INFECÇÃO URINÁRIA NO ADULTO

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1 INFECÇÃO URINÁRIA NO ADULTO 1-Introdução 2-Fisiopatologia e patogenia 3-Exame de urina, cultura, microbiologia 4-Agentes etiológicos 5- Classificação e definições 6-ITU baixa não-complicada em mulheres não-grávidas 7-ITU alta (pielonefrite) aguda não-complicada em mulheres não-grávidas 8-ITU recorrente não complicada em mulheres 9-Bacteriúria assintomática 10- ITU associada ao cateter vesical 11-ITU na gravidez 12-ITU em homens 13-Infecção urinária complicada 1. Introdução O trato geniturinário (TGU) é estéril, exceção à parte distal da uretra. Define-se infecção do trato urinário (ITU) como a resposta inflamatória do urotélio à invasão bacteriana no setor estéril do TGU, associada à bacteriúria e piúria. Bacteriúria significa presença de bactérias enquanto piúria traduz o encontro de leucócitos na urina. Fungos, leveduras e vírus ocasionalmente podem causar infecção urinária. A ITU é possivelmente a infecção bacteriana mais comum no ser humano. Entre as mulheres mais de 50% apresentará um episódio de cistite durante a vida, 12% desenvolve ITU a cada ano; 25% terá recorrência. Em mulheres jovens sexualmente ativas a incidência de cistite é estimada em torno de 0,5 a 0,7 por pessoa/ano, enquanto na pós-menopausa é de 0,07 mulheres/ano. A pielonefrite aguda não complicada é bem menos freqüente, 1 caso para cada 28 de cistite. 1 Em razão da elevada freqüência e da relativa facilidade no diagnóstico e tratamento, a banalização de sua abordagem resulta em custos desnecessariamente elevados, inquietação que se soma a uma crescente 1

2 resistência aos agentes antimicrobianos(aam) num preocupante cenário de reduzida expectativa de desenvolvimento de AAM nos próximos 5-10 anos Fisiopatologia e patogenia Dentre as vias que disseminam infecção urinária a linfática é rara. O rim é sede relativamente freqüente de abscesso em pacientes com bacteremia ou endocardite por Staphylococcus aureus e mais raramente por Cândida. Em humanos, a infecção hematogênica do rim por gram-negativos é incomum. A via ascendente retrógrada é mais frequente, bactérias de origem entérica (E.coli e outras Enterobacteriaceae) são os microorganismos caracteristicamente encontrados. A uretra feminina é curta (4 cm) e o intróito vaginal encontra-se próximo ao ânus, o que explica a maior freqüência de ITU em mulheres quando comparada aos homens; nesses a uretra é maior, com menos umidade ao seu redor, além da proteção conferida pelas secreções prostáticas. O intróito vaginal e uretra distal são naturalmente colonizados por difteróides, estreptococos e lactobacilos produtores de H 2 O 2. A colonização desses locais por enterobactérias pode ocorrer em conseqüência de fenômenos mecânicos (defecação, sudorese, higiene pessoal inadequada), deficiência de estrógeno, uso de espermicidas, infecções genitais. O ato sexual favorece a migração das bactérias do intróito vaginal para uretra e bexiga, sendo um dos fatores de risco mais importantes para desenvolvimento de ITU em mulheres jovens. A freqüência do ato sexual tem correlação proporcional ao risco de ITU (2,6 vezes quando em torno de três vezes na semana e 9 vezes quando diariamente). O mecanismo é provavelmente mecânico. A partir da contaminação da bexiga, a interação de fatores como patogenicidade da bactéria, tamanho do inóculo, mecanismos de defesa local e sistêmica, determinarão os desfechos possíveis, que são: erradicação da bactéria, ITU baixa ou pielonefrite aguda. Na maioria das vezes, as bactérias que chegam à bexiga são rapidamente eliminadas por mecanismos protetores encontrados na urina e bexiga: fluxo contínuo de urina, osmolaridade elevada, 2

3 concentração de uréia aumentada, afluxo de neutrófilos para urina e bexiga, secreções prostáticas com propriedades bactericidas. No trato urinário normal as ITU são frequentemente relacionadas a bactérias com propriedades específicas de virulência, conhecidas como uropatogênicas. A E.coli uropatogênica apresenta maior capacidade de vencer os mecanismos naturais de defesa. Pertencem ao sorogrupo O (1,4,6,7,16, 18,75) e adquiriram elementos genéticos capazes de colonizar, invadir e sobreviver no trato urinário. Etapa crítica na invasão tissular, o aumento da aderência às células do epitélio é facilitada pela presença de fímbrias na parede das bactérias, como E.coli e Proteus. São estruturas protéicas, parecidas com fios de cabelos, ligam-se a receptores específicos na superfície da célula epitelial. As bactérias uropatogênicas também produzem hemolisina, aerobactina e adesinas, além de possuírem flagelos, aumentando a mobilidade. 3 As propriedades uropatogênicas não condicionam resistência específica aos AAM. O conceito de virulência ou patogenicidade bacteriana no trato urinário estabelece que nem todas as espécies bacterianas são igualmente capazes de induzir infecção, Quanto maior o comprometimento dos mecanismos de defesa natural (obstrução, por exemplo) menor a virulência requerida pela cepa bacteriana para infectar. Bactérias cultivadas de pacientes com anormalidades do trato urinário não costumam apresentar propriedades uropatogênicas. 3. Exame de urina, cultura, microbiologia 4,5 Piúria no exame de sedimento urinário é definida como um número de leucócitos acima de /ml ou 5 piócitos/campo. Quase sempre presente em ITU, sua ausência sugere um diagnóstico alternativo, detecção de piúria sem ITU bacteriana é conceituada como piúria estéril, condição associada a diversas situações clínicas como mostra o quadro 1. 3

4 QUADRO 1 Causas da piuria estéril Uso de antimicrobianos Contamitação da urina por solução esterilizante Contaminação da urina por leucócitos da vagina Nefrite Intersticial crônica Nefrolitíase Tumor uroepitelial Cistite Intersticial Tuberculose Brucelose As fitas (dipsticks) são dispositivos que detectam a presença da leucócito-esterase (enzima liberada por leucócitos e que traduz piúria) e do nitrito (bacteriúria). Esse último é altamente específico, porém com sensibilidade insatisfatória uma vez que apenas bactérias gram-negativas reduzem nitrato para nitrito. Nos quadros clínicos típicos a positividade de fita para leucócito-esterase ou nitrito correlaciona-se com bacteriúria significativa, negativos não excluem o diagnóstico. Nos casos indicados, a detecção de bacteriúria é fundamental para o diagnóstico e urocultura é o método de escolha. Por ser mais concentrada, o ideal seria colher a urina pela manhã, entretanto sintomas irritativos da bexiga dificilmente permitem esse procedimento, quando possível, um intervalo de 2 horas pode ser o suficiente. Utiliza-se um recipiente estéril, faz-se antissepsia dos genitais externos com sabonete liquido e água, ou então solução salina. Afastam-se os lábios vulvares e despreza-se o jato inicial de urina; a amostra pode ser armazenada por até 24 horas a 4 o C, caso não possa ser enviada imediatamente ao laboratório. Em casos selecionados a amostra pode ser colhida por cateterização uretral ou punção supra-púbica ( indivíduos incapazes de urinar espontaneamente). 4

5 O número de bactérias é considerado relevante para o diagnóstico da ITU, como demonstrado por Kass em 1960, quando desenvolveu o conceito de bacteriúria significativa (>10 5 UFC/ml). O número de colônias não é necessariamente igual no diagnóstico de cada uma das síndromes de ITU. 4. Agentes etiológicos 6,7,8 As bactérias melhor adaptadas para infectar o trato urinário são oriundas da flora intestinal endógena, em sua maioria aeróbios Gram-negativos ( E.coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp, Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp, Morganella morganii, Providencia stuartii). Em menor freqüência cocos Gram-positivos (Stphylococcus sp,streptococcus grupos B e D); bactérias anaeróbias (Bacteróides fragilis, Peptostreptococcus) e microorganismos que necessitam de técnicas especiais de identificação (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis). Infecções adquiridas em hospital estão relacionadas a bactérias com espectro de resistência alargado, como Pseudomonas e Serratia marcescens. O relato de E.coli produtora de ESBL(betalactamase de espectro estendido) em ambiente hospitalar e na comunidade, com perfil de resistência a betalactâmicos (incluindo amoxicilina-clavulanato), ciprofloxacino, e sulfametoxazol-trimetoprim sinaliza a preocupante dimensão do problema. Nitrofurantoína e fosfomicina ainda podem ser utilizados no tratamento dessas cepas. Estudo internacional (ARESC) que incluiu o Brasil mapeou as espécies relacionadas à ITU baixa em mulheres de 18 a 65 anos,como mostra a tabela 1 abaixo. 5

6 TABELA 1-Bactérias isoladas em ITU baixa Brasil estudo ARESC 6,7 Bactérias Padrão de resistência Eschechiria coli 73,9% Klebsiella pneumoniae 6,1% Staphylococcus saprophyticus 4,9% Proteus mirabilis 3,8% Enterobacter, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas, Enterococcus Streptococcus, outros estafilococcus coagulase-negativos 6,3% 4,9% O padrão de resistência bacteriana na ITU baixa no Brasil também foi divulgado no estudo ARESC 6,7 Quase sempre o antimicrobiano (AAM) é empregado de forma empírica, e o conhecimento desses dados é útil. De forma geral, recomenda-se optar por AAM com índices de resistência inferiores a 20% na ITU baixa e 10% na ITU alta. Em pacientes internados deve-se contemplar os padrões de susceptibilidade de cada instituição. TABELA 2- Padrões de resistência bacteriana na cistite no Brasil, ARESC 6,7 Antibiótico Sensibilidade (%) Fosfomicina trometamol 94,9 Mecilinam (não disponível no Brasil 94,6 Ciprofloxacino 89,0 Nitrofurantoína 84,1 Amoxicilina/clavulanato 78,7 Cefuroxima 75,7 Acido nalidíxico 74,7 Sulfametoxazol-trimetoprim 58,4 Ampicilina 33,8 6

7 5. Classificação e definições As ITU podem ser classificadas em complicadas, não-complicadas e sepse urinária. A Sociedade Européia de Urologia propõe uma classificação que se baseia no sítio anatômico, gravidade, fatores de risco e dados microbiológicos. Sítio anatômico: uretrite, cistite, pielonefrite, corrente sanguínea (sepse). Gravidade: escala contínua de 1 a 6: 1-assintomático, 2- sintomas locais, 3- sintomas gerais, 4-resposta inflamatória sistêmica (SIRS), 5-SIRS com disfunção orgânica e 6- falência de órgãos. Fatores de risco do paciente (vide quadro 2) QUADRO 2 -Fatores de risco para ITU Tipo Categoria de fator de risco Exemplos O Sem fator de risco Mulher saudável na pré-menopausa R ITU Recorrente com baixo risco de desfecho desfavorável Atividade sexual e contraceptivos Deficiência hormonal pós-menopausa Grupo sanguíneo E N U C Fator de risco Extra-urogenital com risco ou desfecho de maior gravidade Doença Nefrológica com risco ou desfecho de maior gravidade Fator de risco Urológico com risco ou desfecho de maior gravidade, pode ser resolvido durante tratamento Cateter vesical permanente e fator de risco urológico sem perspectiva de solução, com risco de desfecho desfavorável * mal definido ** em combinação com fator de risco (gravidez, cirurgia urológica) Diabetes mellitus controlado Gravidez Sexo masculino Diabetes mellitus mal controlado Imunossupressão significativa* Doenças do colágeno* Insuficiência renal relevante* Nefropatia policística Obstrução ureteral (estenose, cálculo) Uso transitório de cateter vesical Bacteriúria assintomática** Disfunção controlada de bexiga neurogênica Cirurgia Urológica Sonda vesical prolongada Obstrução urinária sem solução Bexiga neurogênica mal controlada Patógenos: a urocultura identifica o agente causador e seu padrão de sensibilidade, sensível (S) ou resistente(r). 7

8 As figuras 1 e 2 resumem a integração desses quatro parâmetros. Figura 1 Gravidade Classificação de ITU pela European Section of Infection in Urology (ESIU) Gradiente de gravidade 4 Sintomas Sem sintomas Sintomas locais Disuria, alguria polaciuria + Sintomas gerais Febre, dor lombar Nausea, vômito SIRS Febre, calafrios Hipotensão arterial SIRS Disfunção organica Falência de orgãos Diagnóstico Bacteriuria assintomática Cistite ITU alta ITU alta febril Sepse Urinária + Sepse Urinária ++ Sepse Urinaria +++ Exames Dipstick Cult+ sens Dipstick, Cult+ sens,us AGU, TC AGU Dipstick, Cult+ sens,us AGU, TC abdominal, hemoculturas Fatores de risco ITU não complicada ORENUC vide tabela 4 ITU complicada Tratamento clinico e cirúrgico Nenhum Empírico 3-5 dias Empírico + direcionado 7-14 dias Empírico + direcionado 7-14 dias 2 AAM(?) Empírico + direcionado dias 2 AAM Fonte: Grabe M, et al. Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology (adptado). Figura 2 Parâmetros aditivos para classificação e avaliação de gravidade de ITU Apresentação Clínica Uretrite Cistite Pielonefrite Sepse urinária Glândulas Genitais masculinas Gravidade ITU baixa ITU alta moderada ITU alta grave ITU SIRS ITU Disf órgãos ITU Falência órgãos Fatores de risco (FR) ORENUC Sem FR ITU recorrente FR extraurogenital FR Nefrológico FR Urológico Cateter vesical Patógenos Espécie isolada Sensibilidade Sensível Pouco sensível Multiresistente Copiado e adaptado de 4 8

9 Fonte: Grabe M, et al. Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology (adptado). 6. ITU baixa não-complicada em mulheres não-grávidas 1,4,9,10 ITU aguda não complicada delimita episódios de cistite aguda em mulheres saudáveis, sem anormalidades estruturais ou funcionais do trato urinário, ou comorbidades que contribuam negativamente no seu desfecho. E. coli é a bactéria mais frequentemente isolada (70-95%), Staphylococcus saprophyticus em 5-10% (vide tabela 1). Diagnóstico Algúria, disúria e polaciúria na ausência de corrimento, prurido vaginal e fatores de risco para ITU complicada, sugerem o diagnóstico de alta probabilidade de ITU baixa. O uso de fita (dipstick) ou o exame do sedimento urinário são as alternativas para o diagnóstico laboratorial. Culturas não são rotineiramente solicitadas. Se realizadas, na presença de sintomas típicos e uma contagem > que 10 2 UFC/ml corroboram o diagnóstico, exceto na suspeita de pielonefrite, sintomas sem resolução, recorrência entre 2-4 semanas após completar tratamento ou a presença de sintomas atípicos. Diagnóstico diferencial Vaginite (corrimento vaginal, prurido); uretrite (piúria sem bacteriúria: infecções por Chlamydia, Herpes simplex, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, e na candidíase; anormalidades estruturais da uretra (estenose, divertículo); cistite intersticial (diagnóstico de exclusão em mulheres com sintomas de ITU e sem evidências de infecção identificável); doença inflamatória pélvica (dor abdominal e febre eventualmente acompanhados de disúria). Tratamento A escolha dos AAM é baseada na eficácia, perfil de efeitos colaterais, taxa de resistência bacteriana, capacidade de indução de resistência microbiana, custo e disponibilidade. Pode variar de um local para outro. Em nosso meio fosfomicina e nitrofurantoína são drogas que atualmente aproximam-se desse 9

10 perfil. Sulfametoxazol-trimetoprim será considerado quando a resistência for inferior a 20%. O uso empírico de quinolonas fica reservado para casos mais graves, pelo risco aumentado de indução a resistência. O tratamento de mulheres na pós-menopausa é semelhante ao da pré-menopausa. TABELA 4- Tratamento com antimicrobianos da ITU baixa não complicada Fármaco Posologia Tempo tratamento Fosfomicina trometamo 3 gramas VO dose única 1 dia Nitrofurantoína macrocristais 100 mg VO 12/12 h 5-7 dias Nitrofurantoína 50 mg VO de 6/6 h 7 dias Alternativas Ciprofloxacino 250 mg VO 12/12 h 3 dias Levofloxacino 250 mg VO a cada 24h 3 dias Norfloxacino 400 mg VO 12/12 h 3 dias Ofloxacino Cepdoxime proxetil 200 mg VO 12/12 h 100 mg VO 12/12 h 3 dias 3 dias Sulfametoxazol-trimetoprim 800/160 mg VO 12/12 h 3 dias Acompanhamento Urocultura não é solicitada de rotina no seguimento, exceto na ausência de melhora ao final do tratamento ou recorrência de sintomas em 2 semanas. Infere-se que o microorganismo encontrado não é susceptível ao AAM anteriormente empregado e o retratamento com outro AAM deve durar 7 dias. 7. ITU alta (pielonefrite) aguda não-complicada em mulheres nãográvidas 1,4,9,10 A ITU alta ou pielonefrite aguda (PNA) traduz o comprometimento renal quando a bactéria ascende aos rins pelos ureteres. O espectro microbiano é semelhante ao da ITU baixa não complicada. A PNA manifesta-se desde quadro leves com pouco comprometimento sistêmico culminando com quadros graves com disfunção ou falência de órgãos. Entre esses dois extremos é possível divisar um continuum de repercussões clínicas e laboratoriais. 10

11 Quadro clinico e diagnóstico Pode ou não ocorrer quadro irritativo vesical, acompanhado por dor lombar, dor à palpação costovertebral, náuseas, vômitos, febre (>38 o C), calafrios. Menos frequentemente observa-se quadro séptico com disfunção de múltiplos órgãos e choque. No exame com fita (dipsticks) ou do sedimento urinário, a presença de piúria continua sendo de fundamental importância. A bacterioscopia de urina não centrifugada (o achado de 1 germe por campo de grande aumento equivale a 10 5 UFC/ml na urocultura) é muito útil, sendo positiva em 90% dos casos. Diferentemente da urocultura, o resultado fica pronto em pouco tempo (<1 hora) e ajuda guiar a cobertura antimicrobiana para Gram negativos ou positivos. Se negativa, não exclui o diagnóstico. O encontro de cilindros leucocitários é de alta especificidade. A urocultura é mandatória (contagem 10 4 UFC/ml indica bacteriúria relevante), além de exames complementares nas pacientes com comprometimento sistêmico significativo (taquicardia, taquipneia, hipotensão arterial, por ex): hemograma, PCR quantitativa, função renal, glicemia, lactato, teste de gravidez, gasometria arterial, hemoculturas. Ultrassonografia (US) de rins e vias urinárias é recomendada para afastar obstrução ou cálculos do trato urinário naquelas que necessitaram de internação. Tomografia do abdome/pelve é realizada quando a febre persiste por mais de 72 horas, após o início do tratamento ou o US é inconclusivo. Diagnóstico Diferencial É extenso: apendicite aguda, doença de Crohn, pneumonia de base, doença diverticular do intestino grosso (alças intestinais na proximidade da bexiga podem provocar sintomas irritativos), endometriose, doença inflamatória pélvica, colecistite aguda, nefrolitíase, entre outros. Tratamento Excetuando menor incidência de Staphylococcus saprophyticus comparada às ITU baixas, os microorganismos isolados são semelhantes. Casos leves as moderados, criteriosamente avaliados, podem ser inicialmente tratados com AAM por via oral. Fluorquinolonas são os únicos AAM via oral recomendados de forma empírica se os índices de resistência à E. coli forem inferiores a 10%. 11

12 O tratamento varia entre 7-10 dias, ou de 5 dias quando se empregam doses diárias mais elevadas. Número crescente de resistência de E. coli às quinolonas tem sido observado na comunidade, dificultando seu uso empírico. A prescrição dos demais AAM por via oral se faz exclusivamente guiada por cultura. Na suspeita de PNA não se administra nitrofurantoína nem fosfomicina. Na impossibilidade do uso de fluorquinolonas empregam-se AAM por via EV (ou ocasionalmente IM) migrando para via oral guiada por antibiograma de acordo com a condição clínica. Quando o comprometimento é sistêmico o tratamento será inicialmente em regime hospitalar com AAM parenteral, modificando-se o AAM de acordo com a cultura. Mulheres na pré e pós-menopausa são abordadas de forma semelhante. TABELA 5 - Tratamento de ITU alta casos leves a moderados Antibióticos Dose diária Duração tratamento Ciprofloxacino mg BID 7-10 dias Levofloxacino mg MID 7-10 dias Levofloxacino 750 mg MID 5 dias Sulfametoxazol-trimetoprim* 800/160 BID 14 dias Amoxicilina-clavulanato* 0,5/0,125 g TID 14 dias * não utilizar de forma empírica, apenas guiados por cultura. 12

13 Tabela 6 - Terapeutica parental inicial em casos graves de PNA * Antibiotico Ciprofloxacino Levofloxacino Levofloxacino Alternativas Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima Cefepime Amoxicilina-clavulanato Piperacilina-tazobactam Gentamicina Amicacina Ertapenem Imipenem-cilastatina Meropenem Doripenem Dose diária 400 mg BID MID 750 mg MID 2 gramas TID 1-2 gramas TID 1-2 gramas TID 1-2 gramas TID 1,5 gramas TID 2,5-4,5 gramas TID 5mh/Kg/MID 15mg/Kg MID 1 grama MID 0,5/0,5 gramas TID 1 grama TID 0,5 gramas TID * Após a melhora, trocar para AAM VO de perfil de sensibilidade adequado, completando 7-14 dias de tratamento. Acompanhamento Urina rotina e cultura não são habitualmente solicitados nas pacientes com boa evolução. Ausência de melhora com 3 dias ou recorrência de sintomas nas primeiras 2 semanas serão investigadas com urocultura/antibiograma e exames de imagem. Na ausência de anormalidades urológicas infere-se que o microorganismo não é susceptível ao AAM inicialmente empregado, o tratamento será baseado na cultura inicialmente colhida. 8. ITU recorrente não complicada em mulheres 1,4,9,11,12 Diagnostica-se ITU recorrente quando infecção sintomática ocorre após a resolução clínica de um episódio anterior, é relevante quando acontece três 13

14 ou mais vezes por ano. Recidiva é a recorrência da ITU com o mesmo germe da infecção anterior no período de até 2 semanas após o tratamento. Equivale a falha em erradicar a infecção, relacionada à curta duração do tratamento ou um foco persistente. Reinfecção é muito mais frequente que recidiva. É entendida como nova infecção com patógeno de cepa diferente após erradicação de bacteriúria com tratamento adequado. Distinguir entre recidiva e reinfecção nem sempre é fácil quando o germe isolado é o mesmo. Quando a recorrência ocorre em prazo inferior a 2 semanas após o tratamento considerase recidiva, acima de 2 semanas classifica-se como reinfecção. Identificar recidiva implica considerar investigação urológica com eventual tratamento cirúrgico e por vezes o prolongamento do uso de AAM. Essa distinção é de pouca importância em pacientes jovens e saudáveis, uma vez que não há evidência que ITU recorrente na ausência de anormalidades anatômicas e funcionais determine hipertensão arterial ou insuficiência renal. Entre as mulheres jovens os fatores de risco mais comuns são atividade sexual recente, uso de espermicidas com ou sem diafragma, mãe com história de ITU, início precoce de ITU (antes dos 15 anos). Na pós-menopausa o hipoestrogenismo determina modificações na flora vaginal facilitando ITU. Outros fatores incluem incontinência urinária, cistocele, volume residual pós-miccional aumentado, passado de ITU antes da menopausa. Prevenção não-farmacológica Questão central na infecção recorrente é a colonização vaginal com uropatógenos, com maior propensão de adesão às células uroepiteliais. Diversas recomendações não-medicamentosas, nem todas com evidência de eficácia são recomendadas: evitar diafragma ou espermicida; aumentar ingestão de líquidos; urinar a cada 2-3 horas; urinar antes de dormir e após o coito; uso de cranberry (fruto originário da América do Norte). Esse último contém substâncias que inibem aderência da E.coli e outros uropatógenos às células uroepiteliais, como frutose (fímbrias tipo 1) e proantocianidinas (fímbrias tipo P). Ainda que referendado por plausibilidade biológica a utilização do cranberry não é consenso. Recente metanálise concluiu ausência de redução significativa em ITU sintomática. Para as mulheres que desejarem utilizá-lo a quantidade prescrita é de ml de suco por dia, a dose de 14

15 comprimidos e cápsulas ainda não se encontra bem determinada.estima-se que a dose mínima diária do composto ativo proantocianidina seria de 36 mg. Prevenção farmacológica A profilaxia com AAM é bastante eficiente na redução de recorrência de ITU. Está indicada em mulheres com duas ou mais ITU sintomáticas em 6 meses, ou 3 ou mais episódios em 1 ano. Profilaxia contínua, pós-coito e autotratamento são as modalidades sugeridas, a última ainda que utilizada em alguns paises conflita com o código de ética médica brasileiro. A escolha vai depender do contexto clínico e da preferência da paciente. A escolha do AAM deve basear-se no padrão de susceptibilidade das cepas causadoras da ITU e no histórico de alergia e intolerância medicamentosa. Antes de iniciar a prevenção, deve-se garantir a erradicação da ITU prévia confirmada por urocultura negativa 1-2 semanas após o tratamento. A profilaxia contínua se faz pelo período mínimo de 6 meses, em alguns casos dois ou mais anos são utilizados, entretanto a emergência de cepas resistentes aos AAM utilizados é um problema real. Estrógeno tópico normaliza a flora vaginal e reduz o risco de ITU em mulheres na pós-menopausa, sendo alternativa bastante atrativa nesse grupo. 15

16 QUADRO 3- Profilaxia contínua com AAM em mulheres com ITU recorrente Regimes* Sulfametoxazol-trimetoprim 200/40 mg MID Sulfametoxazol-trimetoprim 200/40 mg 3 vezes na semana Nitrofurantoína 50 ou 100 mg MID Cefaclor 250 mg MID Cefalexina 125 0u 250 mg MID Norfloxacino 200 mg MID Ciprofloxacino 125 mg MID *Todos deverão ser tomados a noite antes de dormir QUADRO 4- Profilaxia pós-coito com AA para ITU recorrente em mulheres Regimes Sulfametoxazol-trimetoprim 200/40 ou 400/80 Nitrofurantoína 50 ou 100 mg Cefalexina 250 mg Ciprofloxacino 125 mg Norfloxacino 200 mg Ofloxacino 100 mg Outras estratégias Probióticos podem proteger a vagina da colonização por uropatógenos mantendo ph baixo e produzindo H 2 O 2 (microbicida para E. coli). Lactobacillus vaginallis é promissor, mas seu uso rotineiro ainda requer estudos adequados. A imunoterapia com lisado bacteriano de E.coli (OM-89, Uro-vaxom) pode ser recomendada em mulheres com ITU não complicada recorrente. Investigação urológica A investigação rotineira de ITU baixa recorrente geralmente resulta em custos desnecessários e potencial morbidade. A suspeita de anormalidades estruturais ou funcionais, o isolamento de Proteus (associação com cálculo urinário) e ITU recidivante podem justificar a investigação. Na mulher jovem 16

17 com ITU alta recomenda-se o estudo do trato urinário nos casos de resposta demorada ao tratamento ou após dois episódios recorrentes de pielonefrite. Ultrassonografia e tomografia helicoidal são os exames preferidos. Cistoscopia e urografia excretora deverão passar pelo crivo do urologista. 9. Bacteriúria assintomática 4,13 É definida como o isolamento de bactéria em urina colhida de forma apropriada em indivíduos assintomáticos. O limiar quantitativo é de: 10 5 UFC/ml em jato médio, 10 2 UFC/ml por sondagem. Deve ser confirmado em 24 horas, cultivando-se o mesmo microorganismo. A prevalência aumenta com a idade (20% nas mulheres acima de 80 anos), mulheres diabéticas (8-14%), homens com idade superior a 75 anos (6-15%). Dilema freqüente no paciente internado é a interpretação de bacteriúria em quadro febril sem sintomas urinários. Piúria não deve ser interpretada como sintoma, tampouco indicação de terapêutica antimicrobiana. Rastreamento e eventual tratamento somente estão indicados na gravidez e antes de procedimentos geniturinários invasivos. Rastreamento e tratamento não estão indicados: nas mulheres não-grávidas, mulheres com diabetes, homens saudáveis, uso de sonda vesical de demora, nefrostomia, lesão medular, candidúria, pacientes que serão submetidos a prótese ortopédica, transplante renal nos primeiros 6 meses. Os casos de neutropenia serão avaliados individualmente. 10. ITU associada ao cateter vesical 4 ITU é causa mais freqüente de infecção nosocomial, sobretudo quando associada à sonda vesical. Considerando que a introdução foi realizada de forma correta, o sistema é fechado, e a manipulação obedeceu aos princípios básicos de higiene, o tempo de cateter é o fator de risco mais importante para desenvolvimento de infecção. Quanto menor o tempo de cateter menor a chance de infecção. Antibioticoterapia profilática não está indicada rotineiramente, tampouco irrigação com antimicrobianos. Outros sistemas de drenagem poderão ser considerados em circunstâncias específicas: cateter 17

18 supra-púbico, preservativos e cateterismo intermitente. O emprego de AAM só se justifica nos casos sintomáticos, sempre precedido e posteriormente guiado por cultura. Não cabe o uso de AAM supressivo. Nos casos de candidúria assintomática não se utiliza terapêutica antifúngica, a retirada do cateter é melhor alternativa. Se associada a sintomas ou suspeita de infecção sistêmica, a terapêutica com antifúngicos deve ser considerada, precedida por hemoculturas e posterior avaliação do sistema urinário por exames de imagem. 11. ITU na gravidez 3,4,9,14 A gravidez predispõe à ITU por dilatação do sistema coletor renal e aumento do crescimento bacteriano por alterações na composição da urina. Bacteriúria ocorre em 2-7% das gestações, os agentes e mecanismos são semelhantes àqueles das mulheres não grávidas, mas existe maior propensão de progressão para pielonefrite (20-40%). Há risco aumentado de prematuridade, baixo peso e de mortalidade perinatal. Recomenda-se o rastreamento de bacteriúria no primeiro trimestre da gravidez. Bacteriúria assintomática é diagnosticada em duas amostras de urina separadas por 24 horas com crescimento 10 5 UFC/ml. Em grávidas sintomáticas o ponto de corte sugerido é de 10 3 UFC/ml e o tratamento deve ser precedido por urocultura. Os AAM sugeridos no tratamento da bacteriúria assintomática, ITU baixa e alta estão sumarizados nas tabelas 7 e 8. 18

19 TABELA 7 - Tratamento de bacteriúria e ITU baixa na gravidez Antibióticos Duração do tratamento Comentário Nitrofurantoina (macrocristais) 100mg 12/12h 3-5 dias Evitar próximo ao parto (deficiência G6PD) Amoxicilina 500mg 8/8h 3-5 dias Resistência aumentada Amoxicilina-Clavulanato 12/12h 3-5 dias 500mg Cefalexina 500mg 8/8h 3-5 dias Resistência aumentada Fosfomicina 3g Dose única TABELA 8- Tratamento da pielonefrite aguda na gravidez Antibiotico Ceftriaxone Dose 1-2 g EV ou IM a cada 24 h Aztreonan 1 g EV acada 8-12h Piperacilina-Tazobactam Imipenen-Cilastatina* Ampicilina + Gentamicina # 3,375-5,4 g a cada 6 h 500 mg EV de 6/6 h 2 g EV 6/6 h 3-5 mg/kg/dia em 3 doses divididas *Categoria C, estudos em alguns animais com efeitos adversos. Preferir meropenem, ertapenem, doripenem # Classe D ototoxicidade com exposição prolongada do feto Na bacteriúria assintomática e ITU baixa impõe-se controle de cura bacteriológica (7 dias após término do tratamento) e seguimento mensal com urocultura. Se no acompanhamento a cultura estiver positiva ( 10 5 UFC/ml) novo tratamento será realizado, baseado no antibiograma. Terapêutica supressiva pode ser empregada quando dois ou mais cursos de antimicrobianos são utilizados, recomenda-se nitrofurantoína mg à noite durante toda a gravidez. Nessa situação não se preconiza seguimento mensal com uroculturas, exceto no início do terceiro semestre ou nos casos sintomáticos. Culturas positivas devem ser tratadas de acordo com 19

20 antibiograma por cerca de 7 dias acompanhada de reintrodução do tratamento supressivo até o final da gravidez. Profilaxia pode ser considerada durante toda a gestação no grupo de mulheres com risco aumentado, como diabetes e traço falciforme (nitrofurantoína 50 mg/noite ou pós-coito). Mulheres que já se utilizavam desse esquema antes da gravidez devem mantê-lo. Na pielonefrite aguda a recorrência é estimada em torno de 6-8%, justificando a profilaxia com baixas doses de AAM após o término do primeiro tratamento de PNA (nitrofurantoína mg/noite. ou cefalexina 250/500 mg/noite) até o final da gravidez. Também nesses casos não se indica seguimento mensal com uroculturas, exceto no início do terceiro trimestre ou na presença de sintomas. 12. ITU em homens 4,9,15 ITU em homens são - ao menos em tese- complicadas, e a investigação urológica necessária. São mais freqüentes após os 40 anos, muitas vezes associadas à obstrução prostática. A infecção não complicada é rara e ocasionalmente observada em homossexuais e HIV-positivos, urocultura é rotineiramente utilizada na abordagem diagnóstica. Homens com sintomas urinários e febre apresentam provavelmente infecção da próstata, acompanhada por elevação transitória do PSA, exame que nesse contexto - deve ser solicitado juntamente com urina (rotina e cultura). A contaminação da amostra urinária é infrequente, uma contagem 10 3 UFC/ml é compatível com diagnóstico de bacteriúria significativa. Os agentes mais frequentemente encontrados são E.coli e outras Enterobacteriaceae, nos idosos aumenta a proporção de Proteus, Klebsiella, Serratia, Pseudomonas e Enterococcus. O tratamento das ITU não complicadas é realizado preferencialmente com quinolonas ou sulfametoxazol-trimetoprim pelo período médio de 7 dias; nitrofurantoína e betalactâmicos devem ser evitados, pois não alcançam concentrações adequadas na eventual concomitância de prostatite oculta. Nos casos complicados o tempo mínimo de tratamento será de 14 dias, os AAM utilizados seguem a mesma lógica do tratamento da cistite. Os casos mais graves deverão ser hospitalizados e empregados AAM via parenteral de forma semelhantes às mulheres. 20

21 13- Infecção urinária complicada 3,4,9,16 Ocorre em indivíduos com anormalidade funcional ou estrutural do trato urinário ou portadores de condição (diabetes, imunossupressão,insuficiência renal) que altere desfavoravelmente a evolução da infecção. Entre as mais freqüentes temos: obstrução extra-renal (tumores, hipertrofia prostática, cálculos); intra-renal (nefrocalcinose, nefropatia do ácido úrico, rim policístico, traço falciforme); instrumentação (cateteres vesicais, ureterais, cistoscopia, nefrostomia, derivações urinárias, cirurgias urológicas); alterações funcionais (bexiga neurogênica, refluxo vesicoureteral). As manifestações clínicas são as mesmas de ITU baixa ou alta, o comportamento evolutivo é que costuma ser diferente. Com freqüência, o diagnóstico é suspeitado na vigência de ITU (alta ou baixa) que evolui com ausência de melhora após 72 horas de tratamento ou recorrência precoce. A pielonefrite complicada é entendida como a progressão da infecção do trato urinário alto para abscesso renal, abscesso peri-nefrético, pielonefrite enfisematosa ou necrose papilar, condições que são diagnosticadas por métodos de imagem e que não raro o exame de urina (bacteriológico) não revela. Necessitam de acompanhamento e intervenção urológica (drenagem percutânea a nefrectomia). Diagnóstico diferencial com tumor renal a pielonefrite xantogranulomatosa é uma evolução incomum e peculiar de infecção do parênquima renal. O tecido destruído é substituído por tecido granulomatoso com macrófagos englobando material lipídico. Diabetes, cálculo renal, isquemia renal, e obstrução são fatores predisponentes. Os microorganismos identificados apresentam grande diversidade e alta prevalência de resistência aos antimicrobianos, entretanto, a presença de resistência antimicrobiana, per se, não significa necessariamente uma infecção complicada. Na ITU associada a cálculos E. coli e Enterococcus são relativamente menos importantes, mas Proteus e Pseudomonas adquirem papel relevante. Entre os produtores de urease, Proteus, Providencia, Morganella sp e Corynebacterium urealyticum são predominantes. 21

22 A abordagem terapêutica requer acompanhamento urológico e a remoção do fator obstrutivo costuma ser decisiva. Na ITU baixa, quando o tratamento empírico for necessário, quinolonas por via oral ou EV (ciprofloxacino, levofloxacino) com excreção renal são recomendadas, pois atingem altas concentrações na urina e tecidos (exceto moxifloxacino). Nitrofurantoína, sulfametoxazol-trimetoprim, fosfomicina, betalactâmicos por via oral não devem ser utilizados empiricamente, apenas apoiados em cultura. Amoxicilina e ampicilina continuam sendo prescritas para tratamento de Enterococcus sensível. Via parenteral de AAM fica reservada para aqueles que não toleram via oral ou quando se suspeita de infecção por microorganismo resistente às drogas orais: As doses encontram-se nas respectivas tabelas. O uso IM por vezes pode ser útil: ceftriaxone 1 g IM, ertapenem 1 g IM (não apresenta ação sobre Pseudomonas, ao contrario dos demais carbapenemas)aminoglicosídeos (gentamicina 5 mg/kg dose única diária). O tempo de tratamento deve variar entre 7 a 14 dias, de acordo com gravidade e comportamento clinico de cada caso. Pacientes com ITU alta complicada necessitam de tratamento inicial em regime hospitalar com medicação endovenosa. Aqueles com comprometimento moderado podem ser tratados com fluorquinolonas ou cefalosporinas de terceira ou quarta geração. Nos mais graves, incluindo drenagem urinária incompleta, preconiza-se piperacilina-tazobactam ou carbapenemas. Aminoglicosídeos são cogitados no tratamento de microorganismos altamente resistentes aos esquemas acima, em pacientes com função renal preservada. O tratamento deve durar entre 10 a 14 dias, dependendo das circunstâncias pode ser prolongado, e a migração para AAM por via oral será considerada na seqüência, sempre guiada pelo antibiograma. Controle de cura pode ser feito ao final do tratamento ou em casos de evolução desfavorável. 22

23 Referências 1. Hooton TM. Uncomplicated Urinary tract infection. N Eng J Med. 2012; 366: Gyssens IC. Antibiotic policy. Int J Antimicrob Agents. 2011; 38 Suppl: Sobel JD, Kaye D. Urinary Tract Infections. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R. (Eds). Principles and practice of infectious diseases. Chuchill Livingston, p. 4. Grabe M, Bjetklund-Johansen H, Botto M, Çek KG, Naber RS, Pickard P, et al. Guidelines on Urological Infections. European Association of Urology [Acesso em 22 jul. 2013]. Disponível em: 5. Meyrier A. Urine sampling and culture in the diagnosis of urinary tract infections in adults. [Last literature review ago. 2012]. [Acesso 22 jul. 2013]. Disponível em: 6. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou H, Mazzei T. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol. 2008; 54(5): Schito GC et al. The ARESC study: an international survey on the antimicrobial resistance of pathogens involved in uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 2009; 34(5): Meyer S, Weber R, Zbinden R, Ruef C, Hasse B. Extended-spectrum b- lactamase-producing Gram-negative pathogens in community-acquired urinary tract infections: an increasing challenge for antimicrobial therapy. Infection 2011; 39:

24 9. Gupta, K et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011; 52(5):e Hooton TM, Gupta K. Acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women. [Last literature review ago. 2012]. [Acesso 22 jul. 2013]. Disponível em: Hooton TM, Gupta K. Recurrent urinay tract infection in women. [Last literature review ago. 2012]. [Acesso 22 jul. 2013]. Disponível em: Jeferson RJ, Willianm G, Craig JC. Cranberries for prevenying urinary tract infections. (Cochrane Database of Systematic Review). In: The Cochrene Library, n.6, Oxford: Update Software. CD Fekete, T, Hooton TM. Approach to the adult with asymptomaic bacteriúria. [Last literature review ago. 2012]. [Acesso 22 jul. 2013]. Disponível em: Hooton, TM, Gupta, K. Urinary tract infections and asymptomatic bacteriúria in pregnancy. [Last literature review ago. 2012]. [Acesso 22 jul. 2013]. Disponível em: Hooton, TM. Acute uncomplicated cystitis, pyelonephritis, and asymptomatic bacteriúria in men. [Last literature review ago. 2012]. [Acesso 22 jul. 2013]. Disponível em: Hooton, TM. Acute complicated cystitis and pyelonephritis. [Last literature review ago. 2012]. [Acesso 22 jul. 2013]. Disponível em: 24