UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA ESPECIALIZAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS VETERINÁRIAS

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1 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA ESPECIALIZAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS VETERINÁRIAS HIPERADRENOCORTICISMO EM CÃES: PRINCIPAIS SINAIS CLÍNICOS, ALTERAÇÕES NA PATOLOGIA CLÍNICA E DOENÇAS CONCOMITANTES MAIS COMUNS ESTUDO RETROSPECTIVO YULIANA ZARABANDA PINZON PORTO ALEGRE 2009

2 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO SUL FACULDADE DE VETERINÁRIA ESPECIALIZAÇÃO EM ANÁLISES CLÍNICAS VETERINÁRIAS HIPERADRENOCORTICISMO EM CÃES: PRINCIPAIS SINAIS CLÍNICOS, ALTERAÇÕES NA PATOLOGIA CLÍNICA E DOENÇAS CONCOMITANTES MAIS COMUNS ESTUDO RETROSPECTIVO Autor: M.V.Z. Yuliana Zarabanda Pinzon Monografía apresentada à Faculdade de Veterinária como requisito parcial no curso de Especialização em Análises Clínicas Veterinárias Orientador: M.V MSc. Álan Gomes Pöppl PORTO ALEGRE 2009

3 DEDICATORIA Este trabalho embora que pareça simples por ser um estudo retrospectivo foi realizado com muito esforço não só da autora, mas de toda a sua família, a qual com muito amor e carinho fez possível o fato de estudar no país dos fortes abraços e dos três beijinhos. A essas pessoas que desde que nasci estiveram presentes para me ajudar, proteger, compreender e mais do que isso para me amar, a esses dois amores eu quero dedicar meu trabalho, a esses dois amores que confiaram em mim e me deram sua boa educação. Especialmente dedico esta monografia a meus pais Orlando e Eliza, e a toda a minha família que com muito amor sempre estiveram para me aconselhar e para me apoiar quando eu fraquejava, seja pela distância ou pelas mudanças da minha vida. Tampouco posso esquecer o meu namorado, a quem também quero dedicar este trabalho, agradeço a você por ser a pessoa que me ajudou com tanto amor e firmeza na realização deste trabalho, quase um orientador mais, obrigada enano de mi amor. E Mayis, minha irmã, menina de Deus, obrigada por seus conselhos e por seu amor, quero agradecer a você por ser uma força mais para continuar e seguir adiante nos meus projetos. Muito obrigada família, para vocês e por vocês é este trabalho.

4 AGRADECIMENTOS À Universidade Federal do Rio Grande do Sul por aceitar-me e permitir-me ser parte de sua família de pós-graduação na especialização em análises clínicas veterinárias. Ao meu orientador Alan, muito obrigada por acolher-me como sua aluna, e por aportar tanta ajuda e sugestões à presente monografia. Ao meu amigo e professor Felix, muito obrigada por sua amizade sincera, e por ser como um pai na minha estadia no Brasil. Agradeço de maneira especial à pessoa que considero minha amiga em Porto Alegre, Rê, muito obrigada por sua amizade. Meninas do LACVET, agradeço a vocês toda a paciência com que ensinaram e partilharam seus conhecimentos.

5 RESUMO O hiperadrenocorticismo (síndrome de Cushing, HAC) canino é a segunda doença endócrina mais comum em cães. A origem do distúrbio pode ser endógena, devida a um tumor hipofisiário que sintetiza e secreta um excesso de hormônio adrenocorticotrófico ACTH (pituitáriodependente, HPD) ou à presença de um tumor adrenal cortical que secreta exessiva quantidade de cortisol (adreno-dependente, HAD), ou exógena, devida a erros em tratamentos farmacológicos e que afeta a cães adultos com mais de 6 anos de idade. Algumas raças são mais afetadas, como Poodle, Dachshund, Terriers, Beagle e Boxer. O presente trabalho é um estudo retrospectivo de casos de HAC entre janeiro de 2005 a março de 2008, atendidos no Hospital de Clinicas Veterinarias da UFRGS, confirmados com base em uma combinação de teste de supressão por baixa dose de dexametasona, sinais clínicos e patologia clínica compatíveis, com o objetivo de obter um perfil do cão com HAC que possa servir ao clínico como uma ferramenta para um melhor diagnóstico. A análise dos dados permitiu concluir que a origem da maioria dos casos foi pituitário-dependente (77,77 %), sendo as fêmeas e as raças pequenas como Poodle e Dachshund as mais afetadas tanto nos casos de HPD quanto de HAD. A idade média dos animais afetados foi de 9,2 anos ± 2,35 e o peso médio de 12,22 kg ± 7,73, Foram encontrados sinais clínicos como poliúria e polidipsia em 88,9% dos casos, polifagia em 86,1%, intolerância ao exercício em 63,8%, obesidade em 52,7%, dos pacientes com diagnóstico positivo de HAC. Os marcadores cutâneos do HAC estiveram presentes em elevados percentagens dos pacientes com HAC, encontrando-se telangiectasia em 38,8% dos pacientes, alopecia em 36,1%, atrofia cutânea em 52,8%, comedões em 30,5%, hiperpigmentaçao em 36,1% e infecção na pele em 33,3%. Outros sinais observados foram: atrofia muscular (42,8% dos pacientes), abdômen distendido (58,3%), taquipnéia (47,2%) e hepatomegalia (52,8%). As modificações mais comuns nos valores das análises laboratoriais foram: neutrofilia, eosinopenia e linfopenia, aumento da atividade das enzimas hepáticas, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hiperglicemia, densidade urinária baixa (< ) e glicosúria nos pacientes com diabetes associada. Neste estudo foram encontradas doenças concomitantes como pioderma, infecção do trato urinário, insuficiência cardíaca, diabetes mellitus e periodontite. Palavras chaves: hiperadrenocorticismo canino, patologia clínica, doenças concomitantes.

6 ABSTRACT The canine hyperadrenocorticism (Cushing's syndrome, HCA) is the second most common endocrine disease in dogs. The origin of the disorder may be endogenous, due to a tumor that synthesizes and secret an excess of adrenocorticotropic hormone ACTH (pituitary-dependent, PDH) or the presence of an adrenal cortical tumor that secrets excessive amount of cortisol (adrenal-dependent, ADH ), or exogenous, due to errors in drug treatment and usually affects adult dogs older than 6 years of age. Some breeds are more affected, as Poodle, Dachshund, Terriers, Beagle and Boxer. This study is a retrospective study of patients with HCA from January 2005 to March 2008, referred to the Veterinary Hospital, UFRGS, confirmed on the basis of a combination of test suppression by low dose of dexamethasone, clinical pathology and clinical signs compatible with the objective to obtain a profile of dogs with HCA which can serve as a clinical tool for better diagnosis. Data analysis indicated that the origin of most cases was pituitary-dependent (77.77%), with females and small breeds like Dachshund Poodle and the most affected in both cases of PDH on the ADH. The average age of affected animals was 9.2 ± 2.35 years and average weight of 7.73 kg ± 12:22. Clinical signs were found such as polyuria and polydipsia in 88.9% of the cases, polyphagia in 86.1%, exercise intolerance in 63.8%, obesity in 52.7% of the patients with positive HCA. The skin markers of HCA were present in high percentages of patients with HCA, while telangiectasia in 38.8% of the cases, alopecia in 36.1%, cutaneous atrophy in 52.8%, hyperpigmentation in 36.1%, infection skin in 33.3%. Other signs observed were: muscle atrophy in 42.8%, distended abdomen in 58.3%, tachypnea in 47.2% and hepatomegaly in 52.8% of the patients with HCA. The most common changes in the values of laboratory tests were: neutrophilia, lymphopenia, eosinopenia, increased activity of liver enzymes, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, hyperglycemia, low urinary density (< ) and glycosuria in patients with diabetes associated. This study found concomitant diseases such as pyoderma, urinary tract infection, heart failure, diabetes mellitus and periodontitis. Key-words: canine hyperadrenocorticism, clinical pathology, concomitant diseases.

7 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1 Localização das glândulas adrenais Figura 2 Distribuição das zonas do córtex e medula adrenal Figura 3 Ressonância magnética (IRM) do córtex sagital do cérebro, verificando o tamanho da pituitária (11,7 mm), em um macho da raça Beagle com síndrome de Cushing Figura 4 Etiologia do HAC Figura 5 Alopecia bilateral e simétrica, hiperpigmentação o de tronco e pescoço em cão com hiperadrenocorticismo dependente da glândula adrenal Gráfico 1 Prevalência de HPD e HAD na população estudada Tabela 1 Distribuição por raça dos cães com HPD e HAD Tabela 2 Distribuição por idade dos cães com HPD e HAD Tabela 3 Distribuição por peso dos cães com HPD e HAD Gráfico 2 Porte dos cães acometidos com HAC no estudo retrospectivo Tabela 4 Sinais clínicos dos animais afetados por HPD e HAD Tabela 5 Resultados do hemograma Tabela 6 Resultados dos exames bioquímicos Tabela 7 Modificações laboratoriais no HPD e HAD Gráfico 4 Principais doenças concomitantes encontradas nos pacientes com HAC Tabela 8 Prevalência das doenças concomitantes no HPD e HAD... 39

8 SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO REVISÃO BIBLIOGRÁFICA Glândulas adrenais Córtex adrenal Zona reticular Zona fasciculada Zona glomerular Glicocorticóides Mineralocorticóides Hiperadrenocorticismo canino Hiperadrenocorticismo pituitário-dependente HPD Hiperadrenocorticismo adreno-dependente HAD Hiperadrencorticismo iatrogênico Síndrome do ACTH ectópico Características clínica Resenha Sinais clínicos Diagnóstico Alterações no hemograma Glicemia Alanina aminotransferase (ALT) Fosfatase alcalina (FA) Colesterol Eletrólitos séricos Enzimas pancreáticas Alterações no urinálise Diagnóstico por imagem Ultra-sonografia abdominal Radiografia... 28

9 2.5.3 Tomografia computadorizada (TC) Ressonância magnética (IRM) Outros diagnósticos Testes endócrinos Teste de estimulação do ACTH Teste de supressão com dexametasona na dose baixa Teste de concentração de ACTH endógeno Teste de supressão com dexametasona em dose alta MATERIAIS E MÉTODOS Delineamento experimental e origem dos dados Protocolo de coleta e avaliação dos dados Análise dos dados RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIAS... 53

10 11 1. INTRODUÇÃO O hiperadrenocorticismo canino (HACC) é a segunda doença endócrina mais comum (COUTO; NELSON, 2005). Produz alterações nas análises hematológicas, bioquímicas e urinálise e sinais clínicos próprios desta enfermidade, que são o resultado da ação do excesso de cortisol circulante nos tecidos alvos e vias metabólicas (MARQUEZ et al. 2000). Cerca de 85% dos casos de HAC podem ter como causa hiperadrenocorticismo pituitário-dependente (HPD), também chamado de síndrome de Cushing com a presença de tumores como o adenoma produtor de corticotropina, ou a hiperplasia da hipófise leva à secreção excessiva de corticotropina ou hormônio estumulador do cortex adrenal (ACTH) (RIJNBERK, 2002). Tal evento ocasiona a hiperplasia adrenocortical bilateral e o excesso da secreção de cortisol, desaparecendo o efeito de feedback negativo do cortisol sobre o eixo hipotálamo-hipofisiário-adrenal, que segue secretando ACTH independentemente do nível de cortisol (PETERSON, 1998). O HAC de origem adrenal representa 15% dos casos, caracterizados pela presença de carcinomas ou adenomas adrenais. Os tumores adrenocorticais induzem a produção excessiva de cortisol, mesmo na ausência do ACTH, que inibe a produção do hormônio liberador de corticotropina no hipotálamo, inibindo normalmente a produção de ACTH na adeno-hipófise. Na ausência do ACTH, a glândula adrenal normal cessa a produção de cortisol e o córtex ipsilateral não afetado pelo tumor também atrofia (PETERSON, 1998). O HAC iatrogênico é o resultado da excessiva administração de glicocorticóides, resultando em uma hipoplasia bilateral adrenal. O cortisol exógeno vai inibir a produção de ACTH e posterior síntese de cortisol endógeno (FELDMAN; NELSON, 1996; NICHOLS, 1997). Qualquer que seja a origem da patologia, apresentará os mesmos sinais clínicos básicos, porque todas as formas de HAC são parecidas, embora um tumor na pituitária possa causar sinais neurológicos como estupor, desorientação, alterações no comportamento, convulsões, ataxia e cegueira (FELDMAN; NELSON, 1996). Contudo, qualquer que seja a origem desta alteração, é necessário um diagnóstico exato e preciso porque apesar de que ocorram os mesmos sinais clínicos e alterações em análises clínicas, o tratamento será diferente.

11 12 Normalmente se realiza uma bateria de determinações, que devem ser feitas repetidas vezes não só para o diagnóstico, mas também para quando, uma vez estabelecida a causa das alterações físicas, avaliar a resposta ao tratamento e seu prognóstico. Muitas dessas determinações têm custos que estão longe das possibilidades de alguns proprietários de cães com HAC. As dosagens hormonais, a tomografia computadorizada e a ressonância magnética são ajudas diagnósticas importantes. Embora seu alto custo e difícil disponibilidade na prática devido a que são técnicas novas na medicina de animais, podem ser úteis em algumas faculdades de medicina veterinária, laboratórios de endocrinologia e nas clínicas que tem a oportunidade de ter este tipo de equipamentos, especialmente em países desenvolvidos. Os objetivos deste trabalho foram avaliar os principais achados clínicos, hematológicos, bioquímicos e urinários no HACC, identificar os principais sinais clínicos segundo a etiologia assim como as principais diferenças entre cada tipo e avaliar as principais doenças que acometem concomitantemente os cães.

12 13 2. REVISÃO DE LITERATURA 2.1 Glândulas adrenais As glândulas adrenais são dois órgãos endócrinos de cor clara que se encontram na porção cranial de cada rim, formados pelo córtex e medula (Figura 1). O tronco comum da veia cava e veias abdominais craniais cruzam ventrais as glândulas, deixando um sulco na sua face ventral. A glândula adrenal direita é encontrada entre a veia cava caudal e o lobo caudal do fígado e os músculos lombares ficam em sua face dorsal, enquanto que glândula adrenal esquerda está entre a aorta e o rim esquerdo (DE LA HUNTA; EVANS, 1996). Figura 1. Localização das glândulas adrenais (adaptado de Newton, 2009) Córtex adrenal O córtex adrenal é de origem mesodérmica e subdividido em três zonas concêntricas, conforme a disposição e aspecto de suas células em zonas reticular, fasciculada e glomerular. Os hormônios do córtex adrenal são sintetizados a partir do mesmo precursor, o colesterol. (SPÖRRI; STÜNZI, 1977) Zona reticular É a zona adjacente à medula e a menos espessa (DRAZNER, 1987) (Figura 2) e corresponde a 15% do córtex produzindo principalmente andrógenos e uma pequena quantidade

13 14 de glicocorticóide. Contem células epiteliais pequenas com abundantes grânulos pigmentares de lipofucsina. (SPÖRRI; STÜNZI, 1977) Zona fasciculada É a zona intermediária (DRAZNER, 1987) (Figura 2), e mais espessa das três camadas adrenocorticais, correspondendo a 60% do córtex. Produz glicocorticóides, principalmente cortisol. As células têm núcleo grande e são ricas em lipóides, colesterol e ésteres de colesterol. (SPÖRRI; STÜNZI, 1977) Zona glomerular É a zona mais externa e corresponde a 25% do córtex. Produz mineralocorticóides, principalmente aldosterona que é regulada primariamente pelo sistema renina-angiotensinaaldosterona e concentrações séricas de potássio (DRAZNER, 1987) (Figura 2). Tem pequenas células redondas com núcleo escuro e rico em cromatina, seu citoplasma é espesso e só debilmente granulado, com pouco conteúdo de gotas de lipóides. (SPÖRRI; STÜNZI, 1977). Figura 2. Distribuição das zonas do córtex e medula adrenal. (Adaptado de Newton, 2009) Glicocorticóides Possuem efeitos sobre o corpo, envolvendo a estimulação da gliconeogênese e glicogênese pelo fígado (SPÖRRI; STÜNZI, 1977), supressão da absorção celular e utilização periférica da glicose plasmática, promoção do catabolismo protéico e das gorduras, estimulação da eritrocitose, supressão das respostas inflamatórias e do tecido linfóide, manutenção da pressão

14 15 sanguínea normal (FELDMAN; NELSON, 1996). Além dos efeitos sistêmicos, os glicocorticóides inibem a função pituitária e hipotalâmica normal, afetando a liberação do hormônio estimulante da tireóide (TSH) ou tireotropina, hormônio do crescimento (GH) e gonadotrofinas (hormônio luteinizante LH) e hormônio foliculo-estimulante (FSH). A inibição da secreção destes hormônios tróficos resulta em hipotireoidismo secundário reversível (TSH), falta de cio ciclo nas cadelas ou atrofia testicular (FSH e LH) e baixa estatura nos filhotes em crescimento (GH) (FELDMAN, 2002). Sua secreção é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, onde o hipotálamo exerce controle sobre a secreção do ACTH (peptídeo de 39 aminoácidos), produzido a partir da próopiomelanocortina (POMC) pela pituitária anterior mediante o hormônio liberador de corticotropina (CRH), um polipeptídeo que contem 41 resíduos de aminoácidos. O ACTH estimula a secreção de glicocorticóides nas zonas fasciculada e reticular do córtex adrenal (FELDMAN, 2002). Por sua vez, o cortisol regula a função do eixo por meio de uma retroalimentação negativa simples (HERRTAGE, 1990) Mineralocorticóides A aldosterona e a desoxicorticosterona são os representantes dos mineralocorticóides. A aldosterona promove a reabsorção de sódio, cloreto e água, bem como a excreção de potássio em muitos tecidos epiteliais, inclusive a mucosa intestinal, glândulas salivares, glândulas sudoríparas e rins. Seu principal ponto de ação é o túbulo renal onde promove a reabsorção de sódio (Na) e cloro (Cl) pelo túbulo contorcido proximal e a reabsorção de Na, trocando pelo potássio (K), no túbulo contorcido distal (SPÖRRI; STÜNZI, 1977). A principal função da aldosterona é regular a reabsorção de sódio e excreção do potássio e evitar a hipotensão e a intoxicação por potássio (HERRTAGE, 1990). 2.2 Hiperadrenocorticismo canino O Dr. Harvey Cushing descreveu 12 pessoas, em 1932, com transtorno dos níveis de cortisol. O termo síndrome de Cushing é utilizado para referir-se às anormalidades clínicas e bioquímicas que resultam da exposição crônica às concentrações excessivas de glicocorticóides (FELDMAN, 2002). Existem três tipos principais de hiperadrenocortismo nos caninos:

15 16 hiperadrenocorticismo pituitário-dependente (HPD): um tumor hipofisiário (micro ou macroadenoma) sintetiza e secreta um excesso de ACTH, que por sua vez, estimula a secreção de cortisol pelas glândulas adrenais e eventualmente resulta em hiperplasia adrenocortical secundária, o hiperadrenocorticismo adreno-dependente, onde ocorre excessiva secreção do cortisol por um carcinoma ou adenoma adrenocortical que atua independentemente do estímulo pelo ACTH, suprimindo a secreção de CRH e ACTH; e por último o hiperadrenocorticismo iatrogênico, produzido pela administração excessiva de ACTH (pouco comum), desmedida medicação com glicocorticóides (comum), geralmente usados no controle de doenças alérgicas ou imunomediadas (FELDMAN, 2002) Hiperadrenocorticismo pituitário-dependente (HPD) O HPD representa 80-85% dos casos de HACC. Os tumores pituitários são achados em 85% das necropsias de cães com HPD, sendo que 40-45% dos cães têm tumores pituitários com menos de 3 mm de diâmetro, e 55-60% dos cães com HPD sem sinais clínicos do sistema nervoso central tiveram tumores de 3-12 mm de diâmetro. Próximo de 15-20% têm neoplasias pituitárias que no momento da necropsia são maiores de 1 cm (Figura 3). Geralmente estas massas comprimem ou invadem as estruturas adjacentes e produzem sinais neurológicos na medida em que estão sendo expandidos no hipotálamo e tálamo (COUTO; NELSON, 2005). Figura 3. Ressonância magnética (IRM) do córtex sagital do cérebro, verificando o tamanho da pituitária (11,7 mm), em um macho da raça Beagle com síndrome de Cushing. Adaptado de Teshima, et al

16 17 Quando o HPD não esta sendo causada pelo tumor, uma estimulação excessiva da pituitária anterior pelo hormônio liberador de corticotropina (CRH) provoca a hiperplasia difusa das células corticotróficas, embora seja desconhecida a etiologia desta hiperplasia, mas acredita-se que é o resultado de um distúrbio hipotalâmico ou outras alterações no SNC (FELDMAN; NELSON, 1996). A anormalidade primaria é a excessiva secreção de ACTH induzindo hiperplasia adrenocortical bilateral e hipersecreção do cortisol. O mecanismo fisiológico da inibição normal da secreção de ACTH pelos níveis fisiológicos de glicocorticóides falha e a secreção adrenocortical de cortisol continua junto com a secreção de ACTH (Figura 4-B) (FELDMAN, 2002). Os sinais clínicos são similares nas diferentes etiologias, segundo Boari e Aste (2003), podem se diferenciar as etiologias se o paciente padece de sinais nervosos como estupor, desorientação, caminhar em círculos, ataxia e cegueira indicando obviamente a presença de um grande tumor na pituitária Hiperadrenocorticismo adreno-dependente (HAD) O hiperadrenocorticismo adreno-dependente ou HAD representa 15-20% dos cães com HAC. Os tumores de maior frequência são os adenomas e o carcinoma adrenocortical. Os carcinomas são maiores que os adenomas nos estudos ultra-sonográficos do abdômen. Os carcinomas adrenocorticais podem invadir estruturas locais como, por exemplo, o rim, fígado e veia cava ou fazer metástase hematógena no fígado e pulmão (FELDMAN, 2002). Um tumor adrenal não funcional (incidentaloma adrenal) e feocromocitoma na glândula contralateral são as causas mais comuns das massas adrenais bilaterais nos cães. Os tumores adrenais são autônomos e funcionais, com secreção aleatória de grandes quantidades de cortisol independente do controle pituitário. (COUTO; NELSON, 2005). O cortisol suprime o CRH hipotalâmico e o ACTH plasmático, causando a atrofia cortical da adrenal não afetada e a atrofia de todas as células normais na glândula afetada. Esta atrofia vai ser manifestada na assimetria no tamanho das glândulas adrenais, que é reconhecida no ultra-som abdominal (COUTO; NELSON, 2005). Alguns tumores mantêm receptores de ACTH, pelo que respondem à administração do hormônio exógeno. Os tumores adrenocorticais podem estar insensíveis à manipulação do eixo hipotálamo-hipofisiário com fármacos como a dexametasona (Figura 4-C) (FELDMAN, 2002).

17 Hiperadrencorticismo iatrogênico Medicação a base de glicocorticóides é dada a cães com doenças alérgicas ou imunomediadas, mas também estão presentes em produtos óticos e oculares (MULLER et al. 1985). O eixo hipotálamo-hipofisiário está em condições normais nos cães que serão tratados com glicocorticóides, e a excessiva administração destes ocasionam a supressão do CRH hipotalâmico e concentração plasmática de ACTH, causando a atrofia adrenocortical bilateral (MULLER et al. 1985) Síndrome do ACTH ectópico Conforme Feldman e Nelson (1996), a síndrome não tem sido diagnosticada em cães e gatos, embora Muller et al descreveram a síndrome em conjunto com linfossarcoma em um cão e, posteriormente, linfossarcoma e carcinoma bronquial em outros dois animais, já que a síndrome do ACTH ectópico é uma expressão empregada na descrição de estados em que o HAC está associado com neoplasias não hipofisárias e não adrenocorticais (MULLER et al. 1985). Figura 4. Etiologia do HAC. A. Eixo pituitário adrenal no cão sadio; B. Cão com HPD; C. Cão com tumor adrenocortical funcional. a:adrenal; P: pituitária; CRH: fator liberador de corticotrofina. Fonte: FELDMAN, Características clínicas Resenha As raças de maior predisposição são Poodle, Dachshund, Terriers, Beagle, Boston Terrier, Boxer, Labrador Retriever, e Pastor Alemão. Cães com mais de 6 anos têm maior predisposição a desenvolver HAC, embora já tenha sido observado em animais de menos de 1 ano, ainda não se

18 19 tem estudos que indiquem a predisposição sexual embora há mais reportes de casos nas fêmeas (COUTO; NELSON, 2005). A classificação dos cães segundo o tamanho é: para cães de raças pequenas até 25,40 cm ou até 10 polegadas; raças médias variam de 27,90 a 50,80 cm ou 11 a 20 polegadas; raças grandes, de 53,30 a 73,60 cm ou 21 a 29 polegadas e as raças gigantes têm tamanhos maiores que 76,20 cm ou maior de 30 polegadas. (PALMER, 1998) Sinais clínicos O hiperadrenocorticismo é um transtorno clínico que se refere ao conjunto de anormalidades clínicas e bioquímicas, resultado da exposição crônica a altas concentrações do cortisol, os sinais que produz são as sequelas dos efeitos combinados hiperglicemiantes, imunossupressores, antiinflamatórios, catabólicos protéicos e lipolíticos dos glicocorticóides em vários sistemas orgânicos (FELDMAN, 2002). O exame físico de um cão com HAC demonstra um estado saudável, estável, e hidratado e boa coloração das mucosas entre outros. As manifestações são progressivas e quase sempre são apresentadas poliúria, polidipsia (PU/PD) e polifagia em 80 a 85% dos cães com HAC (FELDMAN; NELSON, 1996). As causas da PU/PD estão associadas à interferência do cortisol na secreção do hormônio antidiurético (ADH), como uma forma de diabetes insípida central, na ação do ADH nos túbulos renais (uma forma de diabetes insípida nefrogênica), além da maior taxa de filtração glomerular secundária ao hipercortisolismo. Os proprietários reportam que o animal tem uma ingestão de água 2 a 10 vezes maior que o normal, sendo que o normal seria ml/kg (FELDMAN; NELSON, 1996). Por outro lado os glicocorticóides e a insulina estimulam a síntese do neuropeptídeo Y, que estimula o consumo de alimento especialmente de alto conteúdo energético, a secreção da insulina e a atividade lipoproteina-lipase do tecido adiposo, facilitando o anabolismo dos depósitos energéticos como o glicogênio hepático e muscular e triglicerídeos no tecido adiposo (RIVAS, 2009).O excesso de neuropeptídeo Y, produz a polifagia, hiperinsulinemia, resistência do tecido muscular à insulina, diminuição do gasto energético, e portanto o desenvolvimento da obesidade (RIVAS, 2009) que pode ser vista com abdômen pendular devido à soma das grandes dimensões e o peso do fígado (secundariamente ao efeito do cortisol), à bexiga cronicamente repleta e dilatada pelo acúmulo da urina, e à depleção muscular (FELDMAN; NELSON, 1996).

19 20 A obesidade está presente em 90 a 95% dos cães afetados. A polifagia é observada pelos proprietários em 80 a 90% dos caninos com hiperadrenocorticismo. Os cães começam a comer mais alimento do que o normal, roubar comida, lixo, e ainda ficam com fome (FELDMAN; NELSON, 1996). O fígado grande é típico no HAC e contribui para a distenção abdominal, sendo geralmente tumefato, pálido e friável (FELDMAN, 2002). A hepatopatia induzida por esteróide é o estado patológico do fígado afetado pela ação dos glicocorticóides o qual produz um aumento do volume e decoloração do fígado devido ao aumento de tamanho dos hepatócitos (HUXTABLE, 1993). Os hepatócitos não contêm muitos lipídeos e o incremento do volume deve-se mais ao acúmulo de água e glicogênio no retículo endoplasmático que à gordura (HUXTABLE, 1993). A hepatomegalia é detectada sem dificuldade, devido a debilidade dos músculos abdominais. Algumas vezes o veterinário tem suspeita de ascite ou de uma massa abdominal de grande volume (FELDMAN, 2002) Os sinais reprodutivos são devido ao fato que o hipercortisolismo produz hiposecreção da gonadotropina pituitária, causando atrofia testicular redução da libido e hipotestosteronemia em machos. Nas cadelas os efeitos são anestro prolongado e hipertrofia do clitóris; este sinal decorre da hipersecreção de andrógenos adrenais e a hipertrofia deste órgão não é vista no hiperadrenocorticismo iatrogênico (MULLER, 1985; SCOTT et al., 1996; FELDMAN, 2002). Quando as anormalidades músculo-esqueléticas estão nos pacientes com hiperadrenocorticismo canino é factível observar atrofia dos músculos esqueléticos e fraqueza na cabeça, os ombros, as coxas e pelve. (MULLER et al. 1985). Os animais demonstram a fraqueza muscular em 75 a 85% dos quando não podem pular sobre móveis ou subir escadas. Cães de maior idade também podem ter doença articular degenerativa, artrite, claudicação; e quando os animais têm predisposição a sofrer ruptura do ligamento cruzado anterior e luxação de patela o HAC exacerba muito mais o problema. (SCOTT et al. 1996; FELMAN; NELSON, 1996). Os animais ficam preguiçosos e mudam seu comportamento, por exemplo, deixam de sair ao parque, subir escadas, pular sobre móveis, ou pular para dentro do carro e a tolerância ao exercício está reduzida. Os sinais cutâneos são identificados durante a inspeção da pele e pelagem detectando-se perda do brilho e mudança na cor da pelagem, onde os pêlos pretos tornam-se castanho-claros e os pêlos marrons clareiam para marrom-claro, hipotricose, alopecia simétrica e bilateral que envolve o tronco ou apenas a região do flanco também são comuns (SCOTT et al. 1996). Estes

20 21 sinais são devido ao desequilíbrio do hormônio sexual gonadal ou de neoplasia adrenal, especialmente adenocarcinomas (SCOTT et al. 1996). Figura 5. Alopecia bilateral e simétrica, hiperpigmentação da pele do tronco e pescoço de um cão com hiperadrenocorticismo adreno-dependente. Fonte: Lee et al. (2005). As lesões cutâneas nos cães com HAC são: flebectasias cutâneas vistas em até 40% dos cães com HAC, lesões vasculares que são maculares, papulares e eritematosas, com até 6 mm de diâmetro, escaras de pressão, pele fina e hipotônica, petéquias e equimoses, folículos pilosos preenchidos com queratina, cicatrização deficiente de feridas. Os cães com Cushing não costumam ter prurido, só se são acompanhados de sinais de infecção na pele, como a piodermite bacteriana, demodiciodose e malasseziose. (SCOTT et al. 1996). A hiperpigmentação cutânea pode ser difusa ou focal e pode ser encontrada em ambos HPD e HAD (FELDMAN; NELSON, 1996). A histologia reporta que há aumento dos melanócitos do estrato córneo, epiderme basal e derme; também pode ser vista a calcinose cutânea embora não seja muito comum, sua incidência é de 1,7 e 8%, apresentando-se sobre a parte dorsal do pescoço, nos gluteos ou na região axilar e inguinal. (SCOTT et al. 1996). As anormalidades respiratórias do HAC são: respiração ofegante, broncopneumonia, mineralização e fibrose distrófica, e como grave complicação está o tromboembolismo pulmonar (TEP) (SCOTT et al. 1996). O TEP é a complicação mais preocupante e mais comum nos cães com tratamento de HPD o na adrenalectomia para o HAD e sua manifestação clínica comum compreende aflição respiratória, ortopnéia e pulso jugular (COUTO; NELSON, 2005).

21 22 As manifestações neurológicas são desenvolvidas aos 6 meses ou mais depois que é diagnosticado o HPD e é iniciada a terapia médica apropriada, embora aproximadamente 10-20% dos pacientes com HPD apresentam sinais neurológicos que são manifestados no momento ou depois de estabelecer o diagnóstico e podem representar a alteração clínica primária desta doença. Os sinais neurológicos mais comuns são: estupor, inapetência, compressão da cabeça, marcha lenta, andar em círculos, alterações de comportamento, convulsões, ataxia e adipsia e podem aparecer nos pacientes com HPD como resultado da massa pituitária em crescimento ou expansão dentro do hipotálamo e tálamo (COUTO; NELSON, 2005). 2.4 Diagnóstico Para o diagnóstico do paciente com suspeita de Cushing deve se fazer uma avaliação detalhada e incluir hemograma completo, bioquímica sérica, análises de urina com cultura microbiana e ultra-sonografia, entre outros exames. Os resultados destes estudos ajudam a aumentar ou diminuir o índice de suspeita, identificar problemas como infecção urinária, além da ultra-sonografia fornecer informações importantes sobre a etiologia do distúrbio (HDP-TA) (COUTO; NELSON, 2005) Alterações no hemograma A produção desmedida de cortisol leva à neutrofilia e monocitose induzida pela saída destas células de regiões capilares marginais até a circulação central em resposta a os esteróides e o posterior bloqueio do egresso normal desde o sistema vascular. A linfopenia é o resultado da linfólise esteróide e a eosinopenia é devido ao sequestro medular dos eosinófilos. Este quadro é denominado resposta ao estresse. Em torno de 80% dos cães com HAC têm valores de linfócitos e eosinófilos reduzidos e de 20 a 25% têm elevado o valor dos glóbulos brancos. O eritrograma pode ser normal, porém em algumas cadelas está elevado denotando uma policitemia leve (FELDMAN, 2002) Glicemia Os glicocorticóides aumentam a gliconeogênese e diminuem a utilização periférica da glicose por antagonizar os efeitos da insulina. A glicosúria pode se manifestar se o limiar renal de

22 23 absorção de glicose (180 a 220 mg/dl) for ultrapassado. A concentração média de insulina sérica em cães normais é de 12 U/mL, enquanto que em cães com HAC espontâneo esta média passa para 38 U/mL. A concentração de glicose média em cães normais é de 85 mg/dl e de 111 mg/dl em cães com HAC (FELDMAN; NELSON, 1996). Os cães e gatos às vezes apresentam glicemia basal aumentada e diabetes mellitus. A PU é comum e é produzida por uma forma reversível de diabetes insípida central (FELDMAN, 2002). No entanto, a mensuração da concentração de insulina em jejum não tem muito valor diagnóstico, pois alguns cães com HAC não têm aumento anormal da concentração sérica de insulina (FELDMAN; NELSON, 1996) Alanina aminotransferase (ALT) Nos cães com HAC sua atividade esta elevada pelo dano hepático, causando tumefação dos hepatócitos, acúmulo de glicogênio e interferências com a perfusão hepática. A necrose hepatocelular é uma característica da hepatopatia esteróide e pode ser a responsável pela elevação leve da ALT (HUXTABLE, 1993; FELDMAN, 2002) Fosfatase alcalina (FA) Fisiologicamente a atividade da FA esta aumentada no crescimento ósseo em cães jovens e patologicamente em diversas etiologias como, hepatopatias primárias que causam colestase, pancreatite, diabetes mellitus, atividade osteolítica anormal do osso e hiperadrenocorticismo. A elevada atividade da FA é a anormalidade mais comum no HAC. Cerca de 85% dos cães têm atividades maiores que 150 UI/L e os valores acima de 1000 UI/L são comuns e de acordo com a severidade do HAC. No entanto, não existe correlação entre este valor e resposta ao tratamento ou prognóstico do caso (FELDMAN; NELSON, 1996). Solter et al. (1993) afirmam que FA-corticóide-induzida é a única enzima que aparece tanto nos cães que recebem administração exógena de glicocorticóides quanto nos cães que apresentam excessiva liberação endógena de glicocorticóide. Feldman et al. (1997) concordam que a taxa de produção de FA aumenta como resultado do depósito de glicogênio hepático e vacuolização do trato biliar em cães hiperadrenais.

23 Colesterol O estimulo dos glicocorticóides ao organismo induzindo à lipólise causa incremento nas concentrações sanguíneas de lipídeos e colesterol. Cerca de 10% dos cães com HAC têm concentrações séricas de colesterol menores de 250 mg/dl (normal), 15% têm níveis de mg/dl e 75% dos cães posuem valores maiores de 300 mg/dl. A lipemia é frequente, entretanto de menor importância clínica e diagnóstica (FELDMAN, 2002) Eletrólitos séricos A avaliação dos eletrólitos séricos torna-se importante se o cão com HAC exibe anorexia, vômito ou diarréia, porque as exacerbações destas alterações podem ser um indicador de ameaça para a vida do paciente (FELDMAN, 2002). Um terço da população dos cães com HAC têm hipofosfatemia devido ao aumento da excreção urinária de fosfato induzida por glicocorticóides (FELDMAN; NELSON, 1996) Enzimas pancreáticas A pancreatite é pouco comum nos cães com HAC; quando esta se apresenta pode ser secundária à lipemia ou ao fato de que estes pacientes são polifágicos e podem ingerir grandes quantidades de lixo ou gordura; assim as concentrações séricas da lipase e amilase podem estar elevadas. Estes parâmetros não são analisados como rotina, e a medição é recomendável quando os animais apresentem sinais de pancreatite (FELDMAN, 2002) Alterações no urinálise A anormalidade mais frequente é a diluição urinária (< 1,015-1,020), presente em 85% dos casos. As amostras para avaliar a densidade devem ser coletadas em casa, já que alguns cães no hospital diminuem a produção urinária (FELDMAN, 2002). É importante determinar a existência de glicosúria, achado visto em 5-10% dos casos em que o Cushing estava sendo acompanhado por diabetes (FELDMAN, 2002). Geralmente a proteinúria não causa hipoproteinemia ou hipoalbuminemia, mas pode estar associada à hipertensão, que está presente em 50% dos casos com HAC. Aparentemente esta hipertensão é causada pela hiperprodução da renina, hipersensibilidade vascular às catecolaminas e agonistas adrenérgicos, redução das prostaglandinas vasodilatadoras e hipersecreção de

24 25 mineralocorticóides. Esta consequência, que é solucionada com o tratamento, pode deixar sequelas como a cegueira, devido à hemorragia intra-ocular ou desprendimento da retina (FELDMAN, 2002). Cerca de 75% dos cães com HAC têm proporções de proteína: creatinina na urina maiores de 1 (normal < 1), podendo se perder proteínas importantes na hemostasia como a antitrombina III e, como já citado anteriormente, pode predispor à ocorrência de TEP (FELDMAN, 2002). A infecção urinária é uma sequela do estado nos cães hiperadrenais, que ocorre em aproximadamente 50% dos cães afetados. Quando a urina esta hipostenúrica (muito diluída, com densidade menor ou igual a 1,007) prejudica a identificação de bactérias ou células inflamatórias. Sempre que exista suspeita de hiperadrenocorticismo, é recomendável a cistocentese para urocultura e prova de sensibilidade (COUTO; NELSON, 2005). Na presença de um excesso de glicocorticóides ocorre imunossupressão, levando a um elevado risco de infecção, que junto com a poliúria que origina um notável volume de urina e a flacidez da musculatura, típica do HAC causam uma distensão crônica da bexiga, resultando em retenção urinária, predispondo estas infecções. Outra causa seria a urina diluída, aumentando a susceptibilidade a infecções do trato urinário inferior (COUTO; NELSON, 2005). 2.5 Diagnóstico por imagem Ultra-sonografia abdominal Utilizada para avaliar o tamanho e forma das adrenais e determinar qualquer outra anormalidade no abdômen. Um cão com as adrenais > 0,75 cm de espessura é um paciente com uma evidente hiperplasia adrenal ocasionada por HDP (COUTO; NELSON, 2005). As adrenais nos cães com HPD são similares, mas não exatamente iguais no tamanho e forma, devem ter bordos lisos não irregulares, podendo ter um comprimento superior a 2 cm. Podem ter um pólo cranial ou caudal bulboso e não invadem órgãos ou vasos sanguíneos circundantes (COUTO; NELSON, 2005). O comprimento e a espessura máximos normais da adrenal esquerda são de 33 e 7,5 mm, respectivamente; 31 e 7 mm representam o comprimento e espessura máximos normais da adrenal direita (BARTHEZ; NYLAND, 1995). Se as duas adrenais são vistas e têm um tamanho relativamente igual no cão ou gato com diagnóstico de Cushing, isto é considerada uma firme

25 26 evidência de Cushing HPD. Uma massa adrenal unilateral de forma e tamanho anormais, com a adrenal contralateral pequena ou invisível, é evidência de um tumor adrenal cortical funcional (FELDMAN, 2002). A largura da adrenal esquerda é um parâmetro que teve sensibilidade de 81% e especificidade de 100% na detecção de adrenomegalia nos cães com HAC (BARTHEZ; NYLAND, 1995). Frente a isto, a ultra-sonografia adrenal é uma ferramenta que ajuda na discriminação entre HPD e HAD, mas não deve ser utilizada como único método diagnóstico para a síndrome de Cushing, (FELDMAN, 2002). Existem outros diagnósticos diferenciais quando é achada uma massa adrenal, descritos a seguir; cistos adrenais, mielolipomas, hemorragia, tumor pituitário não produtor de hormônio, feocromocitoma, tumor metastático e granuloma (FELDMAN, 2002) Radiografia Os achados radiográficos mais compatíveis com hiperadrenocorticismo são o aumento do contraste abdominal em virtude de maior distribuição de gordura no abdômen, a hepatomegalia provocada pela hepatopatia por esteróides, a bexiga aumentada pelo estado poliúrico e calcificação distrófica da traquéia, brônquios e pele em alguns casos. A identificação positiva de uma massa adrenal ocorre raramente porque apenas 10 a 20% dos cães com HAC de ocorrência natural se apresentam com HAD, e somente 50% destes tumores podem ser visualizados radiograficamente devido à calcificação (FELDMAN; NELSON, 1996). Pode ser também observada a calcificação de tecido mole na região da glândula adrenal, a calcificação ectópica observada envolvendo os anéis traqueais e brônquios principais, mas a calcificação destas estruturas é normal em cães velhos (FELDMAN; NELSON, 1996). Osteoporose ocorre devido aos efeitos catabólicos dos glicocorticóides sobre a matriz óssea, aumentando a excreção urinária de cálcio, além de inibirem a absorção gastrintestinal de cálcio, pela interferência com a ação de vitamina D. Assim, a depleção da matriz, acompanhada pela perda de mineral, pode ser a causa da osteoporose (FELDMAN; NELSON, 1996) e osteomalacia das vértebras, costelas e ossos planos, com ou sem fraturas patológicas; mineralização distrófica de tecidos moles e de neoplasias adrenocorticais (SCOTT et al. 1996).

26 Tomografia computadorizada (TC) A TC é parte de uma revolução de alta tecnologia na medicina veterinária moderna. Ferramenta disponível no Brasil só nas escolas e para alguns profissionais que trabalham nos hospitais locais do Rio de Janeiro e São Paulo. O procedimento requer de 30 minutos a 2 horas de anestesia para se completar (FELDMAN, 2002) e de um meio de contraste iodado ou DTPA gadolínio administrado por aplicação intravenosa segundo o recomendado por COUTO e NELSON (2005). Nos cães e gatos a TC abdominal é eficiente na identificação das adrenais normais vs. uma adrenal grande ou adrenomegalia bilateral e da mesma forma que a TC, a ultrasonografia tem a mesma sensibilidade para detectar e localizar tumores adreconocorticais (BARTHEZ; NYLAND, 1995). Aproximadamente 50% dos tumores pituitários são relativamente diminutos e podem não ser detectados pela TC; cerca de 40% dos cães com HDP sem sinais do SNC têm um tumor pituitário visível na TC (FELDMAN, 2002). Especificamente a TC avalia o tamanho e simetria das glândulas adrenais e determina a presença de um macroadenoma hipofisário (COUTO; NELSON, 2005). O diagnóstico por imagem como radiografia, tomografia computadorizada e ultra-sonografia podem ser usadas para determinar o tamanho e o formato da glândula adrenal (BARTHEZ; NYLAND, 1995) Ressonância magnética (IRM) Em cerca de 50% dos pacientes com HDP não tratado e sem sinais sugestivos de uma massa endocraniana, são visualizados, sem dificuldade, tumores hipofisiários com medidas de 3 a 13 mm de diâmetro. Segundo Feldman (2002) depois de um ano 80% desses tumores são maiores, sem importar o êxito do tratamento médico, e 15-20% dos cães com HPD estão em risco de apresentar sinais neurológicas devido ao crescimento do tumor. Os sinais neurológicos estão associados a tumores de 10 mm de diâmetro ou mais, a irradiação com cobalto teria que ser considerada para todo cão com HPD e tumor pituitário de 8 mm ou mais, a IRM e TC da pituitária nos cães com HPD são de utilidade para predizer que casos desenvolveram problemas devido a uma neoplasia hipofisiária expansiva (FELDMAN, 2002).

27 Outros diagnósticos A histopatologia é uma ferramenta muito útil também no caso dos pacientes com HAC. Os achados mais importantes nesta endocrinopatia são hiperqueratose ortoqueratótica, atrofia folicular, predominância de folículos pilosos telogênicos mineralização distrófica, derme adelgaçada e ausência de músculos eretores de pêlo, piodermite secundária e granuloma de corpo estranho, que estão associados com mineralização distrófica (MULLER et al., 1985). 2.6 Testes endócrinos Teste de estimulação do ACTH A precisão da estimulação com ACTH para identificar hiperadrenocorticismo é de 80% e significa que 20% dos animais com HAC podem obter resultados normais. A prova de estimulação com ACTH não diferencia HPD de HAD e não discrimina entre pacientes com adenoma ou carcinoma adrenal (COUTO; NELSON, 2005). Para o diagnóstico de hiperadrenocorticismo iatrogênico é recomendável realizar a estimulação com ACTH segundo FELDMAN (2002), considerando que os valores a serem encontrados num cão normal são de 6-17 µg/dl, e que valores de 5 µg/dl ou menores são sugestivos de hiperadrenocorticismo iatrogênico, enquanto que valores maiores de 24 µg/dl são compatíveis com hiperadrenocorticismo espontâneo (COUTO; NELSON, 2005) Teste de supressão com dexametasona na dose baixa Para a realização do teste deve administrar-se 0,01 mg/kg de peso corporal de dexametasona por via intravenosa e coletar-se duas amostras para a dosagem do cortisol a 4 e 8 horas após. A precisão do procedimento é de 85%, e é confiável na hora de diferenciar entre cães normais e com HAC. Os resultados do teste podem estar afetados pela administração de fármacos anticonvulsivantes, estresse, glicocorticóides exógenos e doença extra-adrenal. Os cães com tumores adrenais funcionais secretam cortisol na forma autônoma, o qual suprime a secreção de ACTH endógena. Nestes casos, a dexametasona não afeta a concentração plasmática do cortisol nos cães com hiperadrenocorticismo adreno-dependente porque a corticotrofina pituitária já está suprimida e a concentração sanguínea de ACTH é indetectável (COUTO; NELSON, 2005).

28 29 Assim, nos cães com tumor adrenococortical, a administração de baixa dose de dexametasona não afeta a concentração plasmática do cortisol, enquanto que no HPD a supressão é variável em 4 horas; e em 8 horas esta acima do limite normal de > 1,4 µg/dl (COUTO; NELSON, 2005). Quando é realizado este teste é importante que o paciente esteja livre de todos os fatores estressantes, e não devem se realizar outros procedimentos até completar o estudo. Para o protocolo deste teste pode se usar fosfato sódico de dexametasona ou dexametasona em glicol de polietileno. A concentração plasmática do cortisol 8 horas pós-supressão com a dexametasona permite confirmar o HAC (FELDMAN, 2002). Os cães normais tem valores de cortisol plasmático menores de 1 µg/dl, os pacientes com HPD e HAD têm valores de 1,4 µg/dl ou mais 8 horas depois da administração de dexametasona. Os resultados entre 1 e 1,4 não são diagnósticos e não afirmam que tenha ou não a doença, quando o valor às 8 horas pós-supressão com dexametasona confirma o diagnóstico. Os níveis de cortisol às 4 horas pós-dexametasona podem ser de valor para distinguir entre HPD e HAD. Próximo de 60% dos cães com HPD durante as 2-6 horas iniciais do estudo mostram uma concentração plasmática de cortisol reduzida porque a baixa dose de dexametasona suprime a secreção de ACTH pituitária, supressão que não é verificada nos cães com HAD e em 40% dos cães com HPD (COUTO; NELSON, 2005) Teste de concentração do ACTH endógeno A determinação da concentração plasmática de ACTH basal não é usada para o diagnóstico do hiperadrenocorticismo, porque muitas das concentrações nos cães com HAC estão na faixa normal ( pg/ml). No entanto, a determinação da concentração plasmática de ACTH basal pode ajudar a diferenciar entre cães com HAD e HPD, depois de estabelecer o diagnóstico de HAC. O HAD e o hiperadrenocorticismo iatrogênico deveriam suprimir a secreção de ACTH, e o HPD é o resultado da secreção excessiva de ACTH. Próximo de 60% dos cães com HAD tem concentrações plasmáticas de ACTH indetectáveis, e 85-90% dos cães com HPD têm níveis plasmáticos de ACTH maiores que 45 pg/ml e 35% possuem valores que superam os 100 pg/ml (GOULD et al. 2001). As concentrações de ACTH entre 10 e 45 pg/ml não são diagnósticas na diferenciação das formas de HAC, e para ter um plano diagnóstico completo deve se ter achados na ultra-sonografia abdominal, cortisol às 4 horas pós-supressão com dexametasona na dose baixa e, se necessário, a concentração plasmática de cortisol pós-dexametasona em dose alta

29 30 (COUTO; NELSON, 2005). Os resultados devem ser interpretados na função da faixa de referência estabelecido pelo laboratório de endocrinologia veterinária Teste de supressão com dexametasona na dose alta Este teste é usado para diferenciar a causa do HAC. Após obter-se a amostra sanguínea para dosagem do cortisol basal, administra-se por via intravenosa 0,1 mg/kg de peso corporal de dexametasona e coletam-se duas amostras para dosagem do cortisol a 4 ou 8 horas após (FELDMAN, 2002). O tumor adrenal funciona independente do ACTH pituitário, de forma que, sem importar a dose, a dexametasona nunca deveria suprimir a concentração plasmática de cortisol se a fonte do cortisol é um tumor adrenal. Contudo, a administração em dose alta de dexametasona deve suprimir a secreção de ACTH pituitária na maioria dos cães com HPD (COUTO; NELSON, 2005). O HPD é a consequência da supersecreção crônica de ACTH de um tumor hipofisiário, assim o ACTH pode ser suprimido pela dexametasona. A supressão está definida como uma concentração plasmática de cortisol menor que 50% da concentração basal 4 ou 8 horas pós-supressão com dexametasona menor de 1,4 µg/dl; 25 % dos cães com HPD e quase 100% dos que têm HAD não apresentam tal supressão (FELDMAN, 2002).

30 31 3. MATERIAIS E MÉTODOS 3.1 Delineamento experimental e origem dos dados Este trabalho se baseou em um levantamento retrospectivo de 47 fichas de pacientes caninos com diagnóstico de HAC atendidos no HCV/UFRGS ou na rotina de atendimentos de um serviço particular em endocrinologia veterinária na cidade de Porto Alegre e região metropolitana, no período de janeiro de 2005 a dezembro de Para a inclusão dos pacientes com diagnóstico de HAC foi considerada a anamnese, achados físicos, teste das análises hematológicas, bioquímica clínica e teste de supressão por baixa dose de dexametasona, com resultado de cortisol após 8 horas acima de 1,4 ng/ml. 3.2 Protocolo de coleta e avaliação dos dados As fichas dos pacientes foram avaliadas individualmente e foram coletados dados relacionados com a resenha (raça, idade, sexo, porte); quanto aos sinais clínicos, foi examinado sua presença ou ausência (polifagia, poliúria/polidipsia, abdomem pendular, fraqueza/atrofia muscular, exoftalmia, atrofia cutânea, telangiectasia, alopecia/rarefação pilosa, comedões, infecções secundárias na pele, dispnéia/taquipnéia, hepatomegalia, anestro persistente, atrofia testicular, calcinose cutânea, sinais neurológicos). Em relacao as alterações laboratoriais, foram considerados o hemograma (valores individuais de eritrograma e de leucograma) e bioquímica sanguínea. Também foi computado o valor de cortisol pós-dexametasona de cada paciente, bem como as alterações observadas na urinálise (valores individuais de cada componente do exame físico, químico e do sedimento). As doenças concomitantes que co-afetaram os pacientes com diagnóstico de hiperadrenocorticismo também foram identificadas. 3.3 Análise dos dados Todos os dados foram organizados em tabelas, a fim de compreender como se comporta a população de dados estudada e de se obter o perfil do animal com HAC. Os dados de resenha foram expressos como percentual de raças acometidas, percentual de animais acometidos por

31 32 sexo, idade média e porte médio dos animais. Os dados referentes aos sinais clínicos foram expressos como percentual de pacientes que apresentaram cada um dos sinais acima descritos. Os exames laboratoriais foram expressos como média ± desvio padrão, comparando estes com os valores mínimos e máximos (faixa) de referências, bem como percentual de valores acima ou abaixo do limite de referência também foram informados. As doenças concomitantes verificadas na população foram descritas em percentual. Os animais que tinham tumor nas glândulas adrenais foram classificados como hiperadrenocorticismo adreno-dependente, e os animais que tinham hiperplasia das glândulas adrenais foram identificados como hiperadrenocorticismo pituitário-dependente.

32 33 4. RESULTADOS HPD e HAD na população estudada Analisando a prevalência de cada etiologia do HAC, foi encontrado que 77,77% dos cães apresentaram HPD e 22,23% tumores adrenocorticais ou hiperadrenocorticismo adrenodependente HAD (Grafico 1). Da mesma forma que foi relatado por Feldman e Nelson (1996), os casos de hiperadrenocorticismo dependente da pituitária estiveram mais presentes na população estudada. Nosso estudo não obteve nenhum caso de hiperadrenocorticismo iatrogênico. Gráfico 1. Prevalência de HPD e HAD na população canina estudada Depois de avaliados e analisados os dados obtidos na resenha, sinais clínicos, alterações laboratoriais, e doenças concomitantes nos animais com HAC se obtiveram os seguintes resultados. Resenha A raça de maior predisposição foi o Poodle (38,8% do total de animais afetados), seguido por cães sem raça definida com 16,6% e Dachshund com 13,9%. A raça Rotweiller foi representada por somente 5,5% dos casos. Além destas, foram vistas raças que, segundo a literatura, têm uma maior predisposição a desenvolver HAC, tais como: Beagle, Boston Terrier e Cocker. De acordo à predisposição racial, o Poodle esteve presente em 42,8% nos casos de HDP e só 25% dos animais afeitados pelo HAD foram desta raça, enquanto que nos animais SRD foi

33 34 observado que 37,5% destes estavam no grupo de HAD e 10,7% faziam parte do outro grupo. As demais raças não tiveram nenhum tipo de predisposição etiológica (Tabela 1). Tabela 1. Distribuição por raça dos cães com HPD e HAD Raças HPD HAD N de casos % total de cães N de casos % total de cães Beagle ,5 Bichon frise 1 3,5 - - Boston terrier 1 3,5 - - Boxer ,5 Cocker ,5 Dachshund Maltes 1 3,5 - - Poodle Pinscher 1 3,5 - - Rottweiler SRD ,5 Total Idade e peso A distribuição por idade encontra-se na tabela 2, sendo que a idade média foi de 9,2 anos (± 2,35). Os animais afetados no presente estudo tinham um peso médio de 12,22 kg (± 7,73), não existindo diferenciação para as médias de peso entre cães com HDP e HAD. A média dos pesos dos animais com HDP foi de 11,23 kg e dos cães com tumor adrenal 9,17 kg. Tabela 2. Distribuição por idade dos cães com HPD e HAD Idade (anos) HPD HAD N de casos % total de cães N de casos % total de cães , , , , ,2 1 12,5

34 35 Tabela 3. Distribuição por peso dos cães com HPD e HAD Peso (kg) HPD HAD N de casos % total de cães N de casos % total de cães , , , ,57 > ,57 Sexo Dos animais afetados 69,4% foram fêmeas e 30,6% machos, da mesma forma como já foi mencionado por Feldman (2002); as fêmeas são mais afetadas tanto no hiperadrenocorticismo pituitário dependente como no hiperadrenocorticismo adrenal dependente. Porte As raças de porte pequeno foram as mais presentes dentre as afetadas, com 63,89 % dos casos, as raças de porte médio representaram 25% e as raças de porte grande 11,11% dos animais afetados. Gráfico 2. Porte dos cães acometidos com HAC no estudo retrospectivo

35 36 Sinais clínicos da população estudada Os sinais clínicos incluídos no estudo foram aqueles que estavam mais presentes nos pacientes com a doença. A poliúria e polidipsia (PU/PD) com 88,89% e a polifagia 86,11% foram os sinais clínicos próprios do hiperadrencorticismo canino de maior presença no estudo. Os demais dados também de muita importância na enfermidade são representados no gráfico 3. Vômitos, espirros, diarréia, prurido, incontinência urinaria e anestro persistente foram sinais pouco frequentes. Contudo o anestro persistente esteve presente em 16,66% das fêmeas. Tem sido observado que existe prevalência dos sinais clínicos relacionados ao hiperadrenocorticismo pituitário dependente e outros que estariam presentes no hipercortisolismo adrenal primário ou tumor adrenal (CASTILLO, et al.,2005). Na tabela 4 estão os dados obtidos de acordo a esta classificação. Tabela 4. Sinais clínicos dos animais afetados por HPD e HAD no presente estudo Sinais clínicos HPD (%) HAD (%) Poliúria/Polidipsia 85,71 100,00 Polifagia 89,28 75,00 Telangiectasia 45,85 25,00 Alopecia 35,71 37,50 Atrofia Cutânea 50,00 62,50 Comedões 35,14 25,00 Infecção na pele 35,14 50,00 Obesidade 57,14 37,50 Hiperpigmentação 35,14 50,00 Atrofia muscular 45,85 37,50 Intolerância ao exercício 71,42 37,50 Abdômen distendido 67,85 25,00 Taquipnéia 50,00 37,50 Hepatomegalia 57,14 62,50

36 37 Modificações laboratoriais da população estudada As tabelas 5 e 6 apresentam os resultados obtidos do hemograma e bioquímica sanguínea dos animais estudados. Os valores fora do intervalo de referência (VR) considerados para cães normais normal para a especie canina estão informados nas últimas duas colunas. Parâmetro Tabela 5. Resultados do hemograma N Valor de referencia (VR)* Média Desvio padrão Valor acima do VR (%) Valor abaixo do VR (%) Eritrócitos 27 5,5-8,5 6,04 0, ,6 Hemoglobina ,84 2, Hematócrito ,67 6,74 0 3,7 VGM ,57 5,92 59,25 0 CHGM ,277 2,15 7,4 7,4 Leucócitos totais ,5 18,5 0 Metamielocito Melanocito ,037 0,1925 3,7 0 Basófilos 27 raros 0,5556 1, ,22 0 Segmentados ,185 10,98 70,4 7,4 Eosinófilos ,555 1, ,96 Linfócitos ,333 8,4124 3,7 70,4 Monócitos ,92 3,39 7,4 14,8 Plaquetas ,22 0 * Laboratório de Análises Clínicas Veterinárias da Universidade Federal de Rio Grande do Sul Tabela 6. Resultados dos exames bioquímicos Parâmetro N Valor de Média Desvio Valor acima referencia (VR)* padrão do VR (%) ALT (U/L) 29 < ,47 173,48 68,96 AST (U/L) 9 <66 59,85 54,28 44,44 Fosfatase alcalina (U/L) 28 < ,57 968,89 74 Uréia (mg/dl) ,55 43,46 18,75 Creatinina (mg/dl) 26 0,5-1,5 0,89 0,5414 3,85 Colesterol (g/dl) ,59 125,9 34,6 Triglicerídeos (mg/dl) ,52 307,49 84,21 Fructosamina (µmol/l) ,66 99, Glicose (mg/dl) ,97 170,23 42,85 * Laboratório de Análises Clínicas Veterinárias da Universidade Federal de Rio Grande do Sul. Nota: Não foram encontrados valores abaixo do valor de referência. Nem todos os 36 animais fizeram os exames de sangue, por diferentes motivos.

37 38 Na tabela 7 são apresentadas as modificações laboratoriais mais frequentes em animais com HDP ou HAD do presente estudo. Tabela 7. Modificações laboratoriais mais frequentes no HDP e HAD Exame Anormalidade HPD (%) HAD (%) Neutrofilia 80,00 71,42 Hemograma Eosinopenia 45,45 42,85 Linfopenia 75,00 57,14 Aumento de ALT 59,09 85,71 Aumento de AST 85,00 0 Aumento de FA 70,00 100,00 Bioquímica Hipercolesterolemia 45,00 33,33 Aumento de triglicerídeos 80,00 100,00 Aumento de glicose 53,84 0 Densidade urinária < ,36 75,00 Urinalise Infecção de vias urinárias 63,15 75,00 Glicosúria 40,00 10,00 Principais doenças concomitantes encontradas na população em estudo Neste estudo foi encontrado que 63% dos animais tiveram piodermatite e 41,66% infecção do trato urinário, além de 25% dos pacientes com insuficiência cardíaca, 23,4% com diabetes mellitus e 19,4% com doença oral (periodontite) (Gráfico 4). Outras doenças encontradas também foram: conjuntivites, tumor de mama, tumor testicular, tumores de pele, artroses, cataratas, uveíte, e tumores hepáticos. Não ignorando que estas doenças podem estar relacionadas à síndrome de Cushing, não se observaram em um número significativo da população estudada. Na tabela 8 se encontram as enfermidades em animais discriminada pela etiología (HPD ou HAD).

38 39 Gráfico 4. Principais doenças concomitantes encontradas nos pacientes com HAC Tabela 8. Prevalência das doenças concomitantes no HPD e HAD Doenças concomitantes HPD (%) HAD (%) Diabetes mellitus 23,4 0 Infecção do trato urinário 63,15 75,00 Periodontite 53,57 62,50 Insuficiência cardíaca 25,00 25,00 Piodermatite 50,00 87,5 Urinálise A urinalise foi feita em aproximadamente 63,88% dos pacientes,, portanto os resultados se referem a uma parte do total dos cães. Exame físico: o aspecto da urina o presente estudo foi encontrada discretamente turva e a cor estave amarela clara. A densidade urinaria dos cães com HAC é baixa (< ), neste