INTERFACES MOLECULARES, CELULARES E TERAPÊUTICAS DO CÂNCER

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1 INTERFACES MOLECULARES, CELULARES E TERAPÊUTICAS DO CÂNCER PROF.DR. PAULO CESAR NAOUM ACADEMIA DE CIÊNCIA E TECNOLOGIA DE SÀO JOSÉ DO RIO PRETO,SP REVISÃO ATÉ 2013

2 *TODOS OS TIPOS DE CÂNCER TÊM ORIGEM GENÉTICA *95% TEM CAUSAS ADQUIRIDAS DO MEIO AMBIENTE E DO ESTILO DE VIDA *5% DOS CÂNCERES SÃO HEREDITÁRIOS *OS GENES AFETADOS POR MUTAÇÕES INDUZIDAS OU HEREDITÁRIAS SÃO OS ONCOGENES E OS SUPRESSORES *OS GENES AFETADOS DESREGULAM A REPRODUÇÃO CELULAR (TORNANDO-A DESCONTROLADA) OU TEMPO DE VIDA (TORNANDO-A PROLONGADA). Crescimento de células tumorais (azul) Início de um tumor primário

3 AS ORIGENS GENÉTICAS DO CÂNCER Oncogene Supressor ou antioncogene Mutação Mutação Quebra cromossômica Normal Oncogene inativo Anormal por mutação no proto-oncogene Anormal por mutação no supressor ou antioncogene Anormal por quebra de cromossomo e deslocamento do gene supressor para outro cromossomo Oncogene ativo NÃO HÁH CÂNCER Origem do câncer

4 AS PRINCIPAIS CAUSAS RELACIONADAS À INDUÇÃO DO CÂNCER ADQUIRIDO SÃO: 35% POR DIETA RICA EM GORDURAS TRANS E SATURADA, NITROSAMINAS, ALIMENTOS DEFUMADOS, CORANTES DE ALIMENTOS E ALIMENTOS TRATADOS COM AGROTÓXICOS. 30% POR AÇÃO DO ÁCIDO CARBÓLICO DO FUMO QUE, AO DESTRUIR AS MEMBRANAS DAS MUCOSAS POR ONDE PASSA A FUMAÇA, PERMITE QUE COMPONENTES QUÍMICOS ALCANCEM A CORRENTE SANGUÍNEA E AS CÉLULAS IRRIGADAS COM ESSES CONTAMINANTES PODEM SE TORNAREM TUMORAIS. 15% POR OBESIDADE, SITUAÇÃO QUE PROVOCA INFLAMAÇÕES CRÔNICAS COM DESGASTES DO SISTEMA IMUNOLÓGICO. 15% POR AGENTES INFECCIOSOS ( VIRUS E BACTÉRIAS). 05% POR RADIAÇÕES E POLUIÇÃO AMBIENTAL. Fonte: SCIENCE, 339 (6117): , Janeiro de 2013

5 CÂNCER NO BRASIL *ESTIMA-SE QUE NO BRASIL SURGEM NOVOS CASOS DE CÂNCER POR ANO. SE CONSIDERAMOS QUE A VIDA MÉDIA DE PACIENTES COM CÂNCER É DE 5 ANOS, É POSSÍVEL ESTIMAR QUE HÁ 2,5 MILHÕES DE PESSOAS COM CÂNCER EM NOSSO PAÍS, OU SEJA, CERCA DE UMA ENTRE CADA 80 PESSOAS TEM CÂNCER. Fonte: INCA (período )

6 CÂNCER NO BRASIL CÊRCA DE 50% ENTRE OS PROVÁVEIS 200 TIPOS DIFERENTES DE CÂNCER ESTÃO RESTRITOS A CINCO TIPOS ESPECIFICAMENTE: 26% CÂNCER DE PELE NÃO MELANOMA 12% CÂNCER DE PRÓSTATA E 10% DE MAMA 6,0% CÂNCER DE COLON E RETO 5,5% CÂNCER DE TRAQUÉIA, BRONQUIO E PULMÃO 5,0% CÂNCER DE ESTÔMAGO

7 A TODO MOMENTO MILHARES DE CÉLULAS DO NOSSO ORGANISMO SE MODIFICAM POR VÁRIAS RAZÕES: ENVELHECIMENTO TOXICIDADES INFECÇÕES, ETC. HETROGENIDADE MORFOLÓGICA DE CÉLULA TUMORAL EM REPRODUÇÃO

8 ENTRETANTO ESSA TENDÊNCIA DE MODIFICAÇÃO É ANULADA POR MEIO DE AÇÕES IMUNOLÓGICAS EFETUADAS POR MACRÓFAGOS, LINFÓCITOS CD4, CD8, CÉLULAS CD 45, E GRANULÓCITOS LINFÓCITOS CD8 ATACANDO CÉLULA TUMORAL

9 BEM COMO POR AÇÕES GENÉTICAS EFETUADAS POR ANTI-ONCOGENES (OU GENES SUPRESSORES) E MECANISMOS DE REPARO DO DNA MUTANTE.

10 QUANDO AS CÉLULAS TUMORAIS VENCEM AS RESISTÊNCIAS DOS MECANISMOS DE DEFESAS IMUNOLÓGICAS E DE REPAROS DE DNA ÉPOSSÍVEL QUE SE ELAS SE TORNEM RESISTENTES CRESCIMENTO INVASIVO DAS CÉLULAS CANCEROSAS (AZUIS), COM PREJUÍZO PARA AS CÉLULAS NORMAIS (AMARELAS)

11 POR PRODUZIREM ENZIMAS (PROTEASES SERINA E CISTEINA) QUE PROTEGEM AS SUAS MEMBRANAS CONTRA A VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA E CONTRA A AÇÃO DE VÁRIAS DROGAS QUIMIOTERÁPICAS. Fonte: Berth MH et al-proteases as targets for drug discovery.drug Discov Today, 6(8): , 2001

12 TRANSFORMAÇÃO DA CÉLULA NORMAL EM TUMORAL (TUMOR PRIMÁRIO) AS MODIFICAÇÕES QUE OCORREM SE DEVEM À CAPACIDADE DAS CÉLULAS TUMORAIS EM SE TRANSFORMAREM GENETICAMENTE E MORFOLOGICAMENTE DE FORMA LINEAR ( MONOCLONAL ) PLASMÓCITOS DO MIELOMA

13 OU RAMIFICADAS ( POLICLONAL) DIVERSIDADE DE CÉLULAS NA LMA-M4 A PROLIFERAÇÃO DESCONTROLADA DESSAS CÉLULAS CAUSAM DISTÚRBIOS TECIDUAIS TÍPICOS DE PROCESSOS INFLAMATÓRIOS

14 DESORGANIZANDO O EQUILÍBRIO DO MICRO- AMBIENTE CELULAR E ATRAINDO CÉLULAS IMUNOLÓGICAS PARA A REGIÃO DO CRESCIMENTO DO TUMOR.

15 PESQUISAS REALIZADAS SOBRE A INFILTRAÇÃO DE LEUCÓCITOS EM TUMORES PRIMÁRIOS MOSTRARAM QUE CINCO TIPOS DE CÉLULAS IMUNOLÓGICAS TEM ATIVIDADES IMPORTANTES NA CONTENÇÃO OU NA DESTRUIÇÃO DAS CÉLULAS TUMORAIS, COM AS SEGUINTES IMPORTANCIAS (valores médios): LINFÓCITOS CD 4 26,6% MACRÓFAGOS 20,0% CÉLULAS CD 45 20,0% LINFÓCITOS CD 8 13,3% LINFÓCITOS B 11,6% GRANULÓCITOS 8,3% FONTE: CANCER RESEARCH, 70: 7465, 2010

16 MESMO COM TODA A VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA, AS CÉLULAS TUMORAIS TENTAM CONVENCER BIOLOGICAMENTE MACRÓFAGOS A TRABALHAREM PARA ELAS.

17 DESSE TRABALHO RESULTA A LIBERAÇÃO DE COMPOSTOS QUÍMICOS (MATRIZ METALOPROTEINASE-MMP1 E MMP2) QUE ASSOCIADAS AO ZINCO DESTROEM A MATRIZ EXTRACELULAR DO TECIDO CONJUNTIVO, FACILITANDO A NEOANGIOGESE EM DIREÇÃO AO TUMOR E A POSSIBILIDADE DE CÉLULAS TUMORAIS SE DESLOCAREM PARA OUTROS ÓRGÃOS, FATO QUE ORIGINA A METÁSTASE. Fonte: Saad S et al-induction of MMP1 and MMP2 by culture of breast cancer cells. Breast Cancer Research Treat, 63(2): ,2000.

18 FILME

19 GÊNESE DO CÂNCER MODIFICAÇÃO CELULAR RESISTÊNCIA AOS BLOQUEIOS NATURAIS CONTINUIDADE DA MODIFICAÇÃO CELULAR FORMAÇÃO DO TUMOR PRIMÁRIO TODO ESSE PROCESSO PODE EVOLUIR ENTRE 20 E 30 ANOS, ENTRETANTO ESSE TEMPO PODE SER ABREVIADO QUANDO SITUAÇÕES CUMULATIVAS SE ASSOCIAM, POR EXEMPLO, DEFICIÊNCIA IMUNOLÓGICA + FUMO + OBESIDADE + FALTA DE CUIDADOS PREVENTIVOS.

20 MÚLTIPLAS ETAPAS DO CÂNCER RELACIONADAS COM O TEMPO DE DESENVOLVIMENTO DA DOENÇA CIS- Carcinoma in situ CINintraepitelia l DCISducto in situ Weinberg RA- The biology of cancer, 2007.

21 AS PRINCIPAIS PERGUNTAS SOBRE O CÂNCER POR QUE HÁ GRANDES DIFICULDADES EM SE CONHECER A GENÉTICA DO CÂNCER? POR QUE PARA UM MESMO TIPO DE CÂNCER, AS RESPOSTAS AOS TRATAMENTOS SÃO DIVERSAS?

22 UM NÚMERO INDETERMINADO DE MICRORGANISMOS, SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS E RADIOATIVAS PROVENIENTES DO MEIO AMBIENTE, ASSIM COMO ESTILO DE VIDA (TABAGISMO, ALCOOL, DIETA, HIGIÊNE) PODEM CAUSAR MUTAÇÕES EM GENES COM TENDÊNCIA TUMORAL (ONCOGENES) OU NOS GENES SUPRESSORES.

23 POR QUE HÁ DIFICULDADES EM ANALISAR OS GENES CAUSADORES DE TUMORES? UMA PESQUISA REALIZADA EM 3284 TUMORES PROVENIENTES DE CÊRCA DE 200 DIFERENTES TIPOS DE CÂNCER MOSTROU AS SEGUINTES CONCLUSÕES: INÍCIO DO DESENVOLVIMENTO TUMORAL- as setas mostram o início da implantação de células tumorais num tecido

24 HÁ MUTAÇÕES CAUSADORAS DE CÂNCER E AS MESMAS ESTÃO DISTRIBUIDAS ENTRE 125 GENES MUT-DRIVERS, OU SEJA, GENES QUE DIRECIONAM OS TIPOS DE CÂNCER. HÁ TAMBÉM OS GENES EPI- DRIVERS QUE SÃO AQUELES INFLUENCIADOS PELO MEIO AMBIENTE E ESTILO DE VIDA. MAS ESSES AINDA NÃO FORAM ADEQUADAMENTE IDENTIFICADOS. VÁRIOS GENES NO CROMOSSOMO 7 FONTE: SCIENCE, 339 (6127), , MARÇO DE 2013

25 AS EVIDÊNCIAS GENÉTICAS MOSTRAM QUE *HÁ TUMORES SÓLIDOS COM 33 A 66 MUTAÇÕES (EX: COLON, MAMA,CEREBRO E PÂNCREAS). *HÁ OUTROS COM MAIS DE 100 MUTAÇÕES (EX: PULMÃO E MELANOMA). *É IMPORTANTE DESTACAR QUE UM MESMO GENE MUTADO (EX: P 51, BCR, ETC) PODE CAUSAR DIFERENTES TIPOS DE TUMORES.

26 FOTO OBTIDA DE

27 A MAIORIA DOS TUMORES PRIMÁRIOS PODEM SER DETECTADOS POR MARCADORES TUMORAIS E POR DIAGNÓSTICO DE IMAGENS EM SUA FASE INICIAL, ENTRETANTO, NEM SEMPRE ESSE TIPO DE AVALIAÇÃO PRECOCE É POSSÍVEL. AMBAS TECNOLOGIAS ESTÃO CADA VEZ MAIS SENSÍVEIS, PORÉM É NECESSÁRIO UM CONSENSO CIENTÍFICO E MÉDICO PARA PADRONIZAR AS MELHORES FORMAS DE APLICAÇÕES DESSAS TECNOLOGIAS.

28 RELAÇÃO DE MARCADORES TUMORAIS PARA ALGUNS TIPOS DE CÂNCER

29 POR OUTRO LADO AS TECNOLOGIAS MOLECULARES ESTÃO SENDO DESENVOLVIDAS PARA EXPLICAREM: 1- AS ORIGENS DOS TUMORES 2- OS DIAGNÓSTICOS PRECISOS DE SUAS LESÕES 3- AS CONSEQUÊNCIAS DA MUTAÇÃO PARA CADA TIPO DE TUMOR 4- OS ALVOS MOLECULARES ESPECÍFICOS PARA A AÇÃO DAS DROGAS TERAPÊUTICAS.

30 RELAÇÕES COMPROVADAS ENTRE ALTERAÇÕES MOLECULARES E CÂNCER AS ORIGENS DE TUMORES ESTÃO BEM DOCUMENTADAS CIENTIFICAMENTE, CONFORME MOSTRA A FIGURA EXTRAIDA DO LIVRO THE BIOLOGY OF CANCER, 2007, AUTOR: RA WEINBERG. A RELAÇÃO ENTRE 12 GENES MUTADOS E 15 TUMORES MOSTRAM, INCLUSIVE, O DIRECIONAMENTO DE METÁSTASES DE ALGUNS DELES.

31 RELAÇÕES COMPROVADAS ENTRE ALTERAÇÕES MOLECULARES E CÂNCER O BRCA-1(Breast Cancer-1) É UM GENE SUPRESSOR DE TUMOR. A DIMINUIÇÃO DE SUA ATIVIDADE DEVIDO À MUTAÇÃO ESTÁ RELACIONADA COM VÁRIOS TIPOS DE TUMORES, DOS QUAIS O MAIS ESTUDADO É O DE MAMA, MAS TAMBÉM OUTROS TUMORES ESTÃO RELACIONADOS COM SUA MUTAÇÃO, PRO EXEMPLO: TUMORES DE OVÁRIO, ÚTERO E FÍGADO.

32 E ESTE FATO NOS PERMITE CONHECER OS ÓRGÃOS PREFERÊNCIAS PARA METÁSTASES DE UM DETERMINADO TUMOR PRIMÁRIO.

33 AS QUATRO MOLÉCULAS DA FAMA NO CONHECIMENTO DO CÂNCER 1-KINASES (TIROSINA KINASE)- 2-GENES RAS- 3-CASPASES - 4-PROTEINA P 53-

34 1-KINASES (TIROSINA KINASES)- Fosforilam receptores celulares induzindo a ativação reprodutiva das células (ex:receptor BCR/ABL da LMC). Pc naoum Ac&T FONTE: SCIENCE,VOL:339,2013.

35 2-GENES RAS- Estão envolvidos em 50% dos cânceres. Atuam como reguladores na rota de transmissão de sinais para proliferação, apoptose,etc).

36 3-CASPASES Grupo de enzimas que atuam em várias reações celulares. (Cysteine Asparagine Poteases)- Atuam na indução da morte celular. 4- PROTEINA P 53 Atua como sensor de estresse biológico da célula, induzindo-a à morte (apoptose) ou regenerando-a molecularmente. Ver figura das atuações das Caspases e Proteina P 53 no próximo slide

37 COMPLEXIDADE MOLECULAR DA APOPTOSE, COM DESTAQUE PARA P53 E CASPASE

38 A IMPORTÂNCIA DE SE DETECTAR MUTAÇÕES NO GENE P 53 O gene P 53 que produz a proteina P 53 é um gene supressor de tumor. Qualquer alteração celular faz com que esse gene sintetize a proteina P 53 para induzir a apoptose (morte celular) ou, então, reconstituir biologicamente os efeitos da lesão causados por vários fatôres (ver o próximo slide).

39 EFEITOS CAUSADORES EFEITOS REPARADORES DA P 53

40 A APOPTOSE POR INDUÇÃO DO P 53 NORMAL PODE SER VISTA NA FIGURA AO LADO. CÉLULA NORMAL (A) : OS CORPOS DE GOLGI (EM COR VERDE) ESTÃO AGRUPADOS NA REGIÃO PERI-NUCLEAR. CÉLULA APOPTÓTICA (B): OS CORPOS DE GOLGI (EM COR VERDE) ESTÃO FRAGMENTADOS (SETA VERDE) ENQUANTO QUE A CROMATINA NUCLEAR (SETA BRANCA) TAMBÉM ESTÁ FRAGMENTADA (DNA DESPOLIMERIZADO) B PC Naoum Ac&t A

41 A IMPORTÂNCIA DE SE DETECTAR MUTAÇÕES NO GENE P 53 Quando o gene P 53 sofre alguma mutação, a proteina P 53 não funciona adequadamente e, nessa situação, ocorrem as origens de vários tumores (ver próximo slide).

42 Fonte: The biology of cancer, 2007

43 CÂNCER FAMILIAR POR MUTAÇÃO NO GENE P 53 DAS CÉLULAS GERMINAIS (Sindrome de Li-Fraumeni) Câncer de : mama, pulmão, glioblastoma, sarcoma, tumor de Wilms leucemia

44 A IMPORTÂNCIA DO GENE HER- 2 (ou Erb B2) NO CÂNCER DE MAMA GENE HER-2 É UM PROTO-ONCOGENE QUE CODIFICA UMA GLICOPROTEINA COM A ATIVIDADE DE TIROSINA KINASE (TK). A TK PROMOVE A FOSFORILAÇÃO DA TIROSINA QUE INDUZ A SINALIZAÇÃO BIOLÓGICA PARA A CÉLULA SE REPRODUZIR. QUANDO O GENE HER-2 SOFRE MUTAÇÃO, OCORRE SUA HIPER-EXPRESSÃO, COM INDUÇÃO INCONTROLAVEL DA REPRODUÇÃO CELULAR E, CONSEQUENTEMENTE, A FORMAÇÃO DO TUMOR PRIMÁRIO.

45 PROTEINAS RECEPTORAS DA FAMÍLIA HER E A FORMA DE SUA AÇÃO SINALIZADORA PARA A CÉLULA SE REPRODUZIR

46 ILUSTRAÇÃO ESQUEMÁTICA DO QUE É UMA MUTAÇÃO NO GENE HER-2 E SUA SUPER-EXPRESSÃO, PREVALENTE EM 25 A 30% DAS MULHERES COM CÂNCER DE MAMA

47 REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS RECEPTORES HER-2, 3 E 4, E DO FATOR DE CRESCIMENTO (EGFR) NUMA CÉLULA Domínios de ligações extracelular Domínios de ligações intracelular E O FUNCIONAMENTO DA SINALIZAÇÃO DA REPRODUÇÃO CELULAR

48 A AMPLIFICAÇÃO DO GENE HER-2 FAZ COM QUE MUITOS HER-2 SE JUNTEM COM OUTROS HER-2 (HOMODÍMEROS) OU COM HER-1 E HER-3 (HETERODÍMEROSS)- DESENCADEANDO AUMENTO DE SINALIZAÇÃO PARA A REPRODUÇÃO CELULAR HOMODÍMERO S HETERODÍMEROS SINALIZAÇÕES HIPER EXPRESSÃO DO HER2/HER3

49 A JUNÇÃO DAS PROTEINAS HER-2 (AZUL) COM HER-3 (VERDE), POR EXEMPLO, POSSIBILITA A LIGAÇÃO COM PROTEINAS QUE AO FOSFORILAREM DESENCADEIAM DE FORMA HIPERDIMENSIONADA A SINALIZAÇÃO PARA A REPRODUÇÃO CELULAR E ANGIOGÊNESE

50 ...MAS A DESCOBERTA DE ANTICORPOS MONOCLONAIS ESPECÍFICOS PARA O HER- 2 (HERPCITINA OU TRASTUZUMAB) INTERROMPE A LIGAÇÃO ENTRE HER-2 E HER-3 IMPEDINDO A FOSFORILAÇÃO DE PROTEINAS SINALIZADORAS DE CRESCIMENTO E ANGIOGÊNESE E CONSEQUENTEMENTE O DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER DE MAMA

51 ASSOCIAÇÃO ENTRE CITOPATOLOGIA E BIOLOGIA MOLECULAR NO GENE HER 2 DO CÂNCER DE MAMA OBSERVAR NO PRÓXIMO SLIDE QUE QUANTO MAIS AMPLIFICADO ESTIVER O DNA DO GENE HER 2, MAIORES TAMBÉM SERÃO AS CONCENTRAÇÕES DE RNA E DA PROTEINA HER 2. NA HISTOQUÍMICA TAMBÉM HÁ CORRELAÇÃO DIRETA ENTRE O GENE HER 2 AMPLIFICADO E O AUMENTO DO TECIDO TUMORAL AC7T

52 INTENSIDADE DO GENE HER-2 E SUAS CONSEQUÊNCIAS NA PRODUÇÃO DE CÉLULAS TUMORAIS FASE AVANÇADA DAS CÉLULAS TUMORAIS DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS TUMORAIS INÍCIO DAS ATIVIDADES DAS CEL.TUMORAIS NORMAL FASE ATIVA DAS CÉLULAS TUMORAIS

53 A BUSCA DA TERAPIA INTELIGENTE PARA ATACAR SOMENTE AS CÉLULAS CANCEROSAS AS NANOPARTÍCULAS TERAPÊUTICAS CAMADA DE PROTEÇÃO DOS POLÍMEROS BIODEGRADÁVEIS DROGA(S) ESPECÍFICA(S) PARA DESTRUIR(EM) APENAS AS CÉLULAS TUMORAIS PEQUENAS MOLÉCULAS QUE SE ENCAIXAM SOMENTE NOS RECEPTORES DAS CÉLULAS TUMORAIS

54 AS NONOPARTÍCULAS TERAPÊUTICAS SÃO INJETADAS NO PACIENTE E SE DISTRIBUEM PELO ORGANISMO ATRAVÉS DO FLUXO SANGUÍNEO

55 AO ATINGIREM O TUMOR, AS DROGRAS SE ENCAIXAM APENAS NOS RECEPTORES DAS CÉLULAS TUMORAIS

56 E INJETAM PARA DENTRO DAS CÉLULAS TUMORAIS A DROGA ESPECÍFICA PARA DESPOLIMERIZAR O DNA DAS CÉLULAS TUMORAIS, MATANDO-AS

57 CÂNCER: CONHECER PARA EVITAR 1- O câncer não é um apenas um problema médico, mas é também um problema social, cultural, biológico e político. 2- Sabendo que o câncer é mais incidente após os 40 anos de idade e que 55% dos cânceres se resumem a nove tipos : pele não melanoma próstata ou mama colon e reto traquéia, bronquio e pulmão estômago É fundamental que se faça exames periódicos para evita-lo. 3- Sabendo que as causas mais comuns são: dieta inadequada, fumo, obesidade, infecções, radiações e poluição, procure evita-las. Fonte: Naoum PC,Naoum FC- Cancer: Por que eu? Ed.All Print, Sao Paulo, 2012

58 OS SETE SINAIS DE UM CÂNCER 1- SANGRAMENTO ANAL 2- SANGRAMENTO NA URINA 3-SANGRAMENTO AO TOSSIR 4-SANGRAMENTO PÓS-MENOPAUSA 5-ANEMIA CRÔNICA INEXPLICÁVEL 6-DIFICULDADES PARA ENGOLIR 7-NÓDULOS NO SEIO OU NA PRÓSTATA

59 A ACADEMIA DE CIÊNCIA E TECNOLOGIA DE SÃO JOSÉ DO RIO PRETO,SP E O INSTITUTO NAOUM DE HEMATOLOGIA AGRADECEM SEU INTERESSE EM CONHECER AS RAZÕES QUE ORIGINAM O CÂNCER, OS MEIOS DE DISGNÓSTICOS LABORATORIAIS E AS PERSPECTIVAS CIENTÍFICAS DISPONÍVEIS PARA TRATA-LO. ESSA APRESENTAÇÃO PÚBLICA É UM SERVIÇO DE RESPONSABILIDADE SOCIAL DAS INSTITUIÇÕES ACIMA E DE SEUS PROFISSIONAIS. VOCÊ PODE PARTICIPAR DESSE ATO

60 REFERÊNCIAS CONSULTADAS (além das que foram citadas no texto): -Kilpivaara O, Aaltonen LA- Diagnostic cancer genome.sequencing and the contribution of germline variants. Science, vol 339, pg: , McLeod HL- Cancer pharmacogenomics:early promise, but concentred effort needed. Science, vol 339, pg , Naoum PC, Naoum FA- Câncer: Por que eu? Ed.AllPrint, São Paulo, 215pg, Pecorino L- Molecular biology of cancer. Oxford University Press, 3 rd edition, 342 pg, Suva ML, et al- Epigenetic reprogramming in cancer. Science, 339,pg , Weinbèrg RA- The biology of cancer. Garland Science-Taylor&Francis Group, 796pg, 2007.