IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - TASMAR. Formas farmacêuticas e apresentações - TASMAR. Composição - TASMAR INFORMAÇÕES TÉCNICAS - TASMAR

Transcrição

1 Tasmar Tolcapone DROGA ANTIPARKINSONIANA IDENTIFICAÇÃO DO PRODUTO - TASMAR Nome genérico Tolcapone Formas farmacêuticas e apresentações - TASMAR Comprimidos de 100 mg ou 200 mg blísters com 10, 30, 60 frascos de vidro com 100 USO ADULTO E PEDIÁTRICO (ACIMA DE 12 ANOS) Composição - TASMAR Tasmar tem como princípio ativo a substância tolcapone. TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS. NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE. INFORMAÇÕES TÉCNICAS - TASMAR Propriedades e efeitos - TASMAR O tolcapone é um inibidor potente, seletivo e reversível de catecol- O-metil-transferase (COMT) ativo por via oral. Quando administrado concomitantemente com levodopa e um aminoácido aromático inibidor de descarboxilase (AADC-I), proporciona níveis plasmáticos mais estáveis da levodopa através da redução do metabolismo da levodopa para 3-metoxil- 4-hidroxil-L-fenilalanina (3-OMD). Tal fato leva a uma melhora da resposta sintomática, permitindo uma redução da dose diária de levodopa. O Tasmar, quando administrado em conjunto com levodopa, aumenta a biodisponibilidade relativa (ASC) da levodopa em, aproximadamente, duas vezes. Tal fato decorre do prolongamento da meia- vida de eliminação terminal (t½ b) da levodopa. Em geral, o pico médio da concentração plasmática da levodopa (Cmax), assim como o tempo de sua ocorrência (tmax), não foram afetados. O início do efeito ocorre após a primeira administração e o efeito máximo é alcançado com doses de 100 mg mg de tolcapone. Os níveis plasmáticos de 3-OMD foram reduzidos de forma acentuada e dose-dependente por tolcapone, quando este foi administrado com levodopa/aadc-i (benserazida ou carbidopa). O efeito do tolcapone na farmacocinética da levodopa é semelhante com todas as formulações farmacêuticas de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa. Uma vez que Tasmar deve ser usado em combinação com levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa, a informação de prescrição para estes preparados de levodopa aplicase também ao seu uso concomitante com Tasmar. Farmacocinética - TASMAR

2 O farmacocinética do tolcapone é linear na faixa terapêutica e independente da coadministração de levodopa/aadc-i (benserazida e carbidopa). Absorção - TASMAR O tolcapone é rapidamente absorvido com um tmax de, aproximadamente, 2 horas. A biodisponibilidade absoluta de uma administração por via oral é de, aproximadamente, 65%. O tolcapone não se acumula com administrações de 100 mg ou 200 mg, três vezes ao dia. Nestas doses, a Cmax é de, aproximadamente, 3 mg/ml e 6 mg/ml, respectivamente. A absorção do tolcapone é retardada pela ingestão de alimentos, embora a biodisponibilidade relativa de uma dose de tolcapone tomada com uma refeição ainda alcance 80% a 90%. Distribuição - TASMAR O volume de distribuição do tolcapone é pequeno (Vss = 9 L). O tolcapone não é amplamente distribuído pelos tecidos devido à sua alta ligação às proteínas plasmáticas (>99.9%). Experimentos in vitro demonstraram que o tolcapone se liga principalmente à albumina sérica. Metabolismo e eliminação - TASMAR O tolcapone é quase que completamente metabolizado antes da excreção, sendo que apenas uma pequena quantidade (0,5% da dose) foi encontrada inalterada na urina. A principal via metabólica do tolcapone é a conjugação, produzindo um glicuronídeo inativo. Além disso, o composto é metilado pela COMT em 3- O-metil-tolcapone e metabolizado pelo citocromo P450 3A4 e P450 2A6 a um álcool primário, o qual é posteriormente oxidado a ácido carboxílico. A redução a uma suposta amina, assim como a uma posterior N-acetilação, ocorre em um grau menor. Após a administração oral, 60% das substâncias associadas à droga são excretadas na urina e 40% nas fezes. O tolcapone é uma droga com uma baixa taxa de extração (taxa de extração = 0,15), apresentando uma depuração sistêmica moderada de cerca de 7 L/h. O t½b do tolcapone é de, aproximadamente, 2 horas. Insuficiência hepática - TASMAR A doença não- cirrótica moderada do fígado não tem impacto sobre a farmacocinética do tolcapone. Contudo, em pacientes com doença do fígado cirrótica moderada, a depuração de tolcapone não-ligada foi reduzida em quase 50%. Tal redução pode aumentar em duas vezes a concentração média da droga não-ligada. Insuficiência renal - TASMAR A farmacocinética do tolcapone não foi pesquisada em pacientes com insuficiência renal. Apenas uma quantidade desprezível de tolcapone inalterado é excretada na urina e as concentrações de tolcapone inalterado não devem ser afetadas pela insuficiência renal. O principal metabólito do tolcapone, seu glicuronídeo, é excretado principalmente na urina, embora seja também excretado na bile. O acúmulo deste metabólito estável e inativo não deve constituir um risco. Indicações e modo de usar - TASMAR

3 Tasmar é indicado para uso em combinação com levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa na síndrome de Parkinson, tanto para pacientes com flutuações como sem flutuações de respostas. Dosagem e administração - TASMAR Tasmar é administrado por via oral, três vezes ao dia. A primeira dose diária de Tasmar deve ser tomada junto com a primeira dose diária do preparado de levodopa, enquanto as doses posteriores devem ser administradas, aproximadamente, 6 h e 12 h mais tarde. Tasmar pode ser tomado com ou sem alimentos. Pode ser combinado com todas as formulações de levodopa/benserazida e levodopa/carbidopa. A terapia com Tasmar deve ser iniciada com 100 mg, três vezes ao dia. Em estudos clínicos, a maior parte dos pacientes necessitou de uma redução da dose diária de levodopa quando suas doses diárias de levodopa eram >600 mg ou quando os pacientes apresentavam discinesia moderada ou grave. Tais fatores, aliados à sensibilidade do paciente a alterações nas doses de preparados de levodopa, devem ser levados em consideração ao decidir- se sobre a redução da dose diária de levodopa na início da terapia com Tasmar. Após o ajuste da dose de levodopa, recomenda- se um aumento para 200 mg de Tasmar, três vezes ao dia, caso, na opinião dos médicos, com base na resposta do paciente à dose de 100 mg de Tasmar três vezes ao dia, seja esperado um maior benefício sem a limitação de reações adversas dopaminérgicas. Após o aumento para 200 mg de Tasmar, três vezes ao dia, talvez se faça necessário um novo ajuste na dose de levodopa. A dose de manutenção de Tasmar é de 100 mg, três vezes ao dia, ou de 200 mg, três vezes ao dia. Pode ser necessária uma redução na dose diária de levodopa para que se otimize a resposta de um paciente em especial. Nos estudos clínicos, a redução média da dose diária de levodopa foi de cerca de 30% para os pacientes que necessitaram de um ajuste na dose de levodopa. Pacientes com insuficiência da função hepática ou renal Os pacientes com insuficiência moderada do fígado não devem ter suas doses aumentadas até 200 mg de Tasmar, três vezes ao dia. Não recomenda- se nenhum ajuste de dose para pacientes com insuficiência renalmoderada ou leve. Restrições de uso - TASMAR Contra-indicações - TASMAR Tasmar é contra- indicado para os pacientes com hípersensibilidade reconhecida à tolcapone ou a qualquer um de seus outros ingredientes. Tasmar não deve ser administrado em combinação com inibidores de monoamina-oxidase (MAO) não-seletivos (por exemplo, fenelzina e tranilcipromina). Não são contra-indicados inibidores MAO-B seletivos, tal como a selegilina e inibidores MAO-A seletivos, como a moclobemida (ver Interações). A combinação de inibidores MAO-A e MAO-B é equivalente à inibição MAO nãoseletiva e, portanto, os dois não devem ser administrados concomitantemente com Tasmar e preparados de levodopa. Precauções - TASMAR Discinesia, náusea e outras reações adversas associadas à levodopa: Os pacientes podem sofrer um aumento de reações adversas relacionadas à levodopa. Tais reações adversas podem, freqüentemente, ser aliviadas através da redução da dose de levodopa. Diarréia - TASMAR

4 Em estudos clínicos, entre 8% a 10% (superior ao placebo) dos pacientes que receberam 100 mg e 200 mg de Tasmar, três vezes ao dia, respectivamente, tiveram diarréia. A diarréia associada ao uso de Tasmar geralmente começou 2 a 4 meses após o início da terapia. Em alguns destes pacientes, a diarréia mostrou- se persistente e grave e, conseqüentemente, cerca da metade destes casos de diarréia levaram à descontinuação do tratamento com Tasmar. Nível elevado de transaminases hepáticas Aumentos de alanina aminotransferase (ALT) três vezes acima do limite superior de normalidade (LSN) ocorreram em 1% dos pacientes que receberam Tasmar 100 mg, três vezes ao dia, e em 3% dos pacientes em doses de 200 mg, três vezes ao dia. As elevações surgiram, geralmente, dentro de 6 a 12 semanas após o início do tratamento, não tendo sido associadas a quaisquer sinais ou sintomas. Em cerca de metade dos casos, os níveis de transaminase retornaram espontaneamente aos valores basais, embora os pacientes continuassem o tratamento com Tasmar. Com relação aos outros, quando o tratamento foi descontinuado, os níveis de transaminase retornaram aos níveis pré- tratamento. Recomenda-se o controle do nível de transaminases antes do início do tratamento com Tasmar e, aproximadamente, a cada 6 semanas, durante os primeiros 6 meses. Caso ocorram elevações e seja tomada a decisão de continuar o tratamento do paciente, recomenda-se uma monitoração mais freqüente da função hepática completa. O tratamento deve ser descontinuado caso a ALT ultrapasse 10 X LSN ou caso ocorra icterícia clínica. Complexo de Sintomas da Síndrome Neuroléptica Maligna Esta síndrome rara e com risco de vida potencial é caracterizada por rigidez, temperatura elevada e alterações no estado mental associados com um nível elevado de creatininafosfoquinase (CPK) sérica. A síndrome pode ser causada por uma súbita supressão de estímulos dopaminérgicos. A síndrome já foi relatada após grandes reduções ou descontinuação dos medicamentos antiparkinsonianos. Portanto, caso Tasmar seja descontinuado, os médicos devem considerar o aumento da dose diária de levodopa para o paciente. Alteração da Coloração da Urina O tolcapone e seus metabólitos são amarelos e podem provocar uma intensificação inofensiva na cor da urina do paciente. Populações Especiais: Pacientes portadores da Síndrome de Parkinson com deficiência hepática e renal grave devem ser tratados com cautela. Não existem informações sobre a tolerabilidade ao tolcapone nestas populações. Gravidez, mães em fase de amamentação Demonstrou- se que o tolcapone, quando administrado isoladamente em estudos toxicológicos, não apresentava efeitos relevantes ou teratogênicos sobre a fertilidade ou sobre o desempenho reprodutivo em geral. Contudo, Tasmar é sempre administrado juntamente com preparados de levodopa, os quais reconhecidamente causam malformações viscerais e esqueléticas em coelhos. Não existem experiências de estudos clínicos com relação ao uso de Tasmar em mulheres grávidas. Tasmar somente deve ser usado durante a gravidez caso o benefício potencial justifique o risco potencial para o feto. Em estudos em animais, o tolcapone foi excretado no leite materno. A segurança do tolcapone em bebês não é conhecida. Portanto, as mulheres não devem amamentar durante o tratamento com Tasmar. Efeitos adversos - TASMAR Os efeitos adversos mais comumente observados associados ao uso de Tasmar foram discinesia, náuseas, distúrbios do sono, anorexia e diarréia.

5 O único efeito adverso normalmente associado à descontinuação de Tasmar em estudos clínicos foi a diarréia, que determinou a descontinuação em 4% e 5% dos pacientes (maior que o placebo, 100 mg e 200 mg, três vezes ao dia, respectivamente). Foram relatados casos isolados de pacientes com sintomas sugestivos do Complexo de Sintomas da SíndromeNeuroléptica Maligna (ver "Precauções") após a redução ou descontinuação de Tasmar e de outras medicações dopaminérgicas tomadas concomitantemente. Interações - TASMAR Ligação às Proteínas: Embora o tolcapone seja altamente ligado às proteínas, estudos in vitro mostraram que o tolcapone não deslocou outras drogas de seus sítios de ligação em concentrações terapêuticas. Drogas Metabolizadas pela Catecol- O-metil-transferase (COMT) O Tasmar pode influenciar a farmacocinética das drogas metabolizadas pela COMT. Entretanto, não foi observado nenhum efeito sobre a farmacocinética do substrato da COMT, a carbidopa. Não foi avaliado o efeito do tolcapone sobre a farmacocinética de outras drogas deste grupo, tais como a a- metildopa, dobutamina, apomorfina, epinefrina e isoproterenol. Deve-se considerar a redução da dose destes compostos quando forem administrados concomitantemente com Tasmar. Efeitos do tolcapone sobre o Metabolismo de Outras Drogas Devido à sua afinidade pelo citocromo P450 2C9 in vitro, o tolcapone pode interferir com drogas cuja depuração seja dependente desta via metabólica, tais como a tolbutamida e a warfarina. Em um estudo de interação, o tolcapone não alterou a farmacocinética da tolbutamida. Assim, não parece provável que hajam interações clinicamente relevantes envolvendo o citocromo P450 2C9. Considerando que as informações clínicas referentes à combinação de warfarina com tolcapone são limitadas, os parâmetros de coagulação devem ser monitorados quando estas drogas forem administradas concomitantemente. É improvável que ocorram interações medicamentosas decorrentes de competição pela glicuronidação, uma vez que o fígado apresenta alta capacidade de glicuronidação. O tolcapone não alterou a farmacocinética da desipramina, embora ambas as drogas compartilhem a glicuronidação como suas principais vias metabólicas. Drogas que Aumentam as Catecolaminas Uma vez que o tolcapone interfere no metabolismo das catecolaminas, são teoricamente possíveis interações com outras drogas que afetam os níveis de catecolamina. O tolcapone não exerceu influência sobre o efeito da efedrina, uma droga simpatomimética indireta, sobre os parâmetros hemodinâmicos ou sobre os níveis plasmáticos das catecolaminas, tanto em repouso como durante exercícios. Uma vez que o tolcapone não alterou a tolerabilidade da efedrina, estas drogas podem ser administradas concomitantemente. Não houve alterações significativas na pressão sangüínea, pulso e concentrações plasmáticas de desipramina quando Tasmar foi administrado junto com levodopa/carbidopa e desipramina. No geral, a freqüência dos efeitos adversos aumentou ligeiramente. Estes efeitos adversos estavam previstos com base nas reações adversas conhecidas de cada uma das três drogas individualmente. Portanto, deve- se tomar cuidado ao administrar desipramina em pacientes com síndrome de Parkinson tratados com Tasmar e preparados de levodopa. Em estudos clínicos, os pacientes que receberam Tasmar /preparados de levodopa relatam um perfil semelhante de efeitos adversos independentemente de terem recebido concomitantemente selegilina (um inibidor da MAO- B). Não existem dados disponíveis a respeito da combinação de Tasmar e inibidores da MAO-A e, por conseguinte, tal combinação deve ser administrada com cautela.

6 Superdosagem - TASMAR A dose mais alta de tolcapone administrada em seres humanos foi de 800 mg três vezes ao dia, com e sem a co- administração de levodopa. Os picos de concentrações plasmáticas de tolcapone nesta dose foram, em média, 30 mg/ml (comparado a 3 e 6 mg/ml com 100 mg e 200 mg de tolcapone, respectivamente). Foram observadasnáuseas, vômitos e tonturas, principalmente em combinação com levodopa. Cuidados na superdosagem - TASMAR Aconselha- se a hospitalização. Recomenda-se medidas de suporte gerais. Com base nas propriedades fisioquímicas do composto, é improvável que a hemodiálise seja de utilidade. Observações especiais Estabilidade - TASMAR Não existem precauções especiais de armazenamento para o Tasmar. Este medicamento não deve ser usado após o término do prazo de validade (VAL) impresso na embalagem. Venda sob prescrição médica. TASMAR - Laboratório VALEANT FARMACÊUTICA DO BRASIL LTDA. Rua Mário Junqueira da Silva, 736/766 Campinas/SP Tel: