensaios LEAD. [8] Figura 3. Alterações na SBP durante um período de 6 meses em doentes com T2DM tratados com exenatida. SBP = pressão arterial sistólica; T2DM = diabetes mellitus tipo 2. As maiores alterações em SBP ocorreram naqueles com níveis mais altos de SBP na linha de base. As alterações em SBP apresentaram uma correlação fraca com a perda de peso. Adaptado de Okerson T, et al. [60] Deve ser notado que as alterações observadas em BP associadas à terapêutica com GLP-1 RAs tiveram somente uma fraca correlação com a perda de peso corporal. [60,68] De facto, as reduções em SBP nos ensaios LEAD foram rápidas, ocorrendo antes de qualquer perda grande de peso. [8,31] Adicionalmente, as reduções em SBP têm ocorrido independentemente de terapêutica a ntihipertensiva. [8] Porém, a influência da perda de peso vs outros mecanismos de redução de BP é ainda incerta. Outros mecanismos potenciais relacionados com o GLP-1 poderiam incluir natriurese e vasodilatação. [8,31] Pg.12

13 Frequência Cardíaca (HR) e Repolarização Cardíaca Embora tenha um perfil geral de redução do fator de risco CV, a terapêutica à base de incretina também tem sido associada a aumentos em HR, um efeito que tem o potencial de aumentar o risco CV. Aumentos de até mesmo 4 batimentos por minuto (bpm) podem ser relevantes à insuficiência cardíaca e mortalidade CV, [70] fazendo a avaliação de HR um aspecto importante da gestão geral da T2DM, assim como da seleção de medicamentos atihiperglicémicos. Numa meta-análise de 22 estudos clínicos de exenatida e liraglutida, a terapêutica com GLP-1 RAs foi associada a um aumento mediano de HR de 1,86 bpm em comparação com placebo e 1,9 bpm em comparação com controlos ativos. [67] Houve diferenças entre as formulações dos GLP-1 RAs incluídas na meta-análise: a liraglutida foi associada a um aumento de HR de 2,71 bpm vs placebo e 2,49 bpm vs controlo ativo; a exenatida LIB PROL (usada em menos estudos) levou a um aumento de 2,14 bpm vs controlo ativo; e exenatida duas vezes por dia foi associada a aumentos de 0,88 bpm vs placebo e 0,82 bpm vs controlo ativo. Os dados da série de ensaios LEAD, incluídos na metaanálise, revelaram que as alterações HR com a terapêutica com liraglutida não estavam consistentemente associadas a HR de linha de base embora doentes com os valores HR mais baixos de linha de base revelassem os maiores aumentos em HR. [67] No estudo DURATION, HR aumentou por 4 bpm, em média, da linha de base em doentes que receberam exenatida (vs nenhuma alteração com insulina). [55] É desconhecida a relevância clínica de alterações em HR relacionadas com os GLP-1 RAs mas é objeto de investigação em ensaios clínicos em curso. Também não são compreendidos os mecanismos de alterações em HR. Influências autonómicas podem estar envolvidas; por exemplo, estudos em ratos implicam reduzida efusão parassimpática para neurónios vagais cardíacos relacionada com a incretina. [54] Também é possível ocorrerem alterações em resposta à redução de SBP, [8] ou que os mesmos mecanismos associados à redução de SBP, tais como o aumento de natriuresis ou melhor função endotelial, também podem desempenhar um papel em alterações de HR. [54] O prolongamento do intervalo QT em repolarização cardíaca é um fator de risco para arritmias ventriculares malignas, principalmente torsades de pointes. Estas arritmias são geralmente induzidas por medicamentos, de forma que a consideração do intervalo QT é um importante aspecto do desenvolvimento de fármacos. Os efeitos de terapêuticas à base de incretina têm sido estudados em voluntários saudáveis e com várias formas de administração de medicamentos. A liraglutida não foi associada a um intervalo QT significativamente prolongado. A concentração plasmática de exenatida foi positivamente relacionada com o intervalo QTc (correção HR) num estudo, porém investigações subsequentes com níveis mais altos de medicamentos não reportaram prolongamento. [8,54] Impacto sobre Eventos CV Mais de doentes com T2DM, quase todos com doença CV conhecida ou em alto risco CV, estão inscritos em ensaios clínicos a longo prazo para investigação da eficácia e segurança CV das terapêuticas à base de incretina (ver Tabela 2). [8,42] A maior parte dos ensaios não estão completos embora alguns, tal como descrito abaixo, tenham recentemente publicado resultados. Contudo, análises sistemáticas, anteriores a estas investigações dos dados dos ensaios clínicos de programas de desenvolvimento de incretina, indicaram que não foi verificado aumento de risco CV com a terapêutica de GLP-1 RAs. [71] A exenatida, duas vezes por dia, não aumentou a taxa de eventos adversos CV importantes (MACE) em comparação com placebo ou insulina em doentes com T2DM com doença microvascular ou macrovascular. [72] Usando o mesmo end point primário, uma análise de estudos clínicos iniciais de liraglutida verificou uma taxa MACE <1,0% associada a este medicamento, que era similar ou inferior às taxas MACE associadas a placebo, insulina e medicamentos antihiperglicémicos orais utilizados na comparação. [73] Os resultados dos ensaios em larga escala de CV começaram a aparecer em 2013 com relatos do estudo controlado por placebo Resultados Cardiovasculares de Alogliptina em Doentes com Diabetes Tipo 2 e Síndrome Coronária Aguda (EXAMINE), [74] e dos estudos Avaliação de Saxagliptina nos Resultados Vasculares Registados de Doentes com Diabetes Mellitus (SAVOR)-TIMI 53 [75]. Embora estes estudos fossem de inibidores de DPP-4, os resultados podem ser relevantes para GLP-1 RAs devido ao seu mecanismo comum básico. O estudo EXAMINE reportou sobre 5380 doentes com T2DM que tinham começado o tratamento no prazo de 3 meses da sua hospitalização devido a MI ou angina instável. A utilização do DPP-4 alogliptina por um período mediano de 18 meses não aumentou o risco de outro evento CV fatal ou não fatal, nem reduziu esse risco (que era alto, 11-12%, em ambos os grupos do estudo). [74] O ensaio SAVOR-TIMI 53 reportou sobre doentes com T2DM com doença CV existente ou múltiplos fatores de risco que receberam o inibidor de DPP-4 saxagliptina por uma mediana de 2,1 anos. O tratamento com medicamentos melhorou significativamente o controlo da glicose e reduziu a progressão de microalbuminúria. No entanto, nem reduziu nem aumentou o end point primário de morte CV, MI ou acidente vascular cerebral isquémico (Figura 4). [75] Adicionalmente, surgiram diferenças significativas na taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca que foram mais elevadas com terapêutica com saxagliptina do que com placebo (3,5% vs 2,8%, respectivamente; P =0,007); e a taxa de eventos hipoglicémicos também foi mais alta com saxagliptina (15,3% vs 13,4%, P <0,001]. [75] Este sinal de insuficiência cardíaca exige estudo posterior em busca de explicações biológicas e clínicas que o expliquem. Pg.13

14 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 Figura 4. End points CV, primário e secundário, na Avaliação de Saxagliptina e Resultados Vasculares de Doentes com Diabetes Mellitus, ensaio (SAVOR)-TIMI 53. CI = intervalo de confiança; CV = cardiovascular. End point primário = composto de morte CV, enfarte do miocárdio ou acidente vascular cerebral isquémico. End point secundário = composto de morte CV, enfarte do miocárdio, acidente cerebral isquémico, hospitalização para evento CV importante. Adaptado de Scirica BM, et al. [75] EFEITOS VASCULARES DE INIBIDORES DE DPP-4 Conforme acima mencionado, as hormonas de incretina são rapidamente degradadas por DPP-4, uma enzima potente e omnipresente. DPP- 4 está presente na mucosa intestinal, adjacente às células L que produzem GLP-1; degrada 50% de GLP-1 antes da hormona ter saído da mucosa. [76] A inibição de DPP-4 duplica aproximadamente o nível de GLP-1 ativo na circulação periférica. [71] Em uso terapêutico, tanto os GLP-1 RAs como os inibidores de DPP-4 têm sido associados a riscos baixos de hipoglicemia devido ao seu comportamento dependente de glicose. Ambas as classes de medicamentos também têm demonstrado o seu valor como agentes antihiperglicémicos e são consideradas escolhas razoáveis para utilização com metformina ou em regimes de três medicamentos para doentes com T2DM. [9] No entanto, existem diferenças entre as classes, clinicamente e farmacologicamente, que podem ter relevância em relação aos seus efeitos sobre o risco vascular. É considerado modesto o impacto dos inibidores de DPP-4 na estimulação de insulina e níveis de HbA1c [9,71] ; a maioria da redução de HbA1c associada ao tratamento foi atribuída à inibição prolongada da secreção de glucagon. [71,76] Estes agentes também geralmente são de influência neutra em termos de peso. Os seus efeitos na BP e em lípidos em jejum têm sido pequenos mas favoráveis. [41,76] Parecem ter pouco efeito sobre o esvaziamento gástrico. [71,76] É possível que concentrações de GLP-1 atingidas com inibidores de DPP-4 sejam demasiado baixas para afetar funções gástricas e outras funções mediadas centralmente, mas sejam suficientes para afetar as secreções pancreáticas. [71] O perfil exclusivo dos efeitos do inibidor de DPP-4 poderiam também ser explicados pela afinidade da enzima por outros substratos além de hormonas incretinas. Encontram-se em muitos locais do corpo incluindo os rins, intestinos, fígado, endotélio microvascular e plasma DPP-4 adere a múltiplos peptídeos, tais como peptídeo natriurético cerebral (BNP), polipeptídeo intestinal vasoativo, neuropeptídeo Y e peptídeo YY. [41,76] Alguns destes substratros produzem efeitos nos intestinos e saciedade, ou ações diretas no coração e vasos sanguíneos. Por exemplo, BNP ajuda a regular o tónus vascular e a homeostase dos líquidos corporais; peptídeo YY, um peptídeo intestinal retarda o esvaziamento gástrico e reduz a ingestão de alimentos. A inibição de DPP-4 poderia significar a perda destes efeitos ao mesmo tempo que a enzima está a aumentar a secreção das incretinas. Alternativamente, aumentar a meia vida de outros substratos poderia contribuir para o potencial terapêutico dos inibidores de DPP-4. [41,42,71,76] Pg.14

15 É ainda desconhecida a relevância clínica da inibição de DPP-4 sobre os resultados vasculares. Dados limitados, até à data, indicam que esta terapêutica não apresenta maior risco CV e pode proporcionar benefícios CV, [71] embora, como referido anteriormente, o ensaio recente SAVOR-TIMI 53 seja o primeiro ensaio grande a reportar um sinal de insuficiência cardíaca. À medida que os resultados dos ensaios CV continuam a fornecer conhecimentos, a relação entre os inibidores de DPP-4 e as complicações vasculares da T2DM deverá sugerir os melhores caminhos a seguir para aprofundar a investigação. SUMÁRIO E CONCLUSÕES Apesar da urgência apresentada pela prevalência da diabetes mellitus tipo 2 e o alcance clínico que requer, novas descobertas estão para vir no sentido de reduzir as complicações vasculares de forma eficaz e segura. Antes da introdução de terapêuticas à base de incretina e desde então os ensaios clínicos estão a dar maior suporte a vários conceitos-chave: intervenção rápida em hiperglicemia propicia a redução de riscos vasculares; as complicações microvasculares e macrovasculares diferem em epidemiologia e capacidade de prevenção; os efeitos introduzidos por terapêuticas tradicionais antihiperglicémicas, especialmente em regimes agressivos, podem ter sérias consequências para o risco cardiovascular; e a individualização é uma abordagem racional para realizar o controlo seguro e eficaz da diabetes mellitus tipo 2. Possivelmente, o conceito novo mais importante é que mecanismos que não a redução da glicose podem beneficiar ou piorar o risco cardiovascular, o que na prática deverá influenciar as escolhas de tratamento, a atenção aos fatores de risco e comorbabilidades, e o reconhecimento de que o doente como um todo se encontra sob cuidados médicos. A terapêutica com GLP-1 RAs parece oferecer múltiplas oportunidades fisiológicas para benefícios vasculares em doentes com diabetes mellitus tipo 2. Investigação adicional deverá determinar se oferece um novo meio de reduzir o risco cardiovascular. Pg.15

16 Agonistas do Receptor de GLP-1: Abordagem Global da Gestão de Controlo dos Riscos Vasculares em Diabetes Tipo 2 References 1. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, et al; Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose). National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2 7 million participants. Lancet. 2011;378(9785): World Health Organization (WHO). Prevention of Blindness from Diabetes Mellitus Available at: of%20blindness%20from%20diabetes%20mellitus-with-cover-small.pdf. Accessed March 24, World Health Organization (WHO). Diabetes Fact Sheet Available at: Accessed March 15, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). 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