NOÇÕES BÁSICAS. Gabriela B. G. Mosegui MSS/UFF 2013

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1 NOÇÕES BÁSICAS Gabriela B. G. Mosegui MSS/UFF 2013

2 HISTÓRICO Primeiros relatos de Reações Adversas a Medicamentos (RAM): Fins do séc. XIX - morte súbita em pacientes anestesiados c/ clorofórmio 1906 Criação do FDA (Maryland) Década 30 - ± 100 mortes por uso de dietilenoglicol como solvente de xarope de sulfanilamida] Dez 61 - médico alemão correlaciona focomelia à talidomida - retirada do mercado europeu e 62: 400 casos; 468 mortes

3 Recentemente... VIOXX (Merck & co) antiinflamatório aprovado pelo FDA no fim dos anos 90. Desde 2000 cúpula FDA sabia que uso do medicamento por mais de um ano e meio aumentava probabilidade infartos 2002 FDA solicitou que na bula do Vioxx constasse um aviso sobre seus possíveis riscos 2004 Merck suspendeu o medicamento. Motivo: consumo diário de 25 mg dobrava riscos de infarto e derrame

4 Recentemente... LIPOBAY (cerivastatina) Bayer suspendeu em Seu consumo estava associado a 100 mortes por rabdomiólise (degeneração muscular). REDUX dexfenfluramina e fenfluramina causando danos ao coração. Venda proibida em CELOBAR (sulfato de bário), contaminação do produto com sais de bário solúveis e, conseqüentemente, tóxicos, com mais de trezentos pacientes e vinte e duas mortes, em seis estados da Federação. Rimonabanto e tantos outros...

5 Recentemente... Em 1992 o Congresso americano aprovou uma série de mudanças do funcionamento da agência. FDA passou a cobrar das IF cada pedido de aprovação de medicamentos (20% do orçamento anual da agência) dependência da IF?

6 Quando um fármaco é comercializado são conhecidos os seguintes elementos a) características fisicoquímicas b) perfil de atividades farmacológicas sobre modelos experimentais in vivo e in vitro c) perfil de toxicidade experimental aguda, sub-aguda e crônica d) farmacocinética em animais de laboratório e na espécie humana e) atividade farmacológica e seus efeitos farmacológicos no homem f) dados de toxicidade aguda (e às vezes crônica) no homem e dados comparativos com outras alternativas terapêuticas (obtido a partir de ensaios clínicos controlados)

7 No entanto, os ensaios anteriores à comercialização apresentam determinadas limitações a)participam poucos pacientes, em geral algumas dezenas e, raramente, algumas centenas b)realizados em populações selecionadas; freqüentemente não podem incluir crianças, idosos, mulheres grávidas, nem pacientes com mais de uma doença, nem os que apresentam contra-indicações potenciais para receber o novo fármaco); realizados em estritas condições de controle, (relação peculiar entre o médico e o paciente, # da prática clínica habitual)

8 No entanto os ensaios anteriores à comercialização apresentam determinadas limitações c) os critérios diagnóstico costuma ser mais estritos que os aplicados na prática clínica habitual d) o tempo de acompanhamento é limitado, dificultado a detecção de efeitos tardios e) a duração do tratamento costuma ser curta dificultando a avaliação, portanto o efeitos conseqüentes do tratamento prolongado não são identificados

9 Importância do estudos de farmacovigilância (alguns exemplos nos EUA) 3 a 6% de internações por RAM 10 a 20% pacientes internados desenvolvem uma R.A.M 2,5% consultas ambulatoriais 20 a 40% dos casos de hemorragia GI alta por medicamento (incidência 20/ hab) ± de 80% de todos os casos de agranulocitose (excluindo quimioterapia antineoplásica e radioterapia 5 a 20% dos casos de I.R. aguda - 20 a 30% dializados

10 FARMACOEPIDEMIOLOGIA DEFINIÇÕES A farmacoepidemiologia é considerada como o resultado do casamento entre a farmacologia e a epidemiologia. É definida como o estudo do uso e dos efeitos dos medicamentos no conjunto das pessoas, sendo sua principal preocupação os efeitos adversos identificados após a comercialização dos produtos (Strom, 1994). É uma nova disciplina no campo da pesquisa com fármacos; é definida como a aplicação do conhecimento epidemiológico, dos métodos e da lógica dos estudos dos efeitos e dos usos dos fármacos em populações humanas (Porta & Hartzema, 1989).

11 FARMACOEPIDEMIOLOGIA DEFINIÇÕES É a vigilância da vida do medicamento na comunidade, que é descrita mediante técnicas adequadas, padronizadas e comparáveis, aparecendo na literatura farmacológica como o conjunto de fatos relevantes sobre a relação do fármaco com a medicina, produzidos no cenário científico e com imagem pública (Laporte & Tognoni, 1989).

12 FARMACOEPIDEMIOLOGIA Morgenstein (1989) Estas investigações envolvem conhecimentos biomédicos, das ciências sociais e dos métodos quantitativos. Vertentes Estudos de Utilização de Medicamentos Farmacovigilância ESTUDOS DE UTILIZAÇÃO DE MEDICAMENTOS - EUM A Utilização de medicamentos compreende: a comercialização, distribuição, prescrição, e uso de medicamentos em uma sociedade, com ênfase especial sobre as consequências médicas, sociais e econômicas resultantes. OMS, 1977 Gabriela B. G. Mosegui MSS/UFF, 2013

13 FARMACOVIGILÂNCIA Definição: a identificação e a avaliação dos efeitos de uso, agudo e crônico, dos tratamentos farmacológicos no conjunto da população ou em subgrupos de pacientes expostos a tratamentos específicos Tognoni & Laporte, 1989

14 FARMACOVIGILÂNCIA Para a Organização Mundial da Saúde, a farmacovigilância é ciência e atividades relativas a identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer problema possível relacionado com fármacos. Esse campo de atividade tem se expandindo e, recentemente, incluiu novos elementos de observação e estudo, como: plantas medicinais; medicina tradicional e complementar; produtos derivados de sangue; produtos biológicos; produtos médico-farmacêuticos; vacinas. ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. the Uppsala Monitoring Centre. The Importance of Pharmacovigilance. Safety monitoring of medicinal products. 2002, 48 p., ISBN

15 FARMACOVIGILÂNCIA Além das reações adversas a medicamentos, são questões relevantes para a farmacovigilância: desvios da qualidade de produtos farmacêuticos; erros de administração de medicamento; notificações de perda da eficácia; uso de fármacos para indicações não aprovadas, que não possuem base científica adequada; notificação de casos de intoxicação aguda ou crônica por produtos farmacêuticos; avaliação de mortalidade; abuso e uso errôneo de produtos; interações, com efeitos adversos, de fármacos com substâncias químicas, outros fármacos e alimentos. ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE. Tthe Uppsala Monitoring Centre. The Importance of Pharmacovigilance. Safety monitoring of medicinal products. 2002, 48 p., ISBN

16 FARMACOVIGILÂNCIA OBJETIVOS PRINCIPAIS DA FARMACOVIGILÂNCIA a) identificar os efeitos indesejáveis desconhecidos; b) quantificar o risco destes efeitos associados ao uso de determinados fármacos; c) identificar fatores de risco e mecanismos subjacentes aos efeitos indesejáveis; d) informar e educar os profissionais sanitários, e) informar e subsidiar as autoridades sanitárias na regulamentação dos medicamentos.

17 Definições REAÇÃO ADVERSA A MEDICAMENTO - RAM "Qualquer efeito prejudicial ou indesejável que se apresente após a administração das doses normalmente empregadas no homem para a profilaxia, o diagnóstico e o tratamento de uma enfermidade." OMS VIGILÂNCIA FARMACOLÓGICA "Todo procedimento encaminhado à dedução da provável existência de uma relação causal entre determinado medicamento e a reação adversa em uma população." OMS

18 Classificação das RAM quanto à severidade Leve: não foi necessário nenhum antídoto, prolongação da terapia ou da internação Moderada: necessitou mudança na terapia ainda que não necessariamente a descontinuação da droga causal. Pode ter prolongado a internação ou ter necessitado tratamento Severa: risco potencial à vida, necessitou descontinuação da droga e tratamento específico da reação Letal: Contribuiu direta ou indiretamente para a morte do paciente

19 Métodos de investigação em Farmacovigilância Comunicação em revista (relato de casos ou de série de casos) Estatísticas vitais Monitorização de acontecimentos ligados a prescrição Vigilância intensiva intrahospitalar Estudos caso controle Estudos coorte Ensaios clínicos Conexão eletrônica de registros médicos Notificação Voluntária

20 1. Comunicação à Revistas O procedimento mais habitual para detectar RAM quando um princípio ativo se encontra no mercado continua sendo a comunicação à revistas médicas 2. Relato de casos Características: Descrição detalhada de dados fisiológicos, clínicos e para clínicos Útil para detecção de casos raros Ponte entre a investigação básica e a clínica Fonte de hipóteses Estímulo para estudos posteriores Limitações Tem existido ocasiões onde não tem funcionado com a rapidez desejável Alto potencial de viés Ausência de comparação Impossibilidade para medir o acaso

21 3. Série de casos Características: Grupo reduzido e altamente selecionado Estimação inadequada de frequência e causalidade Geradores de hipóteses Vantagens Úteis na descrição de casos raros Estímulo para realização de estudos Fonte de perguntas Desvantagens Alto potencial de viés Ausência de grupo de comparação Impossibilidade para medicação do acaso

22 4. Estatísticas Vitais O epidemiologista fica mais atento a determinantes e sua distribuição na população do que no paciente isolado Esta perspectiva ampla tem-lhe permitido descobrir os efeitos indesejáveis produzidos por medicamentos a partir de variações nos modelos de distribuição de certas enfermidades e a partir do estudo de dados de morbidade e mortalidade Exemplos: Mortes entre jovens asmáticos (utilidade de dados de morbidade) isoproterenol Talidomida e focomelia

23 5. Monitorização de acontecimentos ligados à prescrição médica Sistema de farmacovigilância intensiva Complemento da ficha amarela Monitorização mais cuidadosa durante a primeira etapa de permanência de um produto no mercado Toda prescrição do Serviço Nacional de Saúde na Inglaterra é remetida ao Prescription Pricing Authority (PPA) Para determinados fármacos recém aprovados a PPA envia ao Unidade de Investigação de Farmacovigilância (UIF) uma cópia das 1 as prescrições A UIF envia ao médico prescritor o formulário verde, solicitando a notificação de qualquer reação que se tenha apresentado durante o tratamento com o fármaco

24 5. Monitorização de acontecimentos ligados à prescrição médica Qualquer reação é definida como: Qualquer diagnóstico novo, motivo de envio a um especialista ou ingresso hospitalar, qualquer piora o melhoria inesperada de uma enfermidade concomitante, qualquer reação a um fármaco o qualquer outra que considere importante para ser incluída nas anotações sobre o paciente Exemplo: Se o Practolol tivesse sido submetido a uma monitorização de acontecimentos ligados à prescrição e se o Propranol tivesse sido usado como controle, a síndrome produzida pelo 1o teria sido identifica muito antes que pacientes tivessem sido expostos ao risco.

25 6. Monitorização intensiva de pacientes hospitalizados O programa baseia-se no recolhimento de dados de pacientes monitorizados em hospitais mediante entrevistas e protocolos estruturados O programa mais conhecido é o denominado BCDSP Boston Collaborative Drug Surveillance Program) Os monitores que recolhem a informação são médicos da equipe que atende cada paciente O objetivo é não é identificar a incidência de RAM, mas identificar aquelas que podem passar inadvertidamente por não terem sido identificadas como tal

26 6. Monitorização intensiva de pacientes hospitalizados Dados coletados nas seguintes áreas: 1. Dados sociológicos gerais 2. Hábitos tóxicos anteriores à hospitalização 3. Anamnese farmacológica anterior à hospitalização 4. Esquemas terapêuticos administrados no hospital 5. Suspeitas de RAM detectadas durante a hospitalização 6. Caracterização do estado patológico através de diferentes diagnósticos efetuados pela equipe médica Monitores: farmacêuticos ou enfermeiras

27 6. Monitorização intensiva de pacientes hospitalizados Resultados de alguns programas V a riá v e is re la c io n a d a s T ip o d e in fo rm a ç ã o o b tid a R e s u lta d o s (e x e m p lo ) A n a m n e s e fa rm a c o ló g ic a re la cio n a d a c o m o m o tivo d a in te rn a çã o In c id ê n c ia e ca ra c te rís tic a d a s R A M q u e m o tiva m a s in te rn a çõ e s h o s p ita la re s 3,7 % d a s in te rn a çõ e s n o B C D S P fo ra m d e v id a s a R A M E s q u e m a s te ra p ê u tic o s re la cio n a d o s co m R A M A n a m n e s e fa rm a c o ló g ic a re la cio n a d a c o m a c o n te cim e n to s o u d ia g n ó stico s d a a lta m é d ic a In c id ê n c ia e ca ra c te rís tic a d a s R A M a g u d a s Id e n tifica çã o d e g ru p o d e p t co m a lto risco d e s o fre r R A M D o e n ç a s re la cio n a d a s co m e x p o s içã o p ro lo n g a d a a fá rm a c o s E fe ito s b e n é fic o s d a e x p o s içã o p ro lo n g a d a a fá rm a c o s A p ro b. d e so fre r e ru p ç ã o c u tâ n e a p o r a m o x ic ilin a é a m e s m a q u e p a ra a m p ic ilin a M a io r in cid ê n cia d e p ro b le m a s h e m o rrá g ico s p o r h e p a rin a e m > 6 0 a. O u so co n tín u o d e C O risco d e tro m b o e m b o lis m o p u lm o n a r in c id ê n c ia d e c â n c e r d e o vá rio e m u s u á ria s d e C O

28 Exemplo: Estudo comparativo de Farmacovigilância intrahospitalar Incidência e característica das RAM Chile Israel EUA N o pessoas que receberam medicamento N o exposições a medicamentos Incidência de RAM durante internação Média de medicamentos recebidos durante a 6,1 6,3 8,8 internação Gravidade das RAM (% do total de RAM) Graves 3,9 6,2 11,9 Moderadas 43,6 38,2 40,7 Leves 52,5 55,6 48,0 Hospitalizações prolongadas por RAM 1,7 1,8 1,9 Internações causadas por RAM 2,7 5,9 6,7 Gonzalez, G.; Naranjo, C.; Busto, U. & Ruiz, I. Rev. Méd. Chile 106:

29 6. Monitorização intensiva de pacientes hospitalizados Vantagens Objetivos educativos Detecção de RAM não suspeitas Monitorização simultânea de um grande número de medicamentos Detecção de RAM agudas de baixa freqüência Identificação de população com alto risco de sofrer determinados efeitos adversos Desvantagens Necessário elevado número de pacientes e monitores Presença de fatores de confusão nos resultados devido ao uso e estudo simultâneo de vários medicamentos Difícil detectar RAM que aparecem somente após exposição prolongada ao medicamentos

30 7. Conexão de arquivos Uso de computadores para arquivar os registros médicos, prescrição de medicamentos e tratamento, tanto em hospitais como ambulatórios Esta informação facilita a conexão entre os dados de prescrição e os dados de registros

31 8. Notificação Voluntária Um dos principais métodos utilizados pela farmacovigilância para identificação de reações adversas, raras ou não, é a notificação espontânea (ou voluntária) de suspeitas de reações adversas a medicamentos, feita por profissionais de saúde. A notificação é encaminhada às agências que regulam o setor farmacêutico em cada país. Os sistemas de notificação espontânea podem gerar sinais de relação entre o uso do fármaco e o desenvolvimento de RAM. Outra fonte de informação sobre reações adversas é a própria indústria farmacêutica.

32 8. Notificação Voluntária Limitações: A subnotificação e a descrição seletiva de reações produzidas por produtos amplamente conhecidos como causa de determinadas reações adversas, fatores que impedem a avaliação da segurança e da eficácia dos produtos no mercado. Outro transtorno gerado por esse método é o cálculo da incidência das reações adversas, uma vez que, geralmente, falta dado sobre o número de pessoas expostas ao produto. Em hospitais, ocorre a subnotificação de reações adversas, porque, mesmo reconhecidas, não são notificadas

33 Estratégias e métodos empregados no campo da utilização e da monitorização do uso de medicamentos - Farmacovigilância ou fase IV Objetivo Fontes Principal informação obtida Estudos p/ avaliar e quantificar eficácia Ensaios clínicos multicêntricos de longa duração, sobre o tratamento ou sobre a prevenção Impacto do uso de um tratamento sobre a cura ou a prevenção de uma doença de certas patologias Análises de estatísticas vitais Registros de mortalidade e morbidade Efeitos indesejáveis agudos e subagudos com relação bastante específica com a administração de um medicamento Monitorização intensiva de pacientes hospitalizados Histórias clíncas Entrevistas estruturadas com pacientes e médicos Efeitos indesejáveis agudos e subagudos (novos dados; comprovação de dados descritos)

34 Estratégias e métodos empregados no campo da utilização e da monitorização do uso de medicamentos - Farmacovigilância ou fase IV O b je tivo F o n te s P rin cip a l info rm a çã o o b tid a N o tifica ção vo lu n tá ria F ichas e spe cia lm e n te d e senhad a s, p re en chida s p o r m é d icos q u e p re scre ve m E sp e cia lm e n te ú til pa ra a id e n tifica çã o d e n o va s re a çõ e s a d ve rsas p re via m en te d e sconhecid a s; g e ra h ip ó te ses d e re la çõ e s d e ca u sa lida de ; é o m é to d o m a is ad e q u a d o p a ra o e stu do da s re a çõ e s d e in cid ê n cia m u ito b a ixa E stu d o s de coo rte Id e ntificação d e p o p u la çõ e s de u su á rio s d e u m fá rm a co o u gru po de C o m p a ra çã o da s pa to lo gia s sofrid a s po r e xp o sto s com a d o s n ã o e xp o sto s fá rm a co s e d e n ã o u suário s E stu d o s ca so -co n tro le Id e ntificação d e pa cie n te s co m u m d oe n ça d e te rm in ad a (caso s) e d e u m a p op u la çã o sem a d o e n ça C o le ta siste m á tica d e in fo rm a ção so b re a e xp o siçã o p ré via a fá rm a co s em ca sos e con tro le s; é ú til sobre tu do pa ra a q u a n tifica çã o do risco de re a çõ e s a d ve rsas ra ra s.

35 Figura 1. Diretrizes técnicas do CNMM/UFARM/Anvisa Fonte: ANVISA, 2007

36 FARMACOVIGILÂNCIA NA ANVISA Para o desenvolvimento do trabalho, algumas estratégias foram estabelecidas para o período de , descritas a seguir: a) manutenção do Brasil na Rede Internacional de Vigilância (OMS); b) promoção da notificação espontânea de RAM e desvios de qualidade (DQ); c) manutenção da Rede de Hospitais Sentinelas; d) expansão da Rede de Farmácias Sentinelas e Farmácias Notificadoras; e) promoção do uso racional de medicamentos; f) investigação de sinais e clusters; g) monitorização de recolhimentos internacionais; h) revisão permanente do mercado (avaliação benefício-dano); i) revisão de regulamentos técnicos; j) descentralização das ações sobre farmacovigilância; k) harmonização em farmacovigilância no Mercosul e América Latina; l) comunicação com colaboradores e usuários de medicamentos.

37 Gráfico 1. Evolução das notificações recebidas pela UFARM, de 1999 a agosto de Fonte: ANVISA, 2007