FEBRE AMARELA. 1. Definição. 2. Agente etiológico. Acad. Eluana Martins da Silva Dra. Marília Maria dos Santos Severo

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1 FEBRE AMARELA Acad. Eluana Martins da Silva Dra. Marília Maria dos Santos Severo 1. Definição A febre amarela é uma doença febril aguda, de curta duração (no máximo 12 dias), gravidade variável e caracterizada na sua forma grave, por insuficiência hepática. 2. Agente etiológico O agente etiológico é um arbovírus do gênero Flavivírus da família Flaviviridae que inclui pelo menos 68 membros. É um RNA-vírus. Ele infecta organismos distintos, tais como o do homem, o de outros primatas e o de mosquitos, mostrando enorme capacidade de adaptação. A febre amarela é uma zoonose. Seu ciclo de manutenção primária envolve primatas não-humanos e mosquitos haemagogus da floresta (ciclo silvestre). Na forma silvestre, os primatas não humanos são os principais hospedeiros do vírus. O homem adquire febre amarela quando acidentalmente, penetra nesse meio ambiente. Entretanto, existe uma outra forma de manutenção deste vírus na natureza e esta ocorre em ambientes urbanos, sendo o vetor um mosquito de hábitos peridomicialiares, o Aedes aegypti. Este ciclo é o da febre amarela urbana, em que o homem é o único hospedeiro virêmico. O sangue dos indivíduos com febre amarela é infectante para o mosquito, de 24 a 48 horas antes do aparecimento dos sintomas até três a cinco dias após, há risco de que indivíduos portando viremia cheguem a cidades infestadas por Aedes aegypti e, dessa forma, iniciem surto de febre amarela urbana. 1

2 3. Epidemiologia No Brasil, a febre amarela silvestre é endêmica na Região Amazônica e no Planalto Central. Trata-se de uma doença de macacos que, ao se infectarem, costumam ter alta mortalidade. A febre amarela urbana não tem ocorrido no Brasil. A última epidemia ocorreu no Acre, em Febre amarela no Rio Grande do Sul 2 A Emergência de Saúde Pública de Importância Nacional (ESPIN) de febre amarela que se iniciou em novembro de 2008 no Estado do Rio Grande do Sul registrou, até a data de 28 de abril de 2009, um total de vinte e nove notificações de casos suspeitos de febre amarela silvestre. Destas, dezoito casos foram confirmados e sete evoluíram para o óbito (letalidade 38,8%). Os locais prováveis de infecção dos confirmados foram: Santo Ângelo, Pirapó, Augusto Pestana, Jóia, Bossoroca, Espumoso, Vera Cruz e Santa Cruz do Sul. Entre os dezoito casos confirmados para febre amarela silvestre, treze (72,2%) eram do sexo masculino e cinco do sexo feminino. A idade mediana foi de 34 anos e variou entre 14 e 56 anos. Todos os casos não eram vacinados contra a febre amarela e estiveram em atividades no meio rural ou silvestre como local provável de infecção. De outubro de 2008 até 27 de abril de 2009 (Figura 1), foram notificados 727 eventos envolvendo a morte de primatas que totalizaram animais mortos, distribuídos em 136 municípios do Estado. Em 57 municípios foi confirmada laboratorialmente a circulação do vírus da febre amarela e em 33 municípios o evento foi classificado como epizootia por febre amarela confirmada por vínculo epidemiológico.

3 Figura 1 Mapa das áreas afetadas e ampliadas de febre amarela silvestre. Rio Grande do Sul, novembro de 2008 a 28 de abril de Vetor Nas áreas silvestres, os mosquitos do gênero Haemagogus (H. janthinomys e H. albomaculatus) e os do gênero Sabethes são os mais importantes na América Latina. No Brasil, a espécie H. janthinomys é a que mais se destaca na manutenção do vírus. Cerca de 90% dos casos são associados à transmissão pelo H.. janthinomys. Mais de 80% ocorreram em adolescentes e adultos jovens do sexo masculino (portanto em plena idade produtiva) e a letalidade tem variado enormemente. O H. albomaculatus apresenta maior autonomia de vôo que os demais vetores, por isso é o único que pode chegar ao domicílio ou peridomicílio para picar o homem. Nas áreas urbanas, o mosquito Aedes aegypti é o principal vetor em ambos os continentes.

4 6. Período de incubação É de 3 a 6 dias após a picada do mosquito infectante. 7. Período de transmissibilidade Começa 1 dia antes do início dos sintomas e vai até o terceiro ou quarto dia de doença, o que corresponde ao período de viremia (período em que o vírus permanece no sangue). Não se transmite por contágio direto, nem através de objetos contaminados. 8. Patogenia 4 Após inoculação do vírus da febre amarela pela picada do mosquito, este faz sua primeira replicação em linfonodos regionais, em células dendríticas, musculares estriadas, lisas e fibroblastos. Com essa multiplicação inicial produz-se a viremia, e o vírus dissemina-se por todo o organismo, incluindo fígado, baço, medula óssea e músculo cardíaco. O parênquima hepático é o principal órgão-alvo e as lesões hepatocelulares são causadas diretamente pela infecção viral. Nos casos graves de febre amarela, lesão celular, dano endotelial e microtrombose, coagulação intravascular disseminada, anóxia tissular, oligúria e choque relacionam-se a um desequilíbrio nos teores de citocinas. 9. Imunidade A doença confere imunidade ativa natural, permanente, não se conhecendo recidivas. A vacina confere imunidade ativa artificial por um período aproximado de 10 anos. Lactentes filhos de mães imunes podem apresentar imunidade passiva até o 6º mês de vida.

5 10. Manifestações clínicas Variam desde quadros assintomáticos, que ocorrem na metade dos infectados, formas leves ou moderadas em 30% dos casos caracterizados por doença febril não-específica ou podendo mesmo cursar com icterícia; formas ictéricas graves em cerca de 20% das infecções e formas malignas que cursam com icterícia, disfunção de múltiplos órgãos e hemorragias, tendo evolução fatal, em 5 a 10% dos casos. A febre amarela é caracterizada por apresentar um quadro clínico bifásico. As duas fases são separadas por um curto período de remissão. A viremia ocorre durante a primeira fase, quando o quadro clínico é inespecífico e corresponde às formas leves e moderadas. A segunda fase é caracterizada por disfunção hepatorenal e hemorragias e corresponde às formas graves. Na primeira fase, o quadro clínico inicia-se de maneira abrupta, com febre alta e pulso lento em relação à temperatura (sinal de Faget), cefaleia intensa, dores musculares, náuseas e vômitos, prostração e às vezes, calafrios. Em torno do 3º ou 4º dia de doença pode haver remissão do quadro, que se caracteriza por ausência de febre e melhora clínica. O caso pode evoluir para cura ou, horas depois do período de remissão, evoluir para a forma grave que se caracteriza por aumento da febre, diarreia e reaparecimento dos vômitos com aspecto de borra de café. Surgem também icterícia, dor abdominal alta, e outras manifestações hemorrágicas, tais como: equimoses, gengivorragias e epistaxes. Podem surgir oligúria e outros sinais de insuficiência renal, além de comprometimento do sensório, com obnubilação mental, torpor e, na fase final, evolução para coma. Ao exame físico, destacam-se prostração, sinais de desidratação, dor epigástrica intensa que dificulta a palpação, hepatomegalia moderada, icterícia de grau variável com congestão conjuntival e manifestações hemorrágicas. Podem ser observadas alterações do ritmo respiratório, soluços e tendência à bradicardia em presença de hipotensão. 5

6 6 A convalescença costuma ser rápida e a recuperação completa, mas ocasionalmente pode ser prolongada acompanhando-se de severa astenia por uma a duas semanas. O óbito costuma ocorrer após o 6º ou 7º dia do início dos sintomas, raramente após o 10º dia, quando parte dos doentes evolui para a cura espontânea. Podem ocorrer formas atípicas fulminantes, levando à morte precoce em 24 a 72 horas após o início da doença. A apresentação clínica tem início abrupto dos sintomas, predominando os prodrômicos, com discreta ou mesmo ausência de comprometimento hepato-renal. O quadro toxêmico pode instalar-se antes do 4º dia, não havendo evolução bifásica. O prognóstico é grave com alta letalidade, geralmente devidos à coagulação intravascular disseminada. Os corpúsculos de Councilman são típicos da febre amarela, mas não são patognomônicos, pois também podem ser encontrados na hepatite viral, queimaduras graves, infecções por Plasmodium falciparum, mononucleose infecciosa, doença de Kyasanur e outras febres hemorrágicas. A letalidade da febre amarela grave é de aproximadamente 50%. No entanto, considerando todas as formas clínicas da doença, é da ordem de 5%. 11. Tratamento Não há terapia antiviral disponível. Nas formas leves e moderadas faz-se apenas o tratamento sintomático da febre, cefaleia, mialgias e artralgias. Contudo, deve-se evitar o uso de salicilatos, que podem ser causa de hemorragia digestivas altas e acidose. Prefere-se o paracetamol e seus derivados. Suporte geral com oxigênio, fluidos, e vasopressores estão indicados para tratar e previnir hipotensão e acidose metabólica. Evitar sedativos e drogas dependente do metabolismo hepático é prudente e os intervalos entre as doses de medicação deve ser ajustado com a função renal reduzida. Nas formas graves, os pacientes geralmente demandam atendimento em unidades de saúde e, por se tratar de uma doença sistêmica com comprometimento de múltiplos órgãos, se necessário, o paciente deve ser atendido em unidade de terapia intensiva. Estes cuidados reduzem as complicações e a letalidade.

7 12. Diagnóstico sorológico O diagnóstico definitivo da febre amarela pode ser feito pelo isolamento (exame de cultura) do vírus, detecção de antígenos virais e do RNA viral, e por métodos sorológicos - dosagem de anticorpos específicos pelo método de MAC ELISA (captura de IgM em ensaio enzimático) ou conversão sorológica em testes de inibição da hemaglutinação. É feito através da detecção de anticorpos IgM contra o vírus da febre amarela durante a fase aguda da doença. Esses anticorpos desaparecem em aproximadamente dois meses após o surgimento da doença. A presença de IgM pode ser decorrente de infecção recente (2-3 meses) ou atual, por isso a importância de se ter a história clínica e epidemiológica completa para a interpretação do resultado laboratorial. Deve-se lembrar que a vacinação antiamarílica também induz à formação de IgM e, por isso, é importante saber os antecedentes vacinais do suspeito Diagnóstico diferencial As enfermidades infecciosas que devem ser incluídas no diagnóstico diferencial da febre amarela incluem necessariamente a malária, hepatites virais, febre tifoide, dengue hemorrágico, encefalites e septicemias. Entre as não infecciosas, deve-se lembrar da púrpura trombocitopênica idiopática e algumas formas de envenamento, inclusive a picada de cobras com peçonha que induz a presença de hemorragias.

8 14. Vacina 8 Como não há terapia antiviral para tratar a febre amarela, a doença é prevenida pelo uso de vacina de vírus atenuado, tipo 17D. A vacina 17D foi desenvolvida em 1937 e uma dose parece dar imunidade para toda vida. Embora estudos limitados indiquem que a imunidade dure por no mínimo 45 anos, a World Health Organization requer imunizações a cada 10 anos para manter imunidade. A vacina 17 D induz rápida e específica resposta imune humoral. Anticorpos IgM são detectados entre 3 a 7 dias após a vacinação, alcançam um pico após 2 semanas após vacinação e então declinam por vários meses. Na preparação da vacina, o vírus é repassado em embrião de pinto de 7 a 10 dias, visando conseguir a titulagem recomendada, ou seja, em cada 0,5 ml existem doses letais para 50 camundongos jovens. Cerca de 2 a 5% dos vacinados podem apresentar do 5º ao 10º dia após a vacinação, reações adversas, tais como, mal estar, cefaleia, dores musculares e febre baixa. Esta reação dura 1 a 2 dias. Raros casos de encefalite pós vacinal foram descritos, geralmente em menores de 6 meses. Reações de hipersensibilidade imediata, causadas por erupção e urticária, são incomuns e ocorrem principalmente em pessoas com histórico de alergia a derivados de galinha. Existem dois tipos de eventos adversos à vacinação: doença neurotrópica associada à vacinação, causada pela neuroinvasão do vírus 17D e a doença viscerotrópica, uma infecção pansistêmica que inicia frequentemente com envolvimento hepático, uma condição muito similar a febre amarela do tipo moderada. Pacientes com HIV responderam a vacina 17D menos que indivíduos não HIV em termos de formação de anticorpos. Apesar da ocorrência de raros eventos adversos, a razão risco-benefício da vacinação é muito positiva para viajantes e para pessoas durante campanhas de controle à febre amarela. A via de administração é subcutânea com dose única de 0,5 ml.

9 É importante avaliar o estado geral de saúde em indivíduos idosos antes da vacinação devido ao risco de doença viscerotrópica em pessoas com mais de 60 anos. Mulheres grávidas não deveriam ser vacinadas, exceto se sua retirada da zona endêmica não seja possível. A vacina da febre amarela é contra-indicada para bebês menores de 6 meses de idade. Transplantes, imunodeficiências congênitas, leucemia, linfoma, câncer e tratamento imunossupressor são contra-indicações para a vacinação. Pacientes infectados com HIV com quadro clínico estável e contagem de células T CD4 acima de 200 p/mm 3 podem ser vacinados. 15. Vacinação no Rio Grande do Sul No período de outubro de 2008 a 28 de abril de 2009, foram distribuídas doses da vacina contra febre amarela para o estado. No mesmo período, foram aplicadas doses, nas áreas com recomendação de vacina e de intensificação das ações de vigilância. Recentemente, alguns municípios da região metropolitana foram classificados como área afetada (Guaíba) e área ampliada (Eldorado do Sul, Mariana Pimentel, Barra do Ribeira e Porto Alegre), em virtude da confirmação de epizootia de primata por febre amarela. Nessa região recomenda-se realizar a vacinação para a população de áreas rurais, silvestres, ribeirinha além daqueles indivíduos que se deslocam para estas áreas. 9

10 Bibliografia: Barrett AD, Teuwen DE. Yellow fever vaccine how does it work and why do rare cases of serious adverse events take place? Curr Opin Immunol. 2009;21(3): Bruyand M, Receveur MC, Pistone T, Verdière CH, Thiebaut R, Malvy D. Yellow fever vaccination in non-immunocompetent patients. Med Mal Infect. 2008;38(10): Ministério da Saúde (Brasil), Fundação Nacional de Saúde. Manual de vigilância epidemiológica da febre amarela. Brasília: Ministério da Saúde, Ministério da Saúde (Brasil), Secretaria de Vigilância em Saúde. Febre Amarela Silvestre, Rio Grande do Sul, 2008 e Brasília: Ministério da Saúde, Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. Principles and practice of infectious diseases. 6 th ed. New York: Churchill Livingstone; Robertson SE, Hull BP, Tomori O, et al. Yellow Fever: a decade of reemergence. J Am Med Assoc. 1996;276: Vasconcelos PFC. Febre amarela. Rio de Janeiro: Sociedade Brasileira de Pediatria; Vasconcelos PFC. Febre amarela: reflexões sobre a doença, as perspectivas para o século XXI e o risco da reurbanização. Rev Bras Epidemiol. 2002;5(2): Veronesi R. Tratado de infectologia. 3ª ed. São Paulo: Atheneu; 2005.