Monografia do Produto

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2 Enablex Monografia do Produto Enablex Monografia do Produto ÍNDICE Enablex Visão Geral 6 Índice Capítulo 1: Impacto da bexiga hiperativa 9 Definição de BHa 9 Custos da BHa 9 Prevalência da BHa 11 Referências 12 Capítulo 2: Bases científicas da bexiga hiperativa 13 Fisiopatologia da BHa 13 Receptores muscarínicos fisiologia e função 16 Implicações do antagonismo do receptor muscarínico 18 Referências 2 Capítulo 3: Enablex Farmacocinética e seletividade para o receptor M3 22 Farmacodinâmica do Enablex 22 Estudos clínicos com o Enablex 24 Referências 26 Capítulo 4: Enablex Revisão da Eficácia 27 Enablex uma vez ao dia é efetivo no tratamento da BHa 27 Eficácia do Enablex em estudos com doses fixas 27 Eficácia do Enablex em estudos com doses flexíveis 32 Eficácia do Enablex em pacientes Idosos 33 Referências 35 Capítulo 5: Enablex foco na tolerabilidade e segurança 36 Enablex é bem tolerado: estudos fase III com doses fixas 36 Segurança 38 Referências 44 Capítulo 6: Tratamento integral do paciente melhorando a qualidade de vida 46 Qualidade de vida dos pacientes com BHa 46 Enablex melhora a qualidade de vida de pacientes com BHa 48 Referências 49 Capítulo 7: Bula do produto 5 4 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 5

3 Enablex Visão Geral Visão Geral IMPACTO DA BEXIGA HIPERATIVA A bexiga hiperativa (BHa) é definida como uma urgência miccional, com ou sem urgeincontinência, usualmente com aumento da freqüência de micções e noctúria, que não pode ser explicada por fatores patológicos, sejam metabólicos ou locais. 1 A BHa está associada a consideráveis custos econômicos, sociais e prejuízos para o paciente. 2 Todos os aspectos da qualidade de vida (QV) são adversamente afetados pela BHa, incluindo as dimensões física, social, ocupacional, doméstica e sexual. 3 A BHa é altamente prevalente, afetando 16,5% da população adulta. 4 A prevalência total de BHa é similar entre homens e mulheres. A BHa com urgeincontinência é mais comum em mulheres, enquanto a BHa sem urge-incontinência é mais comum nos homens. 4,5 Todos os grupos etários são afetados pela BHa, mas a prevalência aumenta com a idade. 4,5 A BHa afeta 1% das pessoas com menos de 45 anos, chegando a 3% nas pessoas com 75 anos ou mais. 4,5 A BHa é uma condição crônica, 5 mas aproximadamente três quartos dos indivíduos com BHa não são medicados e cerca de 4% nem mesmo consultam um médico. 5 BASES CIENTÍFICAS DA BEXIGA HIPERATIVA O controle da função vesical envolve um complexo padrão de sinais aferentes e eferentes em nervos autonômicos e somáticos. 1 A contração normal da bexiga ocorre através da liberação de acetilcolina (ACh) por nervos parassimpáticos e da estimulação de receptores muscarínicos no músculo liso detrusor da bexiga. 1 A contração do detrusor é mediada pela ACh, predominantemente através da interação com receptores M3. 2,3 São conhecidos 5 subtipos do receptor muscarínico e cada um deles é encontrado em diversos tecidos do corpo. Entre esses tecidos estão as glândulas salivares, o trato gastrointestinal, os olhos, o coração e o sistema nervoso central (SNC). 4 Bexiga hiperativa (BHa) é a expressão que descreve os sintomas de urgência miccional, com ou sem urge-incontinência, usualmente com aumento da freqüência de micções e noctúria. A BHa resulta de contrações anormais e involuntárias do músculo detrusor, que ocorrem durante o enchimento da bexiga. 5 A hiperatividade do detrusor é uma observação urodinâmica caracterizada por contrações involuntárias desse músculo durante a fase de enchimento da bexiga, que podem ser espontâneas ou provocadas: A hiperatividade do detrusor é chamada de idiopática quando não tem causa definida; A hiperatividade é chamada de neurogênica quando há uma condição neurológica relevante associada. Como as contrações são primariamente mediadas pela ativação colinérgica dos receptores muscarínicos M3, os antagonistas do receptor muscarínico constituem a base do tratamento da BHa. 1 O antagonismo dos receptores muscarínicos pode provocar efeitos em todo o organismo e acarretar problemas de tolerabilidade e segurança, como por exemplo: 4 Boca seca (mediada pelos receptores M1 e M3); Taquicardia e palpitações (mediadas primariamente pelo receptor M2); Comprometimento cognitivo (mediado primariamente pelo receptor M1). A relevância clínica da seletividade pelo receptor M3 ainda não foi completamente estabelecida. EFICÁCIA Enablex, nas doses de 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia, é efetivo no tratamento dos sintomas da bexiga hiperativa (BHa) em pacientes de ambos os sexos, como demonstraram quatro estudos clínicos fase III, duplo-cegos, randomizados e controlados com placebo. 1 7 Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduz significativamente os episódios de urgeincontinência (UI). Além disso, Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduz a freqüência de micções, reduz o número e a gravidade dos episódios de urgência e aumenta o volume médio de urina eliminada por micção, que constitui uma representação clínica da capacidade vesical. 1 4 Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia proporciona um rápido alívio dos sintomas de BHa, com melhoras significativas evidentes após apenas 2 semanas de tratamento. 2 4 Enablex resulta na quase normalização dos sintomas de BHa para muitos pacientes, incluindo reduções substanciais da freqüência dos episódios de incontinência. Além disso, um em cada três pacientes obtém uma freqüência miccional diária normal (< 8 micções por dia). 8 O esquema posológico flexível permite aos pacientes com menor sensibilidade ao Enablex titular a dose e obter resultados de eficácia similares aos de pacientes mais sensíveis ao Enablex 7,5 mg e que optam por permanecer com essa dose, com tolerabilidade e segurança comparáveis. 5 Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia efetivamente trata os sintomas da BHa em pacientes idosos. Além disso, a eficácia do Enablex em pacientes idosos é similar à observada na população total de pacientes tratados com Enablex. 6,9 TOLERABILIDADE Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia possui um perfil de tolerabilidade e segurança bem estabelecido. Enablex é igualmente bem tolerado quando utilizado em esquemas posológicos fixos ou flexíveis, com doses de 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia. 1 4 Como é típico dessa classe de agentes, os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento mais comuns são a boca seca e a constipação. 1,5 Entretanto, ambos são reportados como predominantemente leves ou moderados, com baixas taxas de interrupção do tratamento. Além disso, a proporção de pacientes que procuraram laxantes, emolientes de fezes ou suplementes à base de fibras para a constipação intestinal foi similar com Enablex e com placebo. Enablex é também muito bem tolerado em pacientes idosos com bexiga hiperativa (BHa), 6 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 7

4 Enablex Visão Geral Impacto da Bexiga Hiperativa Visão Geral com taxas de EAs similares às observadas na população total de pacientes com BHa estudada. 5,6 Grandes estudos fase III confirmaram que o Enablex possui um perfil de segurança cardiovascular e do sistema nervoso comparável ao placebo. 1,2,5,7 Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia não causa comprometimento do aprendizado ou da memória, mesmo em idosos, como demonstraram estudos clínicos desenhados especificamente para avaliar as funções cognitivas. 8,9 Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia possui um perfil de EAs cardiovasculares similar ao placebo. Em um estudo fase II não se observaram efeitos sobre a freqüência cardíaca ou a variabilidade da freqüência cardíaca em doses terapêuticas 1 e, em estudos fase II/III, a alteração na freqüência cardíaca mediana após o tratamento com Enablex não foi diferente da observada com o placebo. 11 Além disso, uma dose supraterapêutica (75 mg uma vez ao dia) de Enablex não aumentou o prolongamento do intervalo QT/QTc em comparação com o placebo. 12 QUALIDADE DE VIDA A bexiga hiperativa (BHa) compromete significativamente a qualidade de vida (QV) dos pacientes, afetando o seu funcionamento social, profissional, físico e emocional. 1 Dados de estudos recentes evidenciaram a considerável sobrecarga emocional que a BHa impõe aos pacientes. 2 Poucos pacientes com BHa procuram atendimento médico para a sua condição, usualmente por constrangimento, por considerarem equivocadamente tratar-se de uma conseqüência natural do envelhecimento ou por falta de conhecimento a respeito de terapias efetivas. 3 Enablex melhora significativamente a QV, como se depreende da análise conjugada de três estudos fase III com doses fixas em pacientes com BHa. 4 Os benefícios do Enablex sobre a QV incluem melhoras nos parâmetros mais relevantes para os pacientes com BHa. 4 DEFINIÇÃO DE BHa A ICS redefiniu a terminologia da BHa em 22, caracterizando-a como uma síndrome de urgência miccional, com ou sem urge-incontinência, usualmente com aumento da freqüência de micções e noctúria, na ausência de fatores patológicos metabólicos ou locais (por exemplo, diabetes ou infecção do trato urinário) que possam explicar os sintomas (figura 1). 1 Urgência miccional é um súbito e premente desejo de urinar, sendo difícil adiar a micção. Incontinência urinária é qualquer perda involuntária de urina. Deve ser descrita em mais detalhes, especificando-se outros fatores relevantes, como o tipo, a freqüência e a gravidade. Urge-incontinência (UI) é o escape involuntário de urina, acompanhado ou imediatamente precedido da urgência. Ela pode estar presente em diferentes formas sintomatológicas, por exemplo como pequenas perdas entre as micções ou o completo esvaziamento vesical. Polaciúria diurna é a queixa da pessoa que precisa urinar muitas vezes durante o dia. Noctúria é a queixa de uma pessoa que precisa levantar-se à noite uma ou mais vezes para urinar. Volume miccional máximo é o maior volume de urina eliminado durante uma única micção, um sinal que pode ser determinado a partir de um gráfico freqüência / volume ou de um diário das micções. Outros tipos comuns de incontinência urinária: Incontinência urinária de esforço (IUE) é o escape involuntário aos esforços ou exercícios, ao espirrar ou ao tossir. Incontinência urinária mista (IUM) é um escape involuntário associado à urgência e também aos exercícios, esforços, espirros ou tosse, ou seja, uma combinação das urge-incontinência e de esforço. A síndrome da BHa refere-se aos sintomas descritos acima. A hiperatividade do detrusor é o achado urodinâmico de contrações vesicais involuntárias que ocorrem durante o enchimento da bexiga, apesar da tentativa do paciente de suprimi-las. 4 IUE Mista UI Urgência (UI+IUE) Freqüência UI = urge-incontinência IUE = incontinência urinária de esforço Figura 1: Espectro da BHa. 5,6 CUSTOS DA BHa Bexiga Hiperativa Noctúria Os custos da BHa para o sistema de saúde e os prejuízos para as pessoas que apresentam BHa e seus cuidadores incluem os custos econômicos diretos e indiretos, além de custos intangíveis relacionados a benefícios previdenciários, qualidade de vida (QV) e incapacidade (Figura 2). 7 Capítulo 1 8 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 9

5 Impacto da Bexiga Hiperativa Capítulo 1 A BHa impõe significativos custos econômicos e sociais e também prejuízos para o paciente, com impactos em toda a sociedade. Custos diretos Custos indiretos Custos Intangíveis Custos sem cuidados de rotina Custos de t ratamento Custos com diagnóstico Custos de conseqüência Perdas salariais do paciente Perdas salariais do cuidador Tempo dedicado pelo cuidador Perda de produtividade Mortalidade indireta Previdência social QV Incapacidade Produtividade Figura 2: Composição dos custos da BHa. 7 O custo econômico total da BHa inclui os custos diretos e indiretos (Figura 3). São fatores que contribuem de maneira significativa para esses custos as infecções do trato urinário (ITU), as infecções cutâneas, as quedas (com o conseqüente aumento do risco de fraturas ósseas) e as internações em casas de repouso, muitas vezes determinadas primariamente pela presença de incontinência urinária em idosos. 2,3,8 As pessoas com BHa fazem 2% mais consultas médicas, apresentam 138% mais ITUs e têm uma probabilidade duas vezes maior de sofrer uma queda, em comparação com os controles. 8 Estima-se que US$ 1,79 bilhão sejam gastos em ITUs e quedas associadas à BHa. 8 O custo econômico da BHa nos EUA é estimado em US$ 12,6 bilhões (2). 2 Custos totais diretos e indiretos da BHa nos EUA US$12,6 bilhões no ano de 2 US$ 3,5 bilhões US$ 77 milhões US$ 827 milhões Tratamento Cuidados de rotina Conseqüências US$ 2,8 bilhões US$ 1,5 bilhões US$ 3,9 bilhões Indiretos Diagnóstico Custos Institucionais Figura 3: Fatores econômicos no diagnóstico e tratamento da BHa nos EUA, em 2. 2 Um tratamento efetivo para a BHa poderia representar uma significativa economia nos seus custos totais. 3,8 Num estudo populacional, 66% dos indivíduos com BHa referiram que os sintomas afetavam adversamente o seu dia-a-dia. 5 Observou-se que somente os sintomas de freqüência e urgência, mesmo na ausência de urge-incontinência, afetam a QV. 9,1 Os estudos da QV em indivíduos com BHa revelaram um significativo comprometimento de todas as funções avaliadas, sendo a urgeincontinência associada ao comprometimento mais grave (Figura 4). 4,1 A baixa qualidade do sono pode ser ainda pior nas pessoas com noctúria, que relatam falta de energia, fadiga crônica e dificuldade para realizar as atividades cotidianas. 9 Além dos custos econômicos, a BHa provoca profundas influências negativas em todos os aspectos da QV, incluindo o funcionamento físico, social, ocupacional, doméstico e sexual. 3 Pontuação Figura 4: Comprometimento da QV em pessoas com BHa, com e sem urge-incontinência. 1 PREVALÊNCIA DA BHa O Programa Nacional de Avaliação da Bexiga Hiperativa (programa NOBLE) reportou uma prevalência total de BHa de 16,5% numa amostra de 5.24 adultos nos EUA. 4 A extrapolação e a comparação com dados do Centro Nacional de Estatísticas em Saúde, também dos EUA, indicam que cerca de 33 milhões de adultos naquele país apresentariam sintomas da BHa. 12,13 Portanto, a BHa é tão prevalente quanto outras condições crônicas, como a artrite, a rinite alérgica e a sinusite, e mais prevalente que as doenças cardíacas, a asma, o diabetes e a úlcera péptica (Figura 5). Milhões Desempenho físico BHa com incontinência BHa sem incontinência Controles Desempenho de papéis Pontuação mais baixa = pior QV 33 milhões BHA Sinusite crônica Artrite Dor corporal Rinite alérgica Doenças cardíacas Percepção da saúde Colesterol alto Desempenho social Saúde mental Figura 5: Prevalência de doenças crônicas nos EUA. 4,12,13 Asma Bronquite crônica Diabetes Úlcera A BHa é uma condição clínica altamente prevalente, afetando aproximadamente 16% a 17% da população adulta. 4,5 Prevalência similar foi encontrada numa pesquisa populacional européia com pessoas de seis países, que verificou uma prevalência total da BHa de 16,6% na população com 4 anos ou mais. 5 Essa cifra equivale a mais de 22 milhões de pessoas somente nos seis países do estudo. 5 A maioria dos indivíduos (79%) apresentava sintomas havia mais de um ano e 49% deles já exibiam sintomas havia mais de 3 anos, 5 evidenciando a natureza crônica da BHa. Os dados obtidos em estudos populacionais conduzidos nos EUA e na Europa indicam um aumento da prevalência de BHa com o aumento da idade, similar entre homens e mulheres (Figura 6). 4,5 Ao menos 2% da população com 7 anos ou mais relata sintomas de BHa, chegando a pelo menos 3% nas pessoas com 75 anos ou mais. 4,5 A BHa afeta todos os grupos etários, embora a prevalência aumente com a idade. 4,5 Prevalência (%) Homens Mulheres 16,9% 16,% Global Figura 6: Prevalência da BHa por sexo e idade. 4 1 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 11

6 Impacto da Bexiga Hiperativa Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 1 As baixas taxas de tratamento da BHa provavelmente refletem uma combinação de constrangimento do paciente quanto aos seus sintomas, conceitos equivocados sobre a disponibilidade de tratamento e uma abordagem passiva da síndrome por parte de muitos médicos. 3 Os dados de um estudo populacional europeu indicaram que 6% das pessoas com sintomas de BHa haviam consultado um médico. 5 Entre os outros 4%, a razão mais comum para não procurar atendimento para os seus sintomas era a crença de que não haveria um tratamento efetivo (~24% de todos os entrevistados). Entretanto, entre as pessoas que relatavam ter consultado um médico, somente 27% haviam passado a tomar alguma medicação para os sintomas da BHa, o que representa somente cerca de 16% do número total de pacientes que referiam sintomas crônicos e incômodos de BHa na pesquisa. 5 Dos indivíduos que não estavam tomando nenhuma medicação após uma consulta médica (73% dos que procuraram atendimento), somente 27% haviam iniciado um tratamento, depois interrompido. Apesar da alta prevalência de BHa, uma proporção significativa dos indivíduos afetados continua sem tratamento. Os dados disponíveis indicam, portanto, que um número substancial de pessoas com sintomas crônicos da BHa não procurou atendimento ou não recebeu nenhuma medicação. REFERÊNCIAS 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 22;21: Hu TW, Wagner TH, Bentkover JD, et al. Costs of urinary incontinence and overactive bladder in the United States: a comparative study. Urology 24;63: McGhan WF. Cost effectiveness and quality of life considerations in the treatment of patients with overactive bladder. Am J Manag Care 21;7:S Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 23;2: Milsom I, Abrams P, Cardozo L, et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int 21;87: Abrams P. Describing bladder storage function: overactive bladder syndrome and detrusor overactivity. Urology 23;62(Suppl. 5B): Hu TW, Wagner TH. Economic considerations in overactive bladder. Am J Manag Care 2;6:S Wagner TH, Hu TW, Bentkover J, et al. Health-related consequences of overactive bladder. Am J Manag Care 22;8:S Nitti VW. Clinical impact of overactive bladder. Rev Urol 22;4(Suppl. 4):S Liberman JN, Hunt TL, Stewart WF, et al. Healthrelated quality of life among adults with symptoms of overactive bladder: results from a community-based survey. Urology 21;57: Abrams P, Kelleher CJ, Kerr LA, Rogers RG. Overactive bladder significantly affects quality of life. Am J Manag Care 2;6(11 Suppl.):S Kelleher CJ. Economic and social impact of OAB. Eur Urol Suppl 22;1: Benson V, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 1998;1(199). FISIOPATOLOGIA DA BHa Fisiologia da bexiga normal O enchimento da bexiga e o armazenamento da urina são obtidos através do relaxamento do músculo liso detrusor da bexiga (permitindo o armazenamento da urina com baixa pressão intravesical) e da supressão de sua contração prematura. 1 Reflexos sensoriais durante o enchimento e armazenamento são integrados no SNC, iniciando-se um reflexo miccional quando necessário. 5 A micção voluntária ocorre então através da contração coordenada do músculo liso detrusor da bexiga e do relaxamento da região ao longo do fluxo miccional. 1 Os nervos autonômicos e somáticos que inervam a bexiga compõem vias reflexas que mantêm a bexiga em estado de relaxamento, durante o enchimento e armazenamento, ou iniciam a micção através da contração do músculo detrusor. 1 Nervos somáticos regulam as contrações voluntárias dos músculos esqueléticos do assoalho pélvico, enquanto nervos parassimpáticos e simpáticos operam uma regulação autonômica do músculo detrusor e do colo vesical. A bexiga humana tem duas funções principais: o armazenamento (função primária) e a eliminação da urina. 1 A contração normal da bexiga ocorre através da liberação de ACh por nervos parassimpáticos e da estimulação de receptores muscarínicos no músculo liso detrusor da bexiga. 1 Vias do controle vesical Os mecanismos neuronais de controle da função vesical e da micção envolvem uma complexa interação de mecanismos neurais voluntários e reflexos autonômicos involuntários. 5 A bexiga é inervada por fibras parassimpáticas através dos nervos pélvicos, por fibras simpáticas através do nervo hipogástrico e por fibras somáticas através do nervo pudendo (Figura 1). 5 T1-L2 S2-S4 Cérebro Nervo hipogástrico (simpático) Nervo pélvico (parassimpático) Nervo pudendo (somático) Músculo liso detrusor da bexiga Músculo liso esfíncter interno Músculo esquelético intramural Músculo esquelético extramural Músculo liso uretral Figura 1: Controle vesical: vias efetoras, sensoriais e centrais. 5 O controle da função vesical envolve um complexo padrão de sinais aferentes e eferentes em nervos autonômicos e somáticos. 1 Durante o enchimento e o armazenamento, mecanismos reflexos medulares ativam vias simpáticas e somáticas para aumentar o tônus do colo vesical e do esfíncter uretral, ativam nervos simpáticos para mediar a supressão da transmissão parassimpática e podem também causar diretamente o relaxamento do músculo detrusor. 6,7 Sistemas inibitórios do cérebro suprimem o fluxo excitatório parassimpático para a bexiga, 7 permitindo assim o relaxamento do músculo detrusor. A ativação de sensores da distensão e de micromovimentos na bexiga e a subseqüente ativação de fibras sensoriais aferentes mielinizadas A-ß iniciam a contração involuntária do músculo detrusor. 5 Esses sinais sensoriais aferentes, originados no urotélio, no suburotélio e no próprio detrusor enviam Capítulo 2 12 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 13

7 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 informações ao SNC sobre o enchimento e a distensão da bexiga, 5 que são integradas no cérebro, no centro da micção localizado no tronco cerebral rostral. 5 Um reflexo miccional é desencadeado por sinais sensoriais aferentes, seguidos por um aumento dos impulsos parassimpáticos para o músculo detrusor, através dos nervos pélvicos. 5 A ativação da via reflexa parassimpática, em resposta a sinais sensoriais aferentes para o centro da micção no tronco cerebral, resulta em aumento dos impulsos parassimpáticos para a bexiga, levando à contração do músculo detrusor e à micção. 6 Vias simpáticas e somáticas são inibidas para permitir o relaxamento das vias de saída durante a micção. 7 O entendimento da fisiologia vesical continua a evoluir e, além do controle clássico da função vesical resumido acima, já foram descritos outros mecanismos. A bexiga pode possuir também uma atividade rítmica inerente (autônoma) durante o enchimento e o armazenamento, gerada por células intersticiais de marcapasso. Essas contrações autônomas, cuja intensidade seria regulada parcialmente pela estimulação autonômica central, pode ser necessária para o monitoramento sensorial do volume da bexiga. 8 Além disso, vários mediadores estão envolvidos na transmissão sensorial (por exemplo, a substância P, o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina e agonistas purinérgicos e vanilóides, além da própria ACh) e o papel desses fatores no controle da bexiga ainda não foi completamente elucidado. 9 Sinais de fibras sensoriais aferentes na bexiga são integrados no SNC e iniciam a contração involuntária do músculo detrusor. 5 A micção ocorre após um aumento coordenado dos impulsos parassimpáticos e uma redução dos impulsos simpáticos do SNC para a bexiga. 6 O papel completo da ACh e outros processos e mediadores no controle da função vesical ainda não é conhecido. Os distúrbios do controle normal da função vesical e a falência da função de armazenamento levam aos sintomas da BHa. 5 Os sintomas de sensação de urgência e perda de urina na BHa podem ser atribuídos à hiperatividade do músculo detrusor. 5 Quando a pressão na bexiga supera a pressão na uretra, pode ocorrer um escape. ETIOLOGIA DA BHa O mecanismo em que se baseia a maioria dos casos de hiperatividade do detrusor não foi totalmente esclarecido e é chamado de hiperatividade idiopática do detrusor. As teorias sobre a patogênese da BHa concentram-se na perda da inibição ou na excitabilidade anormal em vários níveis do SNC, do sistema nervoso periférico e da musculatura lisa da bexiga. 1 A hiperatividade neurogênica do detrusor é secundária a uma causa neurológica conhecida seja periférica ou central. Considera-se que os sintomas da BHa sejam decorrentes de contrações involuntárias do músculo detrusor durante o enchimento da bexiga. Além disso, o aumento da sensibilidade do músculo detrusor ou anormalidades do urotélio podem ter uma participação. Essas causas aumentam a sensação de urgência (o súbito e premente desejo de urinar, difícil de adiar), às vezes com aumento da freqüência de micções. Quando a urgência não pode ser suprimida, ocorre a incontinência. Etiologia da hiperatividade idiopática do detrusor Teoria neurogênica - Inibição suprapontina reduzida - Lesão de vias axonais na medula espinhal - Aumento dos sinais aferentes - Perda de inifição periférica - Aumento da neurotransmissão excitatória na via reflexa da micção Teoria miogênica Denervação parcial Excitabilidade Acoplamento elétrico entre miócitos Propagação de contrações coordenadas Figura 2: Teorias neurogênica e miogênica da etiologia da hiperatividade idiopática do músculo detrusor. Além do importante papel da ACh como efetora da contração do músculo detrusor mediada por nervos parassimpáticos, a liberação basal de ACh na fase de armazenamento poderia contribuir para o desenvolvimento dos sintomas da BHa. 1 Dessa maneira, a ACh aumentaria a atividade aferente da bexiga durante o enchimento e armazenamento, através do aumento da contratilidade do detrusor (aumentando assim a sua hiperatividade) ou exercendo um efeito direto sobre nervos aferentes para iniciar o reflexo miccional. A incontinência de esforço, uma perda involuntária de urina após o aumento da pressão abdominal induzida pela atividade física, é causada por um defeito no esfíncter uretral. 5 Os pacientes podem sofrer de urgeincontinência e de incontinência de esforço (a coexistência dos dois tipos é chamada de incontinência mista) e necessitar de tratamento para as disfunções da bexiga e da uretra. 5 M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Localização Córtex cerebral, hipocampo, glândulas salivares, gânglios simpáticos Músculos lisos, rombencéfalo, músculo cardíaco Músculo liso, glândulas salivares, olhos Função Corpo estriado do prosencéfalo basal, Desconhecida glândulas salivares Substância negra, olhos (músculos ciliares) Desconhecida Memórias e funções cognitivas, secreção salivar, secreção ácida do estômago Freqüência cardíaca, tônus do esfíncter gástrico Contração da bexiga, motilidade intestinal, secreção salivar e lacrimal, acomodação visual Figura 3. Distribuição dos receptores muscarínicos pelo corpo. 4 Há duas teorias clássicas para a etiologia da hiperatividade idiopática do detrusor: a neurogênica e a miogênica (Figura 2). 7 A importância da ACh em possíveis mecanismos da BHa ilustra a base teórica para o tratamento da BHa com agentes antimuscarínicos. 4 As funções da ACh são mediadas pela interação com diferentes subtipos de receptores muscarínicos. As localizações e os papéis funcionais de todos esses subtipos no corpo humano ainda não foram elucidados em toda a sua extensão. Entretanto, já está claro que esses receptores possuem papéis variáveis, mas vitais dentro do mesmo sistema orgânico, com possíveis inter-relações dos efeitos mediados pelos diferentes subtipos. 14 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 15

8 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 Os receptores muscarínicos estão amplamente distribuídos pelo corpo humano e medeiam efeitos da ACh sobre distintas funções fisiológicas, conforme a sua localização e o subtipo de receptor (Figura 3). 4 Cinco subtipos de receptor muscarínico, chamados M1 a M5, já foram clonados e farmacologicamente definidos em tecidos humanos. 11 A contração do músculo detrusor humano é mediada pelo subtipo M3 de receptor muscarínico. 2,3,15 DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Bexiga Já se identificaram receptores muscarínicos no músculo liso detrusor (subtipos M3 e M2), em terminais nervosos pré-juncionais (M1, M2, M4) e no mrna do urotélio (M1, M2, M3, M4, M5) Os receptores muscarínicos do músculo liso detrusor, em humanos, são predominantemente do subtipo M2 (7% a 8% do total) e M3 (2% a 3% do total). 13 Entretanto, a contração do músculo detrusor humano é mediada por essa menor população de receptores M3. 2,3,15 Na verdade, estudos recentes demonstraram que o receptor M3 é responsável por mediar as respostas contráteis do tecido muscular do detrusor em seres humanos, em amostras tomadas de pacientes com hiperatividade neurogênica ou idiopática do detrusor, e de pacientes com função vesical normal. Especula-se que um papel do receptor M2 no detrusor seja a inibição do relaxamento mediado por nervos simpáticos, aumentando assim a contração e a eficácia do esvaziamento vesical. 1,6,16,17 Alguns estudos sugeriram que um papel funcional dos receptores M2 poderia se manifestar em estados patológicos, tais como a obstrução ao fluxo miccional ou a bexiga neurogênica. 18,19 Entretanto, os resultados parecem depender dos modelos usados. 18 Além disso, estudos que avaliaram o músculo detrusor humano in vitro demonstraram uma contração mediada por receptores M3 em tecidos de pacientes com hiperatividade do detrusor, tanto idiopática como neurogênica. 2,21 A ACh medeia diversos efeitos no organismo através da interação com diferentes subtipos de receptores muscarínicos (Tabela 1). Tabela 1: Exemplos de importantes efeitos da ACh em tecidos humanos e dos receptores implicados nessas respostas. Tecido-alvo Função mediada Subtipo de pela ACh receptor muscarínico implicado na resposta Músculo detrusor Contração M3 2,3 e da bexiga possivelmente M2 6 Cérebro Funções cognitivas, M ou seja, memória e aprendizado Coração: Nó sinoatrial, átrios, Bradicardia M ventrículos Artérias coronárias Possível dilatação M2 e M3 28 dependente do endotélio (modelo animal) Glândulas salivares: Células serosas Secreção de baixa M3 29 viscosidade / volume da saliva Células mucosas Lubrificação de M1 e M3 29 superfície c/ secreção de alta viscosidade Trato gastrointestinal Contração peristáltica M3 (M2) 3 32 gigante (propulsão); contração fásica (não propulsiva) Olho Acomodação visual M3 e M Glândulas salivares Já se estabeleceu, através de estudos, que os receptores M1 e M3 desempenham um papel importante no controle da secreção salivar. 4,36 A secreção da glândula submandibular (células serosas e mucosas) ocorre através de receptores M1 e M3, enquanto a secreção da glândula parótida (somente células serosas) é mediada por receptores M3. 37 O uso de antagonistas com baixa afinidade pelo receptor M1 pode ajudar a reduzir a sensação de boca seca, quando comparado a antagonistas que têm como alvos os dois subtipos de receptor, M1 e M3. 4 Trato gastrointestinal O trato gastrointestinal expressa todos os cinco subtipos de receptor muscarínico. 38 Embora os receptores M2 sejam encontrados em maior número que os receptores M3 (proporção de 4:1), 39 é o receptor M3 que está primariamente envolvido na contração colinérgica. 31 Ainda estão surgindo informações sobre as funções de outros subtipos do receptor muscarínico no trato gastrointestinal. 31 Além disso, extensos sistemas de sinalização e mediadores não colinérgicos influenciam as funções da musculatura lisa gastrointestinal e, conseqüentemente, é provável que ocorra alguma redundância entre diferentes mecanismos. Essa observação poderia explicar a ausência de problemas gastrointestinais manifestos em camundongos mutantes que não possuem receptores M3. 15 Embora o bloqueio dos receptores M3 seja necessário para se obter o efeito desejado na bexiga, é provável que ele seja responsável por uma redução da motilidade do cólon. Os receptores M3 medeiam as contrações peristálticas gigantes (propulsivas) do cólon e a contração fásica. 3 Os receptores M2 contribuem para a contração, provavelmente através do relaxamento da musculatura lisa. 31 Olhos O olho humano também expressa todos os cinco subtipos de receptor muscarínico (M3: 6% a 75%; M2: 5% a 1%; M1: 7%; M5: 5%), 4 com predomínio do subtipo M3, encontrado no esfíncter da íris e nos músculos ciliares. Os receptores M3 e M5 aparentemente têm um papel na contração de músculos ciliares isolados, mediada por vias colinérgicas, enquanto que o subtipo M2 pode ter uma função de auto-receptor na regulação da constrição pupilar e na contratilidade da malha trabecular, 31,46-48 mas o papel dos receptores M1 e M4 no olho ainda não está claro. A contração colinérgica dos músculos ciliares (modulação da acomodação visual) é mediada através dos receptores M3 e M5. 33,34,4,43 O olho humano expressa todos os cinco subtipos de receptores muscarínicos e os seus respectivos papéis funcionais ainda não foram esclarecidos completamente. Coração Os efeitos cardíacos da ACh são mediados por receptores M2 no nó sinoatrial 16 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 17

9 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 (despolarização espontânea mais lenta), no átrio (redução da duração do potencial de ação e redução da força contrátil) e no ventrículo (redução da força contrátil). 27 O papel central dos receptores M2 no controle das funções cardíacas foi demonstrado através da abolição das respostas cardíacas colinérgicas em camundongos mutantes que não possuem esse subtipo de receptor. 49 O coração expressa outros subtipos de receptor muscarínico (M1, M3 e M5), 5 53 mas os detalhes quanto aos seus papéis funcionais ainda estão sendo descobertos. Os receptores M1 podem aumentar a freqüência cardíaca ao estimular a liberação de catecolaminas pelos nervos simpáticos. 54 Receptores M3 funcionais foram identificados em tecido cardíaco animal e em tecido atrial humano, 51 embora estudos com camundongos mutantes que não possuem receptores M3 tenham sugerido não haver um papel significativo desse subtipo de receptor nas funções cardíacas fisiológicas. 58 O receptor M2 predomina funcionalmente no coração, mediando a bradicardia determinada pelo sistema parassimpático. 26,27 Sistema nervoso central O cérebro também expressa todos os cinto subtipos de receptor muscarínico, que apresentam uma distribuição diferenciada no tecido cerebral (Tabela 2). 6 A memória de trabalho está comprometida em camundongos mutantes que não possuem os receptores M1, 22 e o bloqueio do receptor M1 compromete a memória em modelos animais (ratos). 23 Coerentemente com esses achados, a administração de agonistas do receptor M1 reduz o déficit de memória em modelos animais e humanos com doença de Alzheimer. 24 Um estudo com camundongos mutantes que não possuem os receptores M2 mostrou que esses receptores são necessários para a preservação da memória de trabalho, da flexibilidade comportamental e da plasticidade sináptica do hipocampo. 61 Em estudos clínicos, relatou-se que um agonista dos receptores M1/M4 melhora a cognição em pacientes com doença de Alzheimer, medida através da escala de Impressão de Mudança Baseada em entrevista com o Médico (escala CIBIC). 62 Receptores M1 pós-sinápticos possuem um papel primário na mediação de efeitos colinérgicos sobre as funções cognitivas, em particular a memória. 4 Tabela 2: Localização dos receptores muscarínicos no cérebro humano. 6 Subtipo de receptor Expressão no cérebro muscarínico M1 M2 M3 M4 M5 Abundante no neocórtex, hipocampo e neo-estriado Todo o cérebro Baixos níveis em todo o cérebro Abundante no neo-estriado, córtex e hipocampo Projeções neuronais da substância negra (pars compacta), área tegmentar ventral e hipocampo IMPLICAÇÕES DO ANTAGONISMO DO RECEPTOR MUSCARÍNICO O atual entendimento da etiologia da BHa sugere um papel fundamental da ACh na mediação dos sintomas vesicais. Como conseqüência, o uso de antagonistas do receptor muscarínico tornou-se o padrãoouro no tratamento da BHa. A ACh medeia uma grande variedade de efeitos em todo os organismo, através de ações em cada um dos subtipos de receptor muscarínico (M1 a M5). Assim, o antagonismo do receptor muscarínico pode produzir efeitos em diversos locais e muitos órgãos diferentes (Figura 4). SNC Tontura Sonolência Comprometimento cognitivo, especialmente da memória Íris / corpo ciliar - visão borrada Glândulas lacrimais - olhos secos Glândulas salivares - boca seca Coração - taquicardia Vesícula biliar Estômago dispepsia Cólon - constipação intestinal Bexiga (músculo detrusor) Figura 4: Efeitos do bloqueio dos receptores muscarínicos em diversos locais do organismo. 63 O bloqueio de receptores muscarínicos potencialmente comprometeria a secreção salivar, resultando num sintoma intenso de boca seca, produziria visão borrada, afetaria as funções cognitivas, particularmente a memória através do antagonismo do receptor M1 no SNC, e induziria uma taquicardia através do antagonismo de receptores M2 no coração (Figura 5). SNC ( comprometimento cognitivo) - capacidade de cuidar de si (perda da independência), acidentes, quedas Cardíacos (taquicardia / palpitações) - piora da doença, ansiedade Visão (borrada) - atividades da vida diária, acidentes, quedas Cavidade oral (boca seca) - comunicação, infecções, cáries, estado nutricional (idosos) Figura 5: Possíveis efeitos adversos antimuscarínicos e suas conseqüências. Minimizar o risco de disfunções cognitivas em pacientes idosos com BHa, ou em pacientes com BHa e condições comórbidas crônicas, é particularmente importante. Os relatos mostram que, em tais grupos, a barreira hemato-encefálica (BHE) pode romper-se e vazar Portanto, sob tais circunstâncias, todos os agentes antimuscarínicos, independentemente de suas propriedades fisioquímicas, poderiam atravessar uma BHE permeável. M 1 M 2 M 3/5 M 1/3 18 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 19

10 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 REFERÊNCIAS 1. Andersson KE, Yoshida M. Antimuscarinics and the overactive detrusor which is the main mechanism of action? Eur Urol 23;43: Chess-Williams R, Chapple CR, Yamanishi T, et al. The minor population of M3-receptors mediate contraction of human detrusor muscle in vitro. J Auton Pharmacol 21;21: Fetscher C, Fleichman M, Schmidt M, Krege S, Michel MC. M3 muscarinic receptors mediate contraction of human urinary bladder. Br J Pharmacol 22;136: Andersson KE. Potential benefits of muscarinic M3 receptor selectivity. Eur Urol Suppl 22;1: Wein AJ. Pharmacological agents for the treatment of urinary incontinence due to overactive bladder. Expert Opin Investig Drugs 21;1: Chess-Williams R. Muscarinic receptors of the urinary bladder: detrusor, urothelial and prejunctional. Auton Autocoid Pharmacol 22;22: de Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997;5(Suppl. 6A): Gillespie JI. 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A comparison of muscarinic receptor-mediated function in the normal and the neurogenic overactive bladder. J Urol 24;171:P143 (Abstract 535). 21. Stevens L, Chess-Williams R, Chapple CR. Muscarinic receptor function in the idiopathic overactive bladder. J Urol 24;171:P143 (Abstract 527). 22. Anagnostaras SG, Murphy GG, Hamilton SE, et al. Selective cognitive dysfunction in acetylcholine M1 muscarinic receptor mutant mice. Nature Neurosci 23;6: Messer WS Jr, Bohnett M, Stibbe J. Evidence for a preferential involvement of M1 muscarinic receptors in representational memory. Neurosci Lett 199;116: Fisher A, Michaelson DM, Brandeis R, Haring R, Chapman S, Pittel Z. M1 muscarinic agonists as potential disease-modifying agents in Alzheimer's disease. Rationale and perspectives. Ann N Y Acad Sci 2;92: Hulme EC, Birdsall NJM, Buckley NJ. Muscarinic receptor subtypes. Annu Rev Pharmacol Toxicol 199;3: Caulfield MP. Muscarinic receptors: characterization, coupling, and function. 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11 Enablex - Farmacologia da darifenacina e resultados dos estudos preliminares Capítulo 3 FARMACODINÂMICA DO ENABLEX Seletividade dos antagonistas do receptor muscarínico Enablex [(S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran- 5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida] é uma amina terciária moderadamente lipofílica, com um centro estereoquímico (Figura 1). 8 Ele é fornecido na forma de um sal de hidrobrometo, um sólido cristalino monomórfico com solubilidade em água de 6,3 mg/ml a 37ºC e ph resultante de 5,5; a solubilidade dentro dos limites fisiológicos de ph é >,6 mg/ml. A afinidade de ligação ao receptor e a seletividade do Enablex foram demonstradas através de estudos in vitro, que incluíram comparações com outras drogas antimuscarínicas para a BHa. hidrobrometo de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il) etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida Ph C 28 H 3 N 2 O 2 HBr Ph N.HBr O NH 2 O Este braço confere a seletividade pelo receptor M3 Figura 1. Estrutura química do Enablex. ENABLEX POSSUI ALTA AFINIDADE E SELETIVIDADE RELATIVA PELOS RECEPTORES M3 A afinidade de ligação (pki) do Enablex pelos vários subtipos recombinantes humanos do receptor muscarínico foi comparada à de outras drogas antimuscarínicas, em diversos estudos. Na primeira série de estudos, a seletividade do Enablex foi comparada à da tolterodina, da oxibutinina, da propiverina e do trospium. 1 Entre os cinco subtipos de receptor muscarínico, Enablex mostrou a mais alta afinidade de ligação relativa pelo subtipo M3, em comparação com os outros subtipos do receptor (Tabela 1). A avaliação das razões entre as afinidades de ligação mostrou que a seletividade do Enablex pelo receptor M3 sobre os outros subtipos é significante (Tabela 2). 1 Dentre os agentes antimuscarínicos avaliados, Enablex teve o mais elevado grau de perfil de ligação seletiva pelo receptor M3 (Figura 2a). 1,3 Tabela 1. Afinidade de ligação (pki) do Enablex pelos vários subtipos de receptores muscarínicos. 1 pki M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Enablex 8,2 7,4 9,1 7,3 8, Tolterodina 8,8 8, 8,5 7,7 7,7 Oxibutinina 8,7 7,8 8,9 8, 7,4 Propiverina 6,6 5,4 6,4 6, 6,5 Trospium 9,1 9,2 9,3 9, 8,6 Dados referentes à pki apresentados na forma de médias (n = 3 a 6). Tabela 2. Seletividade relativa do Enablex entre os vários subtipos de receptores muscarínicos. 1 M 3 x M 1 M 3 x M 2 M 3 x M 4 M 3 x M 5 Enablex 9,3 59,2 59,2 12,2 Tolterodina,6* a 3,6 7,3 6,3 Oxibutinina 1,5* a 12,3 6,9 27, Propiverina,6* a 9,6 2,8,8 Trospium 1,5 1,3 2,* a 4,6 As relações entre as constantes Ki, calculadas através do antilogaritmo da diferença dos valores médios da pki na Tabela 1, foram comparadas com o uso de uma ANOVA; *p <,5; p <,1; a relevância biológica improvável. Figura 2. Agentes antimuscarínicos e suas (a) afinidades de ligação relativas pelos subtipos M1 a M5 de receptor e (b) seletividades pelos receptores M3 x M1. 1,3 M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Napier C, et al. Neurol Urodyn 22;21(4):Abstract 445 Relativamente seletivo pelo M 1 Relativamente seletivo pelo M 3 Darifenacina 1 1,7 Tolterodina Oxibutinina 1 1,5 Trospium 1 1,5 Solifenacina 2 2,5 Adaptado de (1) Napier C, et al. Neurourol Urodyn 22;21(4):Abstract 445 and (2) Ikeda K, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 22;366:97 13 figura a figura b A solifenacina, um novo agente antimuscarínico para o tratamento da BHa, possui um grau mais elevado de seletividade pelo receptor M3 em relação ao receptor M2 do que os agentes mais antigos, mas também possui moderada afinidade pelo receptor M1. 3 A razão entre as inibições dos receptores M3:M1 é marcadamente mais alta para o Enablex do que para a solifenacina, a oxibutinina, a tolterodina ou o trospium (Figura 2b). A seletividade do Enablex pelo receptor M3 foi confirmada em outros estudos similares sobre a afinidade de ligação. 2,9,1 Estudos funcionais in vitro e in vivo confirmaram a potência antagonista do Enablex no receptor muscarínico M3. 12,13 9,3 Enablex e a responsividade da bexiga As propriedades farmacodinâmicas do Enablex foram extensamente investigadas em estudos pré-clínicos. Enablex é um potente antimuscarínico. 11 Estudos funcionais in vitro confirmaram a seletividade do Enablex pelo receptor M3 observada em pesquisas da afinidade de ligação e demonstraram um antagonismo maior da contração da musculatura lisa mediada por receptores M3, em comparação com a contração mediada por receptores M1, M2 ou M4. 12,13 Por exemplo, os estudos mostraram que Enablex é um inibidor mais potente de contrações induzidas por um agonista na bexiga de cobaias (M3) do que nos átrios de cobaias (M2) ou na veia safena de cães (M1). 12,14 Estudos in vivo com ratos e miniporcos mostraram que o Enablex e a oxibutinina causam reduções relacionadas às doses nas pressões de pico miccionais, mas que a oxibutinina foi 13 vezes menos potente em relação aos efeitos sobre essas pressões de pico miccionais. 15,16 Pesquisas usando tecido vesical humano confirmaram a relevância em seres humanos dos estudos animais, confirmando a potência do Enablex como antagonista do receptor M3, incluindo comparações com outras drogas antimuscarínicas. 17,18 Um desses estudos investigou os efeitos de vários agentes antimuscarínicos (incluindo o Enablex, a atropina, a oxibutinina e a tolterodina) sobre a resposta contrátil induzida por agonistas em bexigas urinárias humanas isoladas. 18 Tiras de musculatura lisa foram removidas das bexigas de 59 pacientes (dos quais 55 eram homens, com média de idades de 66,4 anos) submetidos a cistectomia radical por carcinoma de bexiga. O desenvolvimento isométrico da tensão do tecido foi então medido, enquanto as tiras de tecido eram suspensas num banho orgânico. A ordem de classificação dos valores de pa2 encontrados foi: Enablex KRP Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 23