Monografia do Produto

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2 Enablex Monografia do Produto Enablex Monografia do Produto ÍNDICE Enablex Visão Geral 6 Índice Capítulo 1: Impacto da bexiga hiperativa 9 Definição de BHa 9 Custos da BHa 9 Prevalência da BHa 11 Referências 12 Capítulo 2: Bases científicas da bexiga hiperativa 13 Fisiopatologia da BHa 13 Receptores muscarínicos fisiologia e função 16 Implicações do antagonismo do receptor muscarínico 18 Referências 2 Capítulo 3: Enablex Farmacocinética e seletividade para o receptor M3 22 Farmacodinâmica do Enablex 22 Estudos clínicos com o Enablex 24 Referências 26 Capítulo 4: Enablex Revisão da Eficácia 27 Enablex uma vez ao dia é efetivo no tratamento da BHa 27 Eficácia do Enablex em estudos com doses fixas 27 Eficácia do Enablex em estudos com doses flexíveis 32 Eficácia do Enablex em pacientes Idosos 33 Referências 35 Capítulo 5: Enablex foco na tolerabilidade e segurança 36 Enablex é bem tolerado: estudos fase III com doses fixas 36 Segurança 38 Referências 44 Capítulo 6: Tratamento integral do paciente melhorando a qualidade de vida 46 Qualidade de vida dos pacientes com BHa 46 Enablex melhora a qualidade de vida de pacientes com BHa 48 Referências 49 Capítulo 7: Bula do produto 5 4 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 5

3 Enablex Visão Geral Visão Geral IMPACTO DA BEXIGA HIPERATIVA A bexiga hiperativa (BHa) é definida como uma urgência miccional, com ou sem urgeincontinência, usualmente com aumento da freqüência de micções e noctúria, que não pode ser explicada por fatores patológicos, sejam metabólicos ou locais. 1 A BHa está associada a consideráveis custos econômicos, sociais e prejuízos para o paciente. 2 Todos os aspectos da qualidade de vida (QV) são adversamente afetados pela BHa, incluindo as dimensões física, social, ocupacional, doméstica e sexual. 3 A BHa é altamente prevalente, afetando 16,5% da população adulta. 4 A prevalência total de BHa é similar entre homens e mulheres. A BHa com urgeincontinência é mais comum em mulheres, enquanto a BHa sem urge-incontinência é mais comum nos homens. 4,5 Todos os grupos etários são afetados pela BHa, mas a prevalência aumenta com a idade. 4,5 A BHa afeta 1% das pessoas com menos de 45 anos, chegando a 3% nas pessoas com 75 anos ou mais. 4,5 A BHa é uma condição crônica, 5 mas aproximadamente três quartos dos indivíduos com BHa não são medicados e cerca de 4% nem mesmo consultam um médico. 5 BASES CIENTÍFICAS DA BEXIGA HIPERATIVA O controle da função vesical envolve um complexo padrão de sinais aferentes e eferentes em nervos autonômicos e somáticos. 1 A contração normal da bexiga ocorre através da liberação de acetilcolina (ACh) por nervos parassimpáticos e da estimulação de receptores muscarínicos no músculo liso detrusor da bexiga. 1 A contração do detrusor é mediada pela ACh, predominantemente através da interação com receptores M3. 2,3 São conhecidos 5 subtipos do receptor muscarínico e cada um deles é encontrado em diversos tecidos do corpo. Entre esses tecidos estão as glândulas salivares, o trato gastrointestinal, os olhos, o coração e o sistema nervoso central (SNC). 4 Bexiga hiperativa (BHa) é a expressão que descreve os sintomas de urgência miccional, com ou sem urge-incontinência, usualmente com aumento da freqüência de micções e noctúria. A BHa resulta de contrações anormais e involuntárias do músculo detrusor, que ocorrem durante o enchimento da bexiga. 5 A hiperatividade do detrusor é uma observação urodinâmica caracterizada por contrações involuntárias desse músculo durante a fase de enchimento da bexiga, que podem ser espontâneas ou provocadas: A hiperatividade do detrusor é chamada de idiopática quando não tem causa definida; A hiperatividade é chamada de neurogênica quando há uma condição neurológica relevante associada. Como as contrações são primariamente mediadas pela ativação colinérgica dos receptores muscarínicos M3, os antagonistas do receptor muscarínico constituem a base do tratamento da BHa. 1 O antagonismo dos receptores muscarínicos pode provocar efeitos em todo o organismo e acarretar problemas de tolerabilidade e segurança, como por exemplo: 4 Boca seca (mediada pelos receptores M1 e M3); Taquicardia e palpitações (mediadas primariamente pelo receptor M2); Comprometimento cognitivo (mediado primariamente pelo receptor M1). A relevância clínica da seletividade pelo receptor M3 ainda não foi completamente estabelecida. EFICÁCIA Enablex, nas doses de 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia, é efetivo no tratamento dos sintomas da bexiga hiperativa (BHa) em pacientes de ambos os sexos, como demonstraram quatro estudos clínicos fase III, duplo-cegos, randomizados e controlados com placebo. 1 7 Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduz significativamente os episódios de urgeincontinência (UI). Além disso, Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduz a freqüência de micções, reduz o número e a gravidade dos episódios de urgência e aumenta o volume médio de urina eliminada por micção, que constitui uma representação clínica da capacidade vesical. 1 4 Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia proporciona um rápido alívio dos sintomas de BHa, com melhoras significativas evidentes após apenas 2 semanas de tratamento. 2 4 Enablex resulta na quase normalização dos sintomas de BHa para muitos pacientes, incluindo reduções substanciais da freqüência dos episódios de incontinência. Além disso, um em cada três pacientes obtém uma freqüência miccional diária normal (< 8 micções por dia). 8 O esquema posológico flexível permite aos pacientes com menor sensibilidade ao Enablex titular a dose e obter resultados de eficácia similares aos de pacientes mais sensíveis ao Enablex 7,5 mg e que optam por permanecer com essa dose, com tolerabilidade e segurança comparáveis. 5 Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia efetivamente trata os sintomas da BHa em pacientes idosos. Além disso, a eficácia do Enablex em pacientes idosos é similar à observada na população total de pacientes tratados com Enablex. 6,9 TOLERABILIDADE Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia possui um perfil de tolerabilidade e segurança bem estabelecido. Enablex é igualmente bem tolerado quando utilizado em esquemas posológicos fixos ou flexíveis, com doses de 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia. 1 4 Como é típico dessa classe de agentes, os eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento mais comuns são a boca seca e a constipação. 1,5 Entretanto, ambos são reportados como predominantemente leves ou moderados, com baixas taxas de interrupção do tratamento. Além disso, a proporção de pacientes que procuraram laxantes, emolientes de fezes ou suplementes à base de fibras para a constipação intestinal foi similar com Enablex e com placebo. Enablex é também muito bem tolerado em pacientes idosos com bexiga hiperativa (BHa), 6 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 7

4 Enablex Visão Geral Impacto da Bexiga Hiperativa Visão Geral com taxas de EAs similares às observadas na população total de pacientes com BHa estudada. 5,6 Grandes estudos fase III confirmaram que o Enablex possui um perfil de segurança cardiovascular e do sistema nervoso comparável ao placebo. 1,2,5,7 Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia não causa comprometimento do aprendizado ou da memória, mesmo em idosos, como demonstraram estudos clínicos desenhados especificamente para avaliar as funções cognitivas. 8,9 Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia possui um perfil de EAs cardiovasculares similar ao placebo. Em um estudo fase II não se observaram efeitos sobre a freqüência cardíaca ou a variabilidade da freqüência cardíaca em doses terapêuticas 1 e, em estudos fase II/III, a alteração na freqüência cardíaca mediana após o tratamento com Enablex não foi diferente da observada com o placebo. 11 Além disso, uma dose supraterapêutica (75 mg uma vez ao dia) de Enablex não aumentou o prolongamento do intervalo QT/QTc em comparação com o placebo. 12 QUALIDADE DE VIDA A bexiga hiperativa (BHa) compromete significativamente a qualidade de vida (QV) dos pacientes, afetando o seu funcionamento social, profissional, físico e emocional. 1 Dados de estudos recentes evidenciaram a considerável sobrecarga emocional que a BHa impõe aos pacientes. 2 Poucos pacientes com BHa procuram atendimento médico para a sua condição, usualmente por constrangimento, por considerarem equivocadamente tratar-se de uma conseqüência natural do envelhecimento ou por falta de conhecimento a respeito de terapias efetivas. 3 Enablex melhora significativamente a QV, como se depreende da análise conjugada de três estudos fase III com doses fixas em pacientes com BHa. 4 Os benefícios do Enablex sobre a QV incluem melhoras nos parâmetros mais relevantes para os pacientes com BHa. 4 DEFINIÇÃO DE BHa A ICS redefiniu a terminologia da BHa em 22, caracterizando-a como uma síndrome de urgência miccional, com ou sem urge-incontinência, usualmente com aumento da freqüência de micções e noctúria, na ausência de fatores patológicos metabólicos ou locais (por exemplo, diabetes ou infecção do trato urinário) que possam explicar os sintomas (figura 1). 1 Urgência miccional é um súbito e premente desejo de urinar, sendo difícil adiar a micção. Incontinência urinária é qualquer perda involuntária de urina. Deve ser descrita em mais detalhes, especificando-se outros fatores relevantes, como o tipo, a freqüência e a gravidade. Urge-incontinência (UI) é o escape involuntário de urina, acompanhado ou imediatamente precedido da urgência. Ela pode estar presente em diferentes formas sintomatológicas, por exemplo como pequenas perdas entre as micções ou o completo esvaziamento vesical. Polaciúria diurna é a queixa da pessoa que precisa urinar muitas vezes durante o dia. Noctúria é a queixa de uma pessoa que precisa levantar-se à noite uma ou mais vezes para urinar. Volume miccional máximo é o maior volume de urina eliminado durante uma única micção, um sinal que pode ser determinado a partir de um gráfico freqüência / volume ou de um diário das micções. Outros tipos comuns de incontinência urinária: Incontinência urinária de esforço (IUE) é o escape involuntário aos esforços ou exercícios, ao espirrar ou ao tossir. Incontinência urinária mista (IUM) é um escape involuntário associado à urgência e também aos exercícios, esforços, espirros ou tosse, ou seja, uma combinação das urge-incontinência e de esforço. A síndrome da BHa refere-se aos sintomas descritos acima. A hiperatividade do detrusor é o achado urodinâmico de contrações vesicais involuntárias que ocorrem durante o enchimento da bexiga, apesar da tentativa do paciente de suprimi-las. 4 IUE Mista UI Urgência (UI+IUE) Freqüência UI = urge-incontinência IUE = incontinência urinária de esforço Figura 1: Espectro da BHa. 5,6 CUSTOS DA BHa Bexiga Hiperativa Noctúria Os custos da BHa para o sistema de saúde e os prejuízos para as pessoas que apresentam BHa e seus cuidadores incluem os custos econômicos diretos e indiretos, além de custos intangíveis relacionados a benefícios previdenciários, qualidade de vida (QV) e incapacidade (Figura 2). 7 Capítulo 1 8 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 9

5 Impacto da Bexiga Hiperativa Capítulo 1 A BHa impõe significativos custos econômicos e sociais e também prejuízos para o paciente, com impactos em toda a sociedade. Custos diretos Custos indiretos Custos Intangíveis Custos sem cuidados de rotina Custos de t ratamento Custos com diagnóstico Custos de conseqüência Perdas salariais do paciente Perdas salariais do cuidador Tempo dedicado pelo cuidador Perda de produtividade Mortalidade indireta Previdência social QV Incapacidade Produtividade Figura 2: Composição dos custos da BHa. 7 O custo econômico total da BHa inclui os custos diretos e indiretos (Figura 3). São fatores que contribuem de maneira significativa para esses custos as infecções do trato urinário (ITU), as infecções cutâneas, as quedas (com o conseqüente aumento do risco de fraturas ósseas) e as internações em casas de repouso, muitas vezes determinadas primariamente pela presença de incontinência urinária em idosos. 2,3,8 As pessoas com BHa fazem 2% mais consultas médicas, apresentam 138% mais ITUs e têm uma probabilidade duas vezes maior de sofrer uma queda, em comparação com os controles. 8 Estima-se que US$ 1,79 bilhão sejam gastos em ITUs e quedas associadas à BHa. 8 O custo econômico da BHa nos EUA é estimado em US$ 12,6 bilhões (2). 2 Custos totais diretos e indiretos da BHa nos EUA US$12,6 bilhões no ano de 2 US$ 3,5 bilhões US$ 77 milhões US$ 827 milhões Tratamento Cuidados de rotina Conseqüências US$ 2,8 bilhões US$ 1,5 bilhões US$ 3,9 bilhões Indiretos Diagnóstico Custos Institucionais Figura 3: Fatores econômicos no diagnóstico e tratamento da BHa nos EUA, em 2. 2 Um tratamento efetivo para a BHa poderia representar uma significativa economia nos seus custos totais. 3,8 Num estudo populacional, 66% dos indivíduos com BHa referiram que os sintomas afetavam adversamente o seu dia-a-dia. 5 Observou-se que somente os sintomas de freqüência e urgência, mesmo na ausência de urge-incontinência, afetam a QV. 9,1 Os estudos da QV em indivíduos com BHa revelaram um significativo comprometimento de todas as funções avaliadas, sendo a urgeincontinência associada ao comprometimento mais grave (Figura 4). 4,1 A baixa qualidade do sono pode ser ainda pior nas pessoas com noctúria, que relatam falta de energia, fadiga crônica e dificuldade para realizar as atividades cotidianas. 9 Além dos custos econômicos, a BHa provoca profundas influências negativas em todos os aspectos da QV, incluindo o funcionamento físico, social, ocupacional, doméstico e sexual. 3 Pontuação Figura 4: Comprometimento da QV em pessoas com BHa, com e sem urge-incontinência. 1 PREVALÊNCIA DA BHa O Programa Nacional de Avaliação da Bexiga Hiperativa (programa NOBLE) reportou uma prevalência total de BHa de 16,5% numa amostra de 5.24 adultos nos EUA. 4 A extrapolação e a comparação com dados do Centro Nacional de Estatísticas em Saúde, também dos EUA, indicam que cerca de 33 milhões de adultos naquele país apresentariam sintomas da BHa. 12,13 Portanto, a BHa é tão prevalente quanto outras condições crônicas, como a artrite, a rinite alérgica e a sinusite, e mais prevalente que as doenças cardíacas, a asma, o diabetes e a úlcera péptica (Figura 5). Milhões Desempenho físico BHa com incontinência BHa sem incontinência Controles Desempenho de papéis Pontuação mais baixa = pior QV 33 milhões BHA Sinusite crônica Artrite Dor corporal Rinite alérgica Doenças cardíacas Percepção da saúde Colesterol alto Desempenho social Saúde mental Figura 5: Prevalência de doenças crônicas nos EUA. 4,12,13 Asma Bronquite crônica Diabetes Úlcera A BHa é uma condição clínica altamente prevalente, afetando aproximadamente 16% a 17% da população adulta. 4,5 Prevalência similar foi encontrada numa pesquisa populacional européia com pessoas de seis países, que verificou uma prevalência total da BHa de 16,6% na população com 4 anos ou mais. 5 Essa cifra equivale a mais de 22 milhões de pessoas somente nos seis países do estudo. 5 A maioria dos indivíduos (79%) apresentava sintomas havia mais de um ano e 49% deles já exibiam sintomas havia mais de 3 anos, 5 evidenciando a natureza crônica da BHa. Os dados obtidos em estudos populacionais conduzidos nos EUA e na Europa indicam um aumento da prevalência de BHa com o aumento da idade, similar entre homens e mulheres (Figura 6). 4,5 Ao menos 2% da população com 7 anos ou mais relata sintomas de BHa, chegando a pelo menos 3% nas pessoas com 75 anos ou mais. 4,5 A BHa afeta todos os grupos etários, embora a prevalência aumente com a idade. 4,5 Prevalência (%) Homens Mulheres 16,9% 16,% Global Figura 6: Prevalência da BHa por sexo e idade. 4 1 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 11

6 Impacto da Bexiga Hiperativa Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 1 As baixas taxas de tratamento da BHa provavelmente refletem uma combinação de constrangimento do paciente quanto aos seus sintomas, conceitos equivocados sobre a disponibilidade de tratamento e uma abordagem passiva da síndrome por parte de muitos médicos. 3 Os dados de um estudo populacional europeu indicaram que 6% das pessoas com sintomas de BHa haviam consultado um médico. 5 Entre os outros 4%, a razão mais comum para não procurar atendimento para os seus sintomas era a crença de que não haveria um tratamento efetivo (~24% de todos os entrevistados). Entretanto, entre as pessoas que relatavam ter consultado um médico, somente 27% haviam passado a tomar alguma medicação para os sintomas da BHa, o que representa somente cerca de 16% do número total de pacientes que referiam sintomas crônicos e incômodos de BHa na pesquisa. 5 Dos indivíduos que não estavam tomando nenhuma medicação após uma consulta médica (73% dos que procuraram atendimento), somente 27% haviam iniciado um tratamento, depois interrompido. Apesar da alta prevalência de BHa, uma proporção significativa dos indivíduos afetados continua sem tratamento. Os dados disponíveis indicam, portanto, que um número substancial de pessoas com sintomas crônicos da BHa não procurou atendimento ou não recebeu nenhuma medicação. REFERÊNCIAS 1. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the standardisation subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 22;21: Hu TW, Wagner TH, Bentkover JD, et al. Costs of urinary incontinence and overactive bladder in the United States: a comparative study. Urology 24;63: McGhan WF. Cost effectiveness and quality of life considerations in the treatment of patients with overactive bladder. Am J Manag Care 21;7:S Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 23;2: Milsom I, Abrams P, Cardozo L, et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int 21;87: Abrams P. Describing bladder storage function: overactive bladder syndrome and detrusor overactivity. Urology 23;62(Suppl. 5B): Hu TW, Wagner TH. Economic considerations in overactive bladder. Am J Manag Care 2;6:S Wagner TH, Hu TW, Bentkover J, et al. Health-related consequences of overactive bladder. Am J Manag Care 22;8:S Nitti VW. Clinical impact of overactive bladder. Rev Urol 22;4(Suppl. 4):S Liberman JN, Hunt TL, Stewart WF, et al. Healthrelated quality of life among adults with symptoms of overactive bladder: results from a community-based survey. Urology 21;57: Abrams P, Kelleher CJ, Kerr LA, Rogers RG. Overactive bladder significantly affects quality of life. Am J Manag Care 2;6(11 Suppl.):S Kelleher CJ. Economic and social impact of OAB. Eur Urol Suppl 22;1: Benson V, Marano MA. Current estimates from the National Health Interview Survey, National Center for Health Statistics. Vital Health Stat 1998;1(199). FISIOPATOLOGIA DA BHa Fisiologia da bexiga normal O enchimento da bexiga e o armazenamento da urina são obtidos através do relaxamento do músculo liso detrusor da bexiga (permitindo o armazenamento da urina com baixa pressão intravesical) e da supressão de sua contração prematura. 1 Reflexos sensoriais durante o enchimento e armazenamento são integrados no SNC, iniciando-se um reflexo miccional quando necessário. 5 A micção voluntária ocorre então através da contração coordenada do músculo liso detrusor da bexiga e do relaxamento da região ao longo do fluxo miccional. 1 Os nervos autonômicos e somáticos que inervam a bexiga compõem vias reflexas que mantêm a bexiga em estado de relaxamento, durante o enchimento e armazenamento, ou iniciam a micção através da contração do músculo detrusor. 1 Nervos somáticos regulam as contrações voluntárias dos músculos esqueléticos do assoalho pélvico, enquanto nervos parassimpáticos e simpáticos operam uma regulação autonômica do músculo detrusor e do colo vesical. A bexiga humana tem duas funções principais: o armazenamento (função primária) e a eliminação da urina. 1 A contração normal da bexiga ocorre através da liberação de ACh por nervos parassimpáticos e da estimulação de receptores muscarínicos no músculo liso detrusor da bexiga. 1 Vias do controle vesical Os mecanismos neuronais de controle da função vesical e da micção envolvem uma complexa interação de mecanismos neurais voluntários e reflexos autonômicos involuntários. 5 A bexiga é inervada por fibras parassimpáticas através dos nervos pélvicos, por fibras simpáticas através do nervo hipogástrico e por fibras somáticas através do nervo pudendo (Figura 1). 5 T1-L2 S2-S4 Cérebro Nervo hipogástrico (simpático) Nervo pélvico (parassimpático) Nervo pudendo (somático) Músculo liso detrusor da bexiga Músculo liso esfíncter interno Músculo esquelético intramural Músculo esquelético extramural Músculo liso uretral Figura 1: Controle vesical: vias efetoras, sensoriais e centrais. 5 O controle da função vesical envolve um complexo padrão de sinais aferentes e eferentes em nervos autonômicos e somáticos. 1 Durante o enchimento e o armazenamento, mecanismos reflexos medulares ativam vias simpáticas e somáticas para aumentar o tônus do colo vesical e do esfíncter uretral, ativam nervos simpáticos para mediar a supressão da transmissão parassimpática e podem também causar diretamente o relaxamento do músculo detrusor. 6,7 Sistemas inibitórios do cérebro suprimem o fluxo excitatório parassimpático para a bexiga, 7 permitindo assim o relaxamento do músculo detrusor. A ativação de sensores da distensão e de micromovimentos na bexiga e a subseqüente ativação de fibras sensoriais aferentes mielinizadas A-ß iniciam a contração involuntária do músculo detrusor. 5 Esses sinais sensoriais aferentes, originados no urotélio, no suburotélio e no próprio detrusor enviam Capítulo 2 12 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 13

7 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 informações ao SNC sobre o enchimento e a distensão da bexiga, 5 que são integradas no cérebro, no centro da micção localizado no tronco cerebral rostral. 5 Um reflexo miccional é desencadeado por sinais sensoriais aferentes, seguidos por um aumento dos impulsos parassimpáticos para o músculo detrusor, através dos nervos pélvicos. 5 A ativação da via reflexa parassimpática, em resposta a sinais sensoriais aferentes para o centro da micção no tronco cerebral, resulta em aumento dos impulsos parassimpáticos para a bexiga, levando à contração do músculo detrusor e à micção. 6 Vias simpáticas e somáticas são inibidas para permitir o relaxamento das vias de saída durante a micção. 7 O entendimento da fisiologia vesical continua a evoluir e, além do controle clássico da função vesical resumido acima, já foram descritos outros mecanismos. A bexiga pode possuir também uma atividade rítmica inerente (autônoma) durante o enchimento e o armazenamento, gerada por células intersticiais de marcapasso. Essas contrações autônomas, cuja intensidade seria regulada parcialmente pela estimulação autonômica central, pode ser necessária para o monitoramento sensorial do volume da bexiga. 8 Além disso, vários mediadores estão envolvidos na transmissão sensorial (por exemplo, a substância P, o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina e agonistas purinérgicos e vanilóides, além da própria ACh) e o papel desses fatores no controle da bexiga ainda não foi completamente elucidado. 9 Sinais de fibras sensoriais aferentes na bexiga são integrados no SNC e iniciam a contração involuntária do músculo detrusor. 5 A micção ocorre após um aumento coordenado dos impulsos parassimpáticos e uma redução dos impulsos simpáticos do SNC para a bexiga. 6 O papel completo da ACh e outros processos e mediadores no controle da função vesical ainda não é conhecido. Os distúrbios do controle normal da função vesical e a falência da função de armazenamento levam aos sintomas da BHa. 5 Os sintomas de sensação de urgência e perda de urina na BHa podem ser atribuídos à hiperatividade do músculo detrusor. 5 Quando a pressão na bexiga supera a pressão na uretra, pode ocorrer um escape. ETIOLOGIA DA BHa O mecanismo em que se baseia a maioria dos casos de hiperatividade do detrusor não foi totalmente esclarecido e é chamado de hiperatividade idiopática do detrusor. As teorias sobre a patogênese da BHa concentram-se na perda da inibição ou na excitabilidade anormal em vários níveis do SNC, do sistema nervoso periférico e da musculatura lisa da bexiga. 1 A hiperatividade neurogênica do detrusor é secundária a uma causa neurológica conhecida seja periférica ou central. Considera-se que os sintomas da BHa sejam decorrentes de contrações involuntárias do músculo detrusor durante o enchimento da bexiga. Além disso, o aumento da sensibilidade do músculo detrusor ou anormalidades do urotélio podem ter uma participação. Essas causas aumentam a sensação de urgência (o súbito e premente desejo de urinar, difícil de adiar), às vezes com aumento da freqüência de micções. Quando a urgência não pode ser suprimida, ocorre a incontinência. Etiologia da hiperatividade idiopática do detrusor Teoria neurogênica - Inibição suprapontina reduzida - Lesão de vias axonais na medula espinhal - Aumento dos sinais aferentes - Perda de inifição periférica - Aumento da neurotransmissão excitatória na via reflexa da micção Teoria miogênica Denervação parcial Excitabilidade Acoplamento elétrico entre miócitos Propagação de contrações coordenadas Figura 2: Teorias neurogênica e miogênica da etiologia da hiperatividade idiopática do músculo detrusor. Além do importante papel da ACh como efetora da contração do músculo detrusor mediada por nervos parassimpáticos, a liberação basal de ACh na fase de armazenamento poderia contribuir para o desenvolvimento dos sintomas da BHa. 1 Dessa maneira, a ACh aumentaria a atividade aferente da bexiga durante o enchimento e armazenamento, através do aumento da contratilidade do detrusor (aumentando assim a sua hiperatividade) ou exercendo um efeito direto sobre nervos aferentes para iniciar o reflexo miccional. A incontinência de esforço, uma perda involuntária de urina após o aumento da pressão abdominal induzida pela atividade física, é causada por um defeito no esfíncter uretral. 5 Os pacientes podem sofrer de urgeincontinência e de incontinência de esforço (a coexistência dos dois tipos é chamada de incontinência mista) e necessitar de tratamento para as disfunções da bexiga e da uretra. 5 M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Localização Córtex cerebral, hipocampo, glândulas salivares, gânglios simpáticos Músculos lisos, rombencéfalo, músculo cardíaco Músculo liso, glândulas salivares, olhos Função Corpo estriado do prosencéfalo basal, Desconhecida glândulas salivares Substância negra, olhos (músculos ciliares) Desconhecida Memórias e funções cognitivas, secreção salivar, secreção ácida do estômago Freqüência cardíaca, tônus do esfíncter gástrico Contração da bexiga, motilidade intestinal, secreção salivar e lacrimal, acomodação visual Figura 3. Distribuição dos receptores muscarínicos pelo corpo. 4 Há duas teorias clássicas para a etiologia da hiperatividade idiopática do detrusor: a neurogênica e a miogênica (Figura 2). 7 A importância da ACh em possíveis mecanismos da BHa ilustra a base teórica para o tratamento da BHa com agentes antimuscarínicos. 4 As funções da ACh são mediadas pela interação com diferentes subtipos de receptores muscarínicos. As localizações e os papéis funcionais de todos esses subtipos no corpo humano ainda não foram elucidados em toda a sua extensão. Entretanto, já está claro que esses receptores possuem papéis variáveis, mas vitais dentro do mesmo sistema orgânico, com possíveis inter-relações dos efeitos mediados pelos diferentes subtipos. 14 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 15

8 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 Os receptores muscarínicos estão amplamente distribuídos pelo corpo humano e medeiam efeitos da ACh sobre distintas funções fisiológicas, conforme a sua localização e o subtipo de receptor (Figura 3). 4 Cinco subtipos de receptor muscarínico, chamados M1 a M5, já foram clonados e farmacologicamente definidos em tecidos humanos. 11 A contração do músculo detrusor humano é mediada pelo subtipo M3 de receptor muscarínico. 2,3,15 DISTRIBUIÇÃO DOS RECEPTORES MUSCARÍNICOS Bexiga Já se identificaram receptores muscarínicos no músculo liso detrusor (subtipos M3 e M2), em terminais nervosos pré-juncionais (M1, M2, M4) e no mrna do urotélio (M1, M2, M3, M4, M5) Os receptores muscarínicos do músculo liso detrusor, em humanos, são predominantemente do subtipo M2 (7% a 8% do total) e M3 (2% a 3% do total). 13 Entretanto, a contração do músculo detrusor humano é mediada por essa menor população de receptores M3. 2,3,15 Na verdade, estudos recentes demonstraram que o receptor M3 é responsável por mediar as respostas contráteis do tecido muscular do detrusor em seres humanos, em amostras tomadas de pacientes com hiperatividade neurogênica ou idiopática do detrusor, e de pacientes com função vesical normal. Especula-se que um papel do receptor M2 no detrusor seja a inibição do relaxamento mediado por nervos simpáticos, aumentando assim a contração e a eficácia do esvaziamento vesical. 1,6,16,17 Alguns estudos sugeriram que um papel funcional dos receptores M2 poderia se manifestar em estados patológicos, tais como a obstrução ao fluxo miccional ou a bexiga neurogênica. 18,19 Entretanto, os resultados parecem depender dos modelos usados. 18 Além disso, estudos que avaliaram o músculo detrusor humano in vitro demonstraram uma contração mediada por receptores M3 em tecidos de pacientes com hiperatividade do detrusor, tanto idiopática como neurogênica. 2,21 A ACh medeia diversos efeitos no organismo através da interação com diferentes subtipos de receptores muscarínicos (Tabela 1). Tabela 1: Exemplos de importantes efeitos da ACh em tecidos humanos e dos receptores implicados nessas respostas. Tecido-alvo Função mediada Subtipo de pela ACh receptor muscarínico implicado na resposta Músculo detrusor Contração M3 2,3 e da bexiga possivelmente M2 6 Cérebro Funções cognitivas, M ou seja, memória e aprendizado Coração: Nó sinoatrial, átrios, Bradicardia M ventrículos Artérias coronárias Possível dilatação M2 e M3 28 dependente do endotélio (modelo animal) Glândulas salivares: Células serosas Secreção de baixa M3 29 viscosidade / volume da saliva Células mucosas Lubrificação de M1 e M3 29 superfície c/ secreção de alta viscosidade Trato gastrointestinal Contração peristáltica M3 (M2) 3 32 gigante (propulsão); contração fásica (não propulsiva) Olho Acomodação visual M3 e M Glândulas salivares Já se estabeleceu, através de estudos, que os receptores M1 e M3 desempenham um papel importante no controle da secreção salivar. 4,36 A secreção da glândula submandibular (células serosas e mucosas) ocorre através de receptores M1 e M3, enquanto a secreção da glândula parótida (somente células serosas) é mediada por receptores M3. 37 O uso de antagonistas com baixa afinidade pelo receptor M1 pode ajudar a reduzir a sensação de boca seca, quando comparado a antagonistas que têm como alvos os dois subtipos de receptor, M1 e M3. 4 Trato gastrointestinal O trato gastrointestinal expressa todos os cinco subtipos de receptor muscarínico. 38 Embora os receptores M2 sejam encontrados em maior número que os receptores M3 (proporção de 4:1), 39 é o receptor M3 que está primariamente envolvido na contração colinérgica. 31 Ainda estão surgindo informações sobre as funções de outros subtipos do receptor muscarínico no trato gastrointestinal. 31 Além disso, extensos sistemas de sinalização e mediadores não colinérgicos influenciam as funções da musculatura lisa gastrointestinal e, conseqüentemente, é provável que ocorra alguma redundância entre diferentes mecanismos. Essa observação poderia explicar a ausência de problemas gastrointestinais manifestos em camundongos mutantes que não possuem receptores M3. 15 Embora o bloqueio dos receptores M3 seja necessário para se obter o efeito desejado na bexiga, é provável que ele seja responsável por uma redução da motilidade do cólon. Os receptores M3 medeiam as contrações peristálticas gigantes (propulsivas) do cólon e a contração fásica. 3 Os receptores M2 contribuem para a contração, provavelmente através do relaxamento da musculatura lisa. 31 Olhos O olho humano também expressa todos os cinco subtipos de receptor muscarínico (M3: 6% a 75%; M2: 5% a 1%; M1: 7%; M5: 5%), 4 com predomínio do subtipo M3, encontrado no esfíncter da íris e nos músculos ciliares. Os receptores M3 e M5 aparentemente têm um papel na contração de músculos ciliares isolados, mediada por vias colinérgicas, enquanto que o subtipo M2 pode ter uma função de auto-receptor na regulação da constrição pupilar e na contratilidade da malha trabecular, 31,46-48 mas o papel dos receptores M1 e M4 no olho ainda não está claro. A contração colinérgica dos músculos ciliares (modulação da acomodação visual) é mediada através dos receptores M3 e M5. 33,34,4,43 O olho humano expressa todos os cinco subtipos de receptores muscarínicos e os seus respectivos papéis funcionais ainda não foram esclarecidos completamente. Coração Os efeitos cardíacos da ACh são mediados por receptores M2 no nó sinoatrial 16 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 17

9 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 (despolarização espontânea mais lenta), no átrio (redução da duração do potencial de ação e redução da força contrátil) e no ventrículo (redução da força contrátil). 27 O papel central dos receptores M2 no controle das funções cardíacas foi demonstrado através da abolição das respostas cardíacas colinérgicas em camundongos mutantes que não possuem esse subtipo de receptor. 49 O coração expressa outros subtipos de receptor muscarínico (M1, M3 e M5), 5 53 mas os detalhes quanto aos seus papéis funcionais ainda estão sendo descobertos. Os receptores M1 podem aumentar a freqüência cardíaca ao estimular a liberação de catecolaminas pelos nervos simpáticos. 54 Receptores M3 funcionais foram identificados em tecido cardíaco animal e em tecido atrial humano, 51 embora estudos com camundongos mutantes que não possuem receptores M3 tenham sugerido não haver um papel significativo desse subtipo de receptor nas funções cardíacas fisiológicas. 58 O receptor M2 predomina funcionalmente no coração, mediando a bradicardia determinada pelo sistema parassimpático. 26,27 Sistema nervoso central O cérebro também expressa todos os cinto subtipos de receptor muscarínico, que apresentam uma distribuição diferenciada no tecido cerebral (Tabela 2). 6 A memória de trabalho está comprometida em camundongos mutantes que não possuem os receptores M1, 22 e o bloqueio do receptor M1 compromete a memória em modelos animais (ratos). 23 Coerentemente com esses achados, a administração de agonistas do receptor M1 reduz o déficit de memória em modelos animais e humanos com doença de Alzheimer. 24 Um estudo com camundongos mutantes que não possuem os receptores M2 mostrou que esses receptores são necessários para a preservação da memória de trabalho, da flexibilidade comportamental e da plasticidade sináptica do hipocampo. 61 Em estudos clínicos, relatou-se que um agonista dos receptores M1/M4 melhora a cognição em pacientes com doença de Alzheimer, medida através da escala de Impressão de Mudança Baseada em entrevista com o Médico (escala CIBIC). 62 Receptores M1 pós-sinápticos possuem um papel primário na mediação de efeitos colinérgicos sobre as funções cognitivas, em particular a memória. 4 Tabela 2: Localização dos receptores muscarínicos no cérebro humano. 6 Subtipo de receptor Expressão no cérebro muscarínico M1 M2 M3 M4 M5 Abundante no neocórtex, hipocampo e neo-estriado Todo o cérebro Baixos níveis em todo o cérebro Abundante no neo-estriado, córtex e hipocampo Projeções neuronais da substância negra (pars compacta), área tegmentar ventral e hipocampo IMPLICAÇÕES DO ANTAGONISMO DO RECEPTOR MUSCARÍNICO O atual entendimento da etiologia da BHa sugere um papel fundamental da ACh na mediação dos sintomas vesicais. Como conseqüência, o uso de antagonistas do receptor muscarínico tornou-se o padrãoouro no tratamento da BHa. A ACh medeia uma grande variedade de efeitos em todo os organismo, através de ações em cada um dos subtipos de receptor muscarínico (M1 a M5). Assim, o antagonismo do receptor muscarínico pode produzir efeitos em diversos locais e muitos órgãos diferentes (Figura 4). SNC Tontura Sonolência Comprometimento cognitivo, especialmente da memória Íris / corpo ciliar - visão borrada Glândulas lacrimais - olhos secos Glândulas salivares - boca seca Coração - taquicardia Vesícula biliar Estômago dispepsia Cólon - constipação intestinal Bexiga (músculo detrusor) Figura 4: Efeitos do bloqueio dos receptores muscarínicos em diversos locais do organismo. 63 O bloqueio de receptores muscarínicos potencialmente comprometeria a secreção salivar, resultando num sintoma intenso de boca seca, produziria visão borrada, afetaria as funções cognitivas, particularmente a memória através do antagonismo do receptor M1 no SNC, e induziria uma taquicardia através do antagonismo de receptores M2 no coração (Figura 5). SNC ( comprometimento cognitivo) - capacidade de cuidar de si (perda da independência), acidentes, quedas Cardíacos (taquicardia / palpitações) - piora da doença, ansiedade Visão (borrada) - atividades da vida diária, acidentes, quedas Cavidade oral (boca seca) - comunicação, infecções, cáries, estado nutricional (idosos) Figura 5: Possíveis efeitos adversos antimuscarínicos e suas conseqüências. Minimizar o risco de disfunções cognitivas em pacientes idosos com BHa, ou em pacientes com BHa e condições comórbidas crônicas, é particularmente importante. Os relatos mostram que, em tais grupos, a barreira hemato-encefálica (BHE) pode romper-se e vazar Portanto, sob tais circunstâncias, todos os agentes antimuscarínicos, independentemente de suas propriedades fisioquímicas, poderiam atravessar uma BHE permeável. M 1 M 2 M 3/5 M 1/3 18 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 19

10 Bases Científicas da Bexiga Hiperativa Capítulo 2 REFERÊNCIAS 1. Andersson KE, Yoshida M. Antimuscarinics and the overactive detrusor which is the main mechanism of action? Eur Urol 23;43: Chess-Williams R, Chapple CR, Yamanishi T, et al. The minor population of M3-receptors mediate contraction of human detrusor muscle in vitro. J Auton Pharmacol 21;21: Fetscher C, Fleichman M, Schmidt M, Krege S, Michel MC. M3 muscarinic receptors mediate contraction of human urinary bladder. Br J Pharmacol 22;136: Andersson KE. Potential benefits of muscarinic M3 receptor selectivity. Eur Urol Suppl 22;1: Wein AJ. Pharmacological agents for the treatment of urinary incontinence due to overactive bladder. Expert Opin Investig Drugs 21;1: Chess-Williams R. Muscarinic receptors of the urinary bladder: detrusor, urothelial and prejunctional. Auton Autocoid Pharmacol 22;22: de Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology 1997;5(Suppl. 6A): Gillespie JI. 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A comparison of muscarinic receptor-mediated function in the normal and the neurogenic overactive bladder. J Urol 24;171:P143 (Abstract 535). 21. Stevens L, Chess-Williams R, Chapple CR. Muscarinic receptor function in the idiopathic overactive bladder. J Urol 24;171:P143 (Abstract 527). 22. Anagnostaras SG, Murphy GG, Hamilton SE, et al. Selective cognitive dysfunction in acetylcholine M1 muscarinic receptor mutant mice. Nature Neurosci 23;6: Messer WS Jr, Bohnett M, Stibbe J. Evidence for a preferential involvement of M1 muscarinic receptors in representational memory. Neurosci Lett 199;116: Fisher A, Michaelson DM, Brandeis R, Haring R, Chapman S, Pittel Z. M1 muscarinic agonists as potential disease-modifying agents in Alzheimer's disease. Rationale and perspectives. Ann N Y Acad Sci 2;92: Hulme EC, Birdsall NJM, Buckley NJ. Muscarinic receptor subtypes. Annu Rev Pharmacol Toxicol 199;3: Caulfield MP. Muscarinic receptors: characterization, coupling, and function. 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11 Enablex - Farmacologia da darifenacina e resultados dos estudos preliminares Capítulo 3 FARMACODINÂMICA DO ENABLEX Seletividade dos antagonistas do receptor muscarínico Enablex [(S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran- 5-il)etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida] é uma amina terciária moderadamente lipofílica, com um centro estereoquímico (Figura 1). 8 Ele é fornecido na forma de um sal de hidrobrometo, um sólido cristalino monomórfico com solubilidade em água de 6,3 mg/ml a 37ºC e ph resultante de 5,5; a solubilidade dentro dos limites fisiológicos de ph é >,6 mg/ml. A afinidade de ligação ao receptor e a seletividade do Enablex foram demonstradas através de estudos in vitro, que incluíram comparações com outras drogas antimuscarínicas para a BHa. hidrobrometo de (S)-2-{1-[2-(2,3-diidrobenzofuran-5-il) etil]-3-pirrolidinil}-2,2-difenilacetamida Ph C 28 H 3 N 2 O 2 HBr Ph N.HBr O NH 2 O Este braço confere a seletividade pelo receptor M3 Figura 1. Estrutura química do Enablex. ENABLEX POSSUI ALTA AFINIDADE E SELETIVIDADE RELATIVA PELOS RECEPTORES M3 A afinidade de ligação (pki) do Enablex pelos vários subtipos recombinantes humanos do receptor muscarínico foi comparada à de outras drogas antimuscarínicas, em diversos estudos. Na primeira série de estudos, a seletividade do Enablex foi comparada à da tolterodina, da oxibutinina, da propiverina e do trospium. 1 Entre os cinco subtipos de receptor muscarínico, Enablex mostrou a mais alta afinidade de ligação relativa pelo subtipo M3, em comparação com os outros subtipos do receptor (Tabela 1). A avaliação das razões entre as afinidades de ligação mostrou que a seletividade do Enablex pelo receptor M3 sobre os outros subtipos é significante (Tabela 2). 1 Dentre os agentes antimuscarínicos avaliados, Enablex teve o mais elevado grau de perfil de ligação seletiva pelo receptor M3 (Figura 2a). 1,3 Tabela 1. Afinidade de ligação (pki) do Enablex pelos vários subtipos de receptores muscarínicos. 1 pki M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Enablex 8,2 7,4 9,1 7,3 8, Tolterodina 8,8 8, 8,5 7,7 7,7 Oxibutinina 8,7 7,8 8,9 8, 7,4 Propiverina 6,6 5,4 6,4 6, 6,5 Trospium 9,1 9,2 9,3 9, 8,6 Dados referentes à pki apresentados na forma de médias (n = 3 a 6). Tabela 2. Seletividade relativa do Enablex entre os vários subtipos de receptores muscarínicos. 1 M 3 x M 1 M 3 x M 2 M 3 x M 4 M 3 x M 5 Enablex 9,3 59,2 59,2 12,2 Tolterodina,6* a 3,6 7,3 6,3 Oxibutinina 1,5* a 12,3 6,9 27, Propiverina,6* a 9,6 2,8,8 Trospium 1,5 1,3 2,* a 4,6 As relações entre as constantes Ki, calculadas através do antilogaritmo da diferença dos valores médios da pki na Tabela 1, foram comparadas com o uso de uma ANOVA; *p <,5; p <,1; a relevância biológica improvável. Figura 2. Agentes antimuscarínicos e suas (a) afinidades de ligação relativas pelos subtipos M1 a M5 de receptor e (b) seletividades pelos receptores M3 x M1. 1,3 M 1 M 2 M 3 M 4 M 5 Napier C, et al. Neurol Urodyn 22;21(4):Abstract 445 Relativamente seletivo pelo M 1 Relativamente seletivo pelo M 3 Darifenacina 1 1,7 Tolterodina Oxibutinina 1 1,5 Trospium 1 1,5 Solifenacina 2 2,5 Adaptado de (1) Napier C, et al. Neurourol Urodyn 22;21(4):Abstract 445 and (2) Ikeda K, et al. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 22;366:97 13 figura a figura b A solifenacina, um novo agente antimuscarínico para o tratamento da BHa, possui um grau mais elevado de seletividade pelo receptor M3 em relação ao receptor M2 do que os agentes mais antigos, mas também possui moderada afinidade pelo receptor M1. 3 A razão entre as inibições dos receptores M3:M1 é marcadamente mais alta para o Enablex do que para a solifenacina, a oxibutinina, a tolterodina ou o trospium (Figura 2b). A seletividade do Enablex pelo receptor M3 foi confirmada em outros estudos similares sobre a afinidade de ligação. 2,9,1 Estudos funcionais in vitro e in vivo confirmaram a potência antagonista do Enablex no receptor muscarínico M3. 12,13 9,3 Enablex e a responsividade da bexiga As propriedades farmacodinâmicas do Enablex foram extensamente investigadas em estudos pré-clínicos. Enablex é um potente antimuscarínico. 11 Estudos funcionais in vitro confirmaram a seletividade do Enablex pelo receptor M3 observada em pesquisas da afinidade de ligação e demonstraram um antagonismo maior da contração da musculatura lisa mediada por receptores M3, em comparação com a contração mediada por receptores M1, M2 ou M4. 12,13 Por exemplo, os estudos mostraram que Enablex é um inibidor mais potente de contrações induzidas por um agonista na bexiga de cobaias (M3) do que nos átrios de cobaias (M2) ou na veia safena de cães (M1). 12,14 Estudos in vivo com ratos e miniporcos mostraram que o Enablex e a oxibutinina causam reduções relacionadas às doses nas pressões de pico miccionais, mas que a oxibutinina foi 13 vezes menos potente em relação aos efeitos sobre essas pressões de pico miccionais. 15,16 Pesquisas usando tecido vesical humano confirmaram a relevância em seres humanos dos estudos animais, confirmando a potência do Enablex como antagonista do receptor M3, incluindo comparações com outras drogas antimuscarínicas. 17,18 Um desses estudos investigou os efeitos de vários agentes antimuscarínicos (incluindo o Enablex, a atropina, a oxibutinina e a tolterodina) sobre a resposta contrátil induzida por agonistas em bexigas urinárias humanas isoladas. 18 Tiras de musculatura lisa foram removidas das bexigas de 59 pacientes (dos quais 55 eram homens, com média de idades de 66,4 anos) submetidos a cistectomia radical por carcinoma de bexiga. O desenvolvimento isométrico da tensão do tecido foi então medido, enquanto as tiras de tecido eram suspensas num banho orgânico. A ordem de classificação dos valores de pa2 encontrados foi: Enablex KRP Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 23

12 Farmacologia da darifenacina e resultados dos estudos preliminares Capítulo 3 atropina = tolterodina oxibutinina vamicamida > propiverina = temiverina, indicando que o Enablex apresentou a mais elevada potência em termos de antagonismo da contração da musculatura lisa da bexiga mediada pelo receptor M3. Estudos cistométricos conduzidos em pacientes com contrações involuntárias da bexiga demonstraram que o Enablex aumenta a capacidade da bexiga, aumenta o limiar de volume para contrações instáveis e reduz a freqüência de contrações instáveis do músculo detrusor. 6 O tratamento com Enablex melhorou significativamente vários parâmetros urodinâmicos ambulatoriais após 7 dias, entre os quais a duração da hiperatividade do detrusor, o índice de atividade e o número de contrações fásicas do detrusor. [Adaptado da referência 19] Enablex e a resposta salivar As secreções das glândulas salivares são mediadas por receptores M3 e M1. O receptor M3 está associado a secreções de baixa viscosidade da glândula parótida e os receptores M1 e M3 estão associados ao controle de secreções de alta viscosidade das glândulas submandibulares. É possível, portanto, que o bloqueio dos receptores M3 reduza a resposta salivar e induza um estado de boca seca. De qualquer maneira, um agente com seletividade pelo receptor M3 e que poupe o receptor M1, como Enablex, poderia estar associado a um fluxo salivar menos comprometido e a menos efeitos de boca seca do que um agente com afinidade pelos receptores M1 e M3. Esta conclusão é apoiada por dados de estudos com animais. Um estudo com camundongos geneticamente alterados, que não possuem receptores M1 ou M3, mostrou que os dois subtipos contribuem para o fluxo salivar e que um certo grau de lubrificação oral era mantido na ausência de receptores M3. 4 É relevante observar também que o Enablex demonstrou de maneira consistente uma seletividade pela bexiga urinária em relação à glândula salivar tanto in vitro 2,13 como in vivo. 16,2 Enablex efeitos gastrintestinais O músculo liso intestinal contém todos os cinco subtipos de receptor muscarínico, em diferentes proporções. 21 Em seres humanos, os receptores M2 superam numericamente os receptores M3, numa proporção de 4:1. 22 Dados de estudos animais sugerem que o receptor M3 desempenhe um papel proeminente na estimulação da motilidade gastrintestinal Assim, o antagonismo desses receptores poderia contribuir para uma redução do trânsito intestinal. Entretanto, um papel funcional dos outros subtipos do receptor muscarínico está começando a se evidenciar. 26,27 Em estudos clínicos com o Enablex, observou-se um aumento na incidência relatada de constipação, em comparação com o placebo. 8,28 Entretanto, a baixa taxa de interrupção do tratamento e a baixa utilização de laxantes, emolientes das fezes e suplementos à base de fibras sugere que os pacientes poderiam estar apresentando uma mudança nos seus hábitos intestinais normais, mais do que propriamente uma constipação intestinal. Enablex efeitos cardíacos e cognitivos O antagonismo dos receptores M1 e M2 poderia causar problemas de tolerabilidade e segurança no sistema nervoso central e no sistema cardiovascular. Estudos clínicos indicaram que o Enablex não está associado a efeitos cognitivos deletérios 29 e está associado a uma taxa de eventos adversos cardiovasculares similar à do placebo. 28,3 ESTUDOS CLÍNICOS COM O ENABLEX Enablex comparado a agentes antimuscarínicos já estabelecidos Embora os estudos clínicos controlados com placebo envolvendo cada uma das drogas antimuscarínicas proporcionem claras evidências quanto à sua eficácia, tolerabilidade e segurança, é necessário realizar estudos que comparem diretamente os efeitos dessas drogas para se avaliar seus benefícios e desvantagens relativos. Estudos fase II comparando o Enablex à oxibutinina Num estudo controlado com placebo, randomizado, duplo-cego e multicêntrico, comparou-se o tratamento com Enablex à oxibutinina em pacientes adultos com BHa verificada urodinamicamente. 39 Após um período preparatório de 2 semanas, os pacientes (n=76; 93% de mulheres) foram randomizados num desenho cruzado para o tratamento de 2 semanas com Enablex 15 mg uma vez ao dia, oxibutinina 5 mg três vezes ao dia ou placebo. Foram analisados os dados obtidos a partir de um diário anotado em papel e dos relatos de eventos adversos (EAs) referentes aos pacientes que preencheram os critérios de casos completos : Caso completo de eficácia = valor da variável de eficácia na 2ª semana registrado em todos os períodos de tratamento; Caso completo de tolerabilidade = paciente exposto a todos os tratamentos por 7 dias ou mais ou por períodos menores, caso eventos adversos antimuscarínicos tenham determinado a suspensão da medicação. Tabela 5. Eficácia do Enablex, da oxibutinina e do placebo num estudo cruzado fase II. 39 Pacientes avaliáveis quanto à eficácia (n = 58) Enablex Oxibutinina Variáveis avaliadas 15 mg 1x/d 5 mg 3x/d Placebo Episódios de incontinência por semana 1,93* 9,45* 14,64 Episódios de urgência por dia 7,95* 8,12* 8,71 Gravidade da urgência a 1,93* 1,89* 2,3 Micções por dia 9,33 9,24 9,62 Todos os valores referem-se às médias diárias ou semanais na 2ª semana, ajustadas quanto à seqüência e ao período a partir do cruzamento, segundo a análise da variância; * p <,5 x placebo; a gravidade foi registrada de acordo com a seguinte classificação: 1 = leve, 2 = moderada, 3 = grave. Comparados ao placebo, o Enablex e a oxibutinina reduziram o número semanal de episódios de incontinência, o número e a gravidade de episódios de urgência na 2ª semana (todos com p <,5; Tabela 5). Não se observaram diferenças estatisticamente significativas de eficácia entre o Enablex 15 mg uma vez ao dia e a oxibutinina 5 mg três vezes ao dia. Nos 61 pacientes avaliáveis quanto à tolerabilidade, a oxibutinina causou uma proporção significativamente mais alta de boca seca (36%) do que o Enablex (13%) ou o placebo (5%, ambos com p <,5). Sintomas de visão borrada e tontura foram reportados somente no tratamento com oxibutinina (3% e 2%, respectivamente). A constipação intestinal ocorreu em números similares de pacientes nos grupos do Enablex v e da oxibutinina (1% x 8%) e em ambos tendeu a ser mais freqüente do que no grupo-placebo (3%). Embora a maioria dos EAs tenha sido de gravidade leve ou moderada, quatro pacientes interromperam o tratamento por causa da boca seca induzida pela oxibutinina. Não houve alterações clinicamente relevantes nos sinais vitais ou em parâmetros laboratoriais. Em outro estudo comparando o Enablex 15 mg uma vez ao dia à oxibutinina 5 mg três vezes ao dia, não houve diferença estatística entre os tratamentos nos parâmetros de eficácia, registrados através de exames ambulatoriais de urodinâmica. A redução do fluxo salivar após 7 dias de tratamento foi significativamente menor com o Enablex do que com a oxibutinina. A boca seca foi reportada por 54% dos pacientes tratados com Enablex e por 71% dos pacientes tratados com oxibutinina. 7,19 24 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 25

13 Farmacologia da darifenacina e resultados dos estudos preliminares Enablex Revisão da Eficácia Capítulo 3 REFERÊNCIAS 1. Napier C, Gupta P. Darifenacin is selective for the human recombinant M3 receptor subtype. Neurourol Urodyn 22;21 (Abstract 445). 2. Nelson CP, Gupta P, Napier CM, et al. Functional selectivity of muscarinic receptor antagonists for inhibition of M3-mediated phosphoinositide responses in guinea pig urinary bladder and submandibular salivary gland. J Pharmacol Exp Ther 24;31: Ikeda K, Kobayashi S, Suzuki M, et al. M3 receptor antagonism by the novel antimuscarinic agent solifenacin in the urinary bladder and salivary gland. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 22;366: Gautam D, Heard TS, Cui Y, et al. Cholinergic stimulation of salivary secretion studied with M1 and M3 muscarinic receptor single- and doubleknockout mice. Mol Pharm 24;66: Culp DJ, Luo W, Richardson LA, et al. Both M1 and M3 receptors regulate exocrine secretion by mucous acini. Am J Physiol 1996;271:C Enablex Summary of Product Characteristics for EU Abrams P, Steel M, Ebinger U. Darifenacin versus oxybutynin for overactive bladder (OAB). Abstract 429 presented at American Academy of Family Physicians Meeting Chapple CR. Darifenacin: a novel M3 muscarinic selective receptor antagonist for the treatment of overactive bladder. Expert Opin Investig Drugs 24;13: Smith CM, Wallis RM. Characterisation of [3H]-darifenacin as a novel radioligand for the study of muscarinic M3 receptors. J Recept Signal Transduct Res 1997;17: Moriya H, Takagi Y, Nakanishi T, et al. Affinity profiles of various muscarinic antagonists for cloned human muscarinic acetylcholine receptor (machr) subtypes and machrs in rat heart and submandibular gland. Life Sci 1999;64: Miyamae K, Yoshida M, Murakami S, et al. Pharmacological effects of darifenacin on human isolated urinary bladder. Pharmacology 23;69: Wallis RM, Burges RA, Cross PE, et al. Darifenacin, a selective muscarinic M3 antagonist. Pharmacol Res 1995;31(Suppl.): Newgreen DT, Naylor AM. Comparison of the functional muscarinic receptor selectivity of darifenacin with tolterodine and oxybutynin. Br J Pharmacol 1996;117(Suppl.) (Abstract 17P). 14. Alexandrou A, Claringbold A, Harris J, et al. Darifenacin has a low affinity for muscarinic M1 receptors in dog saphenous vein confirming its M3 selectivity. Eur Urol 23;2:117 (Abstract 458). 15. Davies CL, Dodd MG, Merner PA, et al. In vivo bladder selectivity of the novel muscarinic antagonist, darifenacin, in the conscious minipig. Br J Pharmacol 1996;117(Suppl.) (Abstract 22P). 16. Williamson IJR, Newgreen DT, Naylor AM. The effects of darifenacin and oxybutynin on bladder function and salivation in the conscious rat. Br J Pharmacol 1997;12(Suppl.) (Abstract 25P). 17. Chua CB, Harriss DR, Marsh KA, et al. Effect of darifenacin on muscarinic responses in normal and unstable human detrusor smooth muscle cells. Neurourol Urodyn 1997;16:355 6 (Abstract 355). 18. Yoshida M. Comparison of pharmacological effects on various antimuscarinic drugs on human isolated urinary bladder. Neurourol Urodyn 21;2:462 3 (Abstract 57). 19. Mundy AR, Abrams P, Chapple CR, et al. Darifenacin, the first selective M3 antagonist for overactive bladder: comparison with oxybutynin on ambulatory urodynamic monitoring and salivary flow. Abstract presented at International Continence Society Annual Congress 21, Seoul (Abstract 221). (Available at 2. Gupta P, Anderson C, Carter A, et al. In vivo bladder selectivity of darifenacin, a new M3 antimuscarinic agent, in the anaesthetised dog. Eur Urol 22;1(Suppl. 1):131 (Abstract 515). 21. So I, Yang DK, Kim HJ, et al. Five subtypes of muscarinic receptors are expressed in gastric smooth muscles of guinea pig. Exp Mol Med 23;35: Gomez A, Martos F, Bellido I, et al. Muscarinic receptor subtypes in human and rat colon smooth muscle. Biochem Pharmacol 1992;43: Eglen RM, Harris GC. Selective inactivation of muscarinic M2 and M3 receptors in guinea-pig ileum and atria in vitro. Br J Pharmacol 1993;19: Matsui M, Motomura D, Fujikawa T, et al. Mice lacking M2 and M3 muscarinic acetylcholine receptors are devoid of cholinergic smooth muscle contractions but still viable. J Neurosci 22;22: Chiba T, Bharucha AE, Thomforde GM, Kost LJ, Philips SF. Model of rapid gastrointestinal transit in dogs: effects of muscarinic antagonists and a nitric oxide synthase inhibitor. Neurogastroenterol Motil 22;14: Matsui M, Motomura D, Karasaw H, et al. Multiple functional defects in peripheral autonomic organs in mice lacking muscarinic acetylcholine receptor gene for the M3 subtype. Proc Natl Acad Sci USA 2;97: Eglen RM. Muscarinic receptors and gastrointestinal tract smooth muscle function. Life Sci 21;68: Haab F, Stewart L, Dwyer P, et al. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur Urol 24;45: Lipton RB, Kolodner K, Wesnes K. Assessment of cognitive function of the elderly population: effects of darifenacin. J Urol 25;173: Chapple C, Steers W, Norton P et al. A pooled analysis of three phase III studies to investigate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int 25. In press. 31. Beaumont KC. Pharmacokinetics and metabolism of darifenacin in the mouse, dog, rat and man. Xenobiotica 1998;28: Kerbusch T, Wahlby U, Milligan PA, et al. Population pharmacokinetic modelling of darifenacin and its hydroxylated metabolite using pooled data, incorporating saturable first-pass metabolism, CYP2D6 genotype and formulation-dependent bioavailability. Br J Clin Pharmacol 23;56: Nichols DJ. No effect of food on pharmacokinetics of darifenacin in multiple doses. Pharmacol Toxicol 21;89(Suppl. 1):89 (Abstract 346). 34. Enablex US Prescribing Information Novartis, data on file. 36. Dmochowski R, Sathyan G, Ye C, Gupta SK. In vivo study of the effect of antacid on extended-release formulations of oxybutynin and tolterodine. J Am Geriatr Soc 22;5:S Foote JE. Darifenacin, a highly M3 selective receptor antagonist, is effective and well tolerated by elderly patients with overactive bladder. J Am Geriatr Soc 24;52(Suppl.):S Devineni D, Skerjanec A, Greig G, et al. Pharmacokinetics of darifenacin, an M3 selective receptor antagonist: effects of renal or hepatic impairment. Br J Clin Pharmacol 25. In press. 39. Zinner N, Tuttle J, Marks L. Efficacy and tolerability of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, compared with oxybutynin in the treatment of patients with overactive bladder. Abstract presented at International Continence Society Annual Congress 24, Paris (Abstract 378). (Available at ENABLEX UMA VEZ AO DIA É EFETIVO NO TRATAMENTO DA BHa Os resultados de quatro estudos fase III, duplo-cegos, randomizados, controlados com placebo e multicêntricos, que utilizaram esquemas posológicos fixos ou flexíveis, demonstraram que o Enablex uma vez ao dia é eficaz no tratamento de homens e mulheres com BHa. 1 3,5 Quatro estudos clínicos fase III, duplocegos, randomizados, controlados com placebo e multicêntricos avaliaram a eficácia do Enablex em pacientes com BHa. 1 3,5 EFICÁCIA DO ENABLEX EM ESTUDOS COM DOSES FIXAS Uma análise conjugada dos dados de três grandes estudos (totalizando uma população tratada de 1.49 adultos com sintomas de BHa durante no mínimo 6 meses) avaliou as doses fixas de 7,5 ou 15 mg de Enablex uma vez ao dia. 1 Todos os três estudos incluídos na análise conjugada tinham um desenho similar, incluindo um período de preparação de 2 semanas, seguido pela randomização dos pacientes elegíveis para doses únicas diárias de Enablex 7,5 mg, Enablex 15 mg ou placebo, durante o período de tratamento duplo-cego de 12 semanas. Os critérios de inclusão (5 a 5 episódios de UI por semana e freqüência média 8 micções / 24 horas) garantiram que a população do estudo refletisse a população de pacientes com BHa do mundo real. 1,2 Avaliações de eficácia A eficácia terapêutica foi avaliada através dos dados referentes aos sintomas registrados pelos pacientes em diários eletrônicos, no período de uma ou duas semanas prévias a cada uma das consultas clínicas, agendadas para imediatamente após o período de preparação do estudo (consulta inicial) e após 2, 6 e 12 semanas. Os registros em diários eletrônicos validados permitiram a alimentação de dados pelos pacientes em tempo real. O parâmetro primário de eficácia foi a alteração mediana em relação ao valor inicial no número de episódios de incontinência por semana após 12 semanas. Os parâmetros secundários de eficácia incluíram a alteração mediana em relação ao valor inicial no número de micções por dia, na capacidade vesical (avaliada através do volume médio de urina eliminada por micção), no número de episódios de urgência por dia, na gravidade da urgência (usando-se uma escala visual analógica, na qual = leve e 1 = grave) e no número de episódios de incontinência que resultaram em troca de roupas ou fraldas. 1,2 O parâmetro primário de eficácia nos estudos fase III com doses fixas de Enablex foi a alteração mediana no número de episódios de incontinência por semana entre o valor inicial e após 12 semanas. 1,2 Capítulo 4 26 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 27

14 Enablex Revisão da Eficácia Capítulo 4 Tabela 1: Dados demográficos e características iniciais. [Adaptado das referências 1,2] Análise conjugada Estudo de Haab et al. Enablex Enablex 7,5 mg 15 mg Placebo 7,5 mg 15 mg Placebo (n=337) (n=334) (n=388) (n=229) (n=115) (n=164) Mulheres, n (%) (85,5) (84,1) (85,3) (84,7) (87,) (84,1) Média de idade, em anos (variação) (22-88) (24-85) (19-88) (22-88) (24-81) (19-81) Tratamento prévio para BHA (%) 2,2 21, 24,7 2,5 19,1 21,3 Nº de episódios de incontinência / semana 16, 16,9 16,6 16,3 17, 16,6 Nº de micções por dia 1,2 1,6 1,2 1,1 1,1 1,1 Capacidade vesical (volume médio eliminado por micção, ml) Nº de episódios de urgência por dia 8, 8,4 8,4 7,7 8, 8,3 Gravidade dos episódios de urgência (EVA de 1 mm: = leve; 1 = grave) 54,4 58,5 56,5 54,7 56,4 58, Nº de episódios de incontinência / semana que resultaram em troca de roupa ou fralda 8,1 8, 7,2 8, 8, 7, Características iniciais expressas na forma de valores medianos para a população randomizada; EVA = escala visual analógica. Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia efetivamente reduz os episódios de incontinência, com significativos benefícios evidenciados após somente 2 semanas de tratamento, com qualquer uma das duas doses estudadas. 2,3 Resultados de eficácia Enablex efetivamente trata urge-incontinência. Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduziu significativamente o número de episódios de incontinência por semana em comparação com o placebo (Tabela 2). 1 3 Esses efeitos benéficos foram observados já a partir da segunda semana e se mantiveram durante todo o período de 12 semanas dos estudos (Figura 1). 2,3 Enablex reduz a freqüência de micções. Pacientes com BHa usualmente apresentam um aumento da freqüência miccional. O aumento da freqüência miccional diurna é definido como a queixa de ter que urinar muitas vezes durante o dia. Para fins de padronização dos estudos clínicos, uma freqüência de até 8 micções por dia tem sido tradicionalmente considerada normal. 1 Portanto, nos estudos clínicos com Enablex, considerou-se que a freqüência miccional estava elevada quando os pacientes urinavam mais de 8 vezes em 24 horas. Na análise conjugada e no estudo de Haab et al., Enablex 7,5 e 15 mg uma vez ao dia produziu melhoras significativas na freqüência miccional em 12 semanas, medida pelos próprios pacientes (Figura 2). 1,2 No estudo reportado por Haab et al. Enablex 7,5 e 15 mg uma vez ao dia resultou em reduções significativas da freqüência miccional já a partir da segunda semana. 2 Tabela 2: Número de episódios de incontinência apresentados por pacientes com BHa nos estudos fase III com doses fixas. 1 3 Análise conjugada 1 Nº de episódios de incontinência por semana Alteração Alteração mediana mediana (%) Valor de p* Enablex 7,5 mg 8,8 68,4 <,1 Placebo 7, 53,8 Enablex 15 mg 1,6 76,8 <,1 Placebo 7,5 58,3 Estudo de Haab et al, 2 Enablex 7,5 mg 9, 67,7,1 Enablex 15 mg 1,4 72,8,17 Placebo 7,6 55,9 Estudo de Khullar 3 Enablex 7,5 mg 8,1 68,7,7 Enablex 15 mg 1,4 76,5 <,1 Placebo 5,9 46, Resultados expressos na forma de alteração mediana (e %) entre o valor inicial e após 12 semanas; *na comparação com o placebo. Redução mediana (95%) CI nos episódios de incontinência / semana na linha de base *p<,5; **p<,1; p<,1 vs placebo (teste de Wilcoxon) Figura 1: Redução mediana nos episódios de incontinência por semana observada com o uso de Enablex em comparação com o placebo na 2ª e na 12ª semanas. 2,9 Enablex reduz significativamente a freqüência miccional, o sintoma mais comumente relatado da BHa. 1,2,1 (a) Alteração média em relação ao valr inicial (%) Tempo (semanas) Grupo de Enablex 7,5 mg 9,1 p<,1 x placebo (teste de Wilcoxon) (b) Alteração mediana em relação ao valr inicial (%) Enablex 7,5 mg Enablex 15 mg Placebo n=271 n=235 n=385 n=33 Placebo 16,6 Grupo de Enablex 15 mg 9,9 17,4 n=163 n=228 n=115 8, p<,1 x placebo (teste de Wilcoxon) Enablex 7,5 mg Enablex 15 mg 16,3 Enablex 7,5 mg 15mg Placebo 15,3 Figura 2: Freqüência miccional após 12 semanas de tratamento com Enablex ou placebo: a) análise conjugada, 1 b) estudo de Haab et al. 2 Enablex reduz o número e a gravidade dos episódios de urgência miccional. Demonstrou-se que a urgência miccional, sintoma particularmente incômodo da BHa, foi reduzida pelo Enablex na análise conjugada e no estudo de Haab et al. 1,2 Os pacientes tratados com Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia apresentaram uma redução significativamente maior no número de episódios de urgência do que o grupoplacebo, após 12 semanas (Figura 3). 1,2 Enablex também reduziu a gravidade da urgência em comparação com o placebo (Figura 3). 1,2 Os dados do estudo de Haab et al. revelaram que as melhoras do número e da gravidade dos episódios de urgência já se tornaram evidentes depois de apenas 2 semanas de tratamento com Enablex (p<,1). 2 (a) Alteração mediana em relação ao valor inicial (%) (b) Placebo n=27-7,8-7,8 n=271 n=335 n=335 n=383 n=384 n=329 n=33-14,3-14,2 **p<,1;p<,1 x placebo (teste de Wilcoxon) Alteração mediana em relação ao valor inicial (%) Gravidade da urgência Placebo -12,8 Gravidade da urgência **p<,1;p<,1 x placebo (teste de Wilcoxon) Enablex 7,5 mg -29, Figura 3: Número e gravidade de episódios de urgência após 12 semanas em pacientes tratados com Enablex e placebo: a) análise conjugada, 1 b) estudo de Haab et al. 2-14,2 Placebo -8, -16,7 Enablex -17,1 ** Enablex 15 mg -16,1 7,5 mg 15 mg n=163 n= ,7 ** ** -29, Nº de episódios de urgência /dia Nº de episódios de urgência /dia 28 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 29

15 Enablex Revisão da Eficácia Capítulo 4 A urgência miccional é um sintoma particularmente incômodo e pode levar ao receio de um episódio de incontinência. Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduz significativamente o número e a gravidade dos episódios de urgência em pacientes com BHa. 1,2 Enablex aumenta a capacidade vesical. A capacidade reduzida da bexiga (medida através do volume de urina eliminada por micção) é uma importante característica da BHa e contribui para aumentar a freqüência miccional. Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia aumentou significativamente a capacidade vesical, medida através do volume de urina eliminado por micção, em comparação com o placebo, após 12 semanas (Figura 4). 1,2 Esses benefícios foram observados também no estudo de Haab et al. (p<,1). 2 Uma capacidade vesical comprometida contribui para aumentar o número de micções do paciente. Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia melhora significativamente a capacidade da bexiga em comparação com o placebo. 1,2 Enablex reduz os episódios de incontinência que resultam em troca de fralda ou roupa. Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduziu significativamente o número de episódios de incontinência que resultaram em troca de fralda ou de roupas ( escapes significativos ) em 12 semanas. Na análise conjugada, a redução foi de -77,1% com a dose de 7,5 mg comparada a -47,7% para o placebo e de -78,6% com a dose de 15 mg comparada a -55,1% para o placebo (p<,1 para as duas doses). 1 No estudo de Haab et al., os resultados foram de -79,6% para a dose de 7,5 mg (p<,1) e -78,1% para a dose de 15 mg (p=,2) comparados a -53,9% para o placebo. 2 (a) Alteração média em relação ao valor inicial (%) (b) Alteração média em relação ao valor inicial (%) **p<,1;p<,1 x placebo (teste de Wilcoxon) 5 n=271 n=335 n=385 n=33 Placebo **p<,1;p<,1 x placebo (teste de Wilcoxon) 5,4 ** 1 Enablex 7,5 mg Placebo Enablex 15 mg n=153 n=22 n=11 Placebo Figura 4: Capacidade vesical (ml) após 12 semanas de tratamento com Enablex ou placebo: (a) análise conjugada, 1 (b) estudo de Haab et al. 2 Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia reduz significativamente o número de episódios de incontinência que resultam em troca de roupa ou de fralda. 1,2 Análise da taxa de resposta ao tratamento Os dados conjugados dos três estudos fase III de doses fixas controlados com placebo foram analisados em relação aos pacientes que responderam ou não ao tratamento, para se obter uma medida alternativa da eficácia clínica do Enablex. 8 A resposta foi avaliada em termos de redução do número de episódios de incontinência e de urgência em relação ao valor inicial ( 3%, 5%, 7% ou 9%) e de normalização da freqüência miccional (<8 micções por dia, na média). * 9,3 4 Enablex 19,5 7,5 mg 15mg 18 Para apoiar a relevância clínica dessas alterações, o efeito do Enablex sobre a proporção de pacientes com 3 ou mais dias secos por semana ou com 7 ou mais dias secos consecutivos nas últimas duas semanas do tratamento do estudo (11ª e 12ª semanas) foi também avaliado. Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia mostrou uma melhora significativa em relação ao placebo, em todas as taxas de resposta da incontinência analisadas (todas com p<,5; Figura 5). Uma proporção significativamente mais alta de pacientes tratados com Enablex obteve redução 5% nos episódios de incontinência por semana: 66% para a dose de 7,5 mg e 7% para a dose de 15 mg (p<,1 x placebo). 1,8 Além disso, 27% e 28% dos pacientes obtiveram uma redução 9% no número de episódios de incontinência após a administração de Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia, respectivamente. 8 A avaliação de parâmetros como o número de episódios de incontinência por semana ou o número de episódios de urgência pode ser útil na compreensão da eficácia de uma droga, mas em última instância é importante saber qual é o impacto das alterações desses parâmetros para o paciente. Uma maneira de se obter essa informação é através do exame das taxas de resposta. 8 De maneira similar, reduções 3%, 5%, 7% e 9% no número de episódios de urgência foram obtidas com freqüência significativamente maior no uso de qualquer uma das doses de Enablex em comparação com o placebo (todas com p<,5), sendo que 21% (7,5 mg) e 23% (15 mg) dos pacientes tratados com Enablex obtiveram redução 7%. A normalização das micções (< 8 vezes ao dia, na média) também ocorreu em proporções significativamente mais altas de pacientes tratados com Enablex 7,5 mg em comparação com o placebo (34% x 27%, respectivamente; p<,5) e 15 mg em comparação com o placebo (35% x 28%, respectivamente; p<,1). A proporção de pacientes com 3 ou mais dias secos por semana (entre aqueles que não tinham nenhum dia seco no início do estudo) aumentou 6,4 e 7 vezes, para 43% e 49%, com o uso de Enablex 7,5 e 15 mg, respectivamente, comparados a somente 4,4 vezes, com aumento para 38%, com o placebo. 2 Um em cada três pacientes obteve freqüência diária normal de micções após o tratamento com 7,5 mg ou 15 mg de Enablex. 8 Pacientes (%) Enablex 7,5 mg Enablex 15 mg Placebo Redução em relação ao valor inicial do número de episódios de incotinência por semana (%) **p<,1;p<,1 vs placebo ( teste de Wilcoxon) ** Figura 5: Reduções no número de episódios de incontinência por semana (análise conjugada). 8 Uma proporção significativamente maior de pacientes tratados com Enablex 15 mg uma vez ao dia também obteve 7 ou mais dias secos consecutivos, em comparação com o grupo-placebo (24% x 16%, respectivamente; p =,11, Figura 6). Embora não significativa, uma porcentagem numericamente mais alta de pacientes do grupo de Enablex 7,5 mg uma vez ao dia obteve 7 ou mais dias secos 3 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 31

16 Enablex Revisão da Eficácia Capítulo 4 consecutivos, em comparação com o placebo (19% x 15%, respectivamente). 11 Esses resultados indicam que muitos pacientes com BHa podem obter a quase normalização dos seus sintomas dentro de 12 semanas de tratamento com Enablex. Pacientes (%) p=,1 43,2 55,4 p<,1 48,3 61,2 Pacientes que obtiveram 3 dias "secos" Enablex 7,5 mg Enablex 15 mg Placebo p=,18 p=,11 14,5 19,2 23,6 16,2 Pacientes que obtiveram 7 dias "secos" consecutivos Figura 6: Pacientes que obtiveram diferentes níveis de continência durante o período final dos diários de micções (análise conjugada das taxas de resposta). 11 A análise das taxas de respondedores mostra que Enablex 15 mg uma vez ao dia resulta em proporção significativamente mais alta de pacientes que obtêm 7 ou mais dias secos comparados ao placebo. 8,11 EFICÁCIA DO ENABLEX EM ESTUDOS COM DOSES FLEXÍVEIS Além dos estudos fase III com doses fixas, investigou-se também a eficácia de Enablex num esquema posológico flexível. 5 O estudo, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e multicêntrico, incluiu 395 pacientes (de 22 a 89 anos de idade; 84% dos quais eram mulheres) com sintomas de BHa havia 6 meses ou mais. Após um período de preparação de 2 semanas, os pacientes foram randomizados para receber Enablex 7,5 mg uma vez ao dia (n=268) ou placebo (n=127) durante 12 semanas. Após 2 semanas, a dose de Enablex podia ser aumentada para 15 mg uma vez ao dia, se fosse necessária uma eficácia adicional, segundo o médico e o paciente, e o tratamento estivesse sendo bem tolerado. As proporções de pacientes submetidos a essa escalada na dose foram de 59,% no grupo de Enablex e 67,7% no grupo-placebo. Após 2 semanas de tratamento, Enablex 7,5 mg uma vez ao dia reduziu significativamente o número de episódios de incontinência comparado ao placebo (42,9% x 28,6%, respectivamente; p=,42), com melhora adicional observada após 12 semanas (62,9% x 48,1%, respectivamente; p =,35; Figura 7). Alteração média em relação ao valor inicial (%) Episódios de incontinência /semana -48,1-62,9 * Escapes significativos -42,9-67,3 ** Micções / dia -1, -18,9 *p<,5;**p<,1;p<,1 vs placebo (teste de Wilcoxon) Episódios de urgência /dia Enablex 7,5 mg Gravidade da urgência Capacidade vesical Placebo Figura 7: Melhoras nos parâmetros da BHa após tratamento com Enablex 7,5 mg ou placebo por 12 semanas. 5 Melhoras significativas com Enablex em 12 semanas foram observadas também em relação às variáveis secundárias de eficácia (Figura 7). A análise da taxa de resposta ao tratamento reforçou esses achados, mostrando que uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo do Enablex obteve redução 5% no número de episódios de incontinência (61,5% x 49,2%, respectivamente; p<,5) e a normalização das micções (38,6% x 22,9%, respectiva- -11, -28,2-5,6-16,8 * 5,4 1,5 mente; p<,1), em comparação com o grupo-placebo após 12 semanas. A abordagem flexível no tratamento com Enablex permitiu aos pacientes que haviam obtido a eficácia desejada após 2 semanas de Enablex 7,5 mg uma vez ao dia, continuassem usando a mesma dose até a 12ª semana. Os pacientes restantes, que necessitavam de uma eficácia adicional (e haviam tolerado bem o tratamento) puderam aumentar a sua dose para 15 mg uma vez ao dia. O grupo submetido à titulação da dose obteve resultados de eficácia na 12ª semana comparáveis ao grupo que continuou com Enablex 7,5 mg (Figura 8). Além disso, os parâmetros de segurança e tolerabilidade após as 12 semanas foram similares entre os dois grupos. Alteração mediana em relação ao valor inicial (%) ª semana 12ª semana Pacientes cuja dose foi mantida (7,5 mg > 7,5 mg) Pacientes cuja dose aumentou (7,5 mg > 15 mg) n=14 n=14 n=156 n=157-49,2-61,3-35,7-64,8 Figura 8: Alteração percentual mediana, em relação ao valor inicial, do número semanal de episódios de incontinência durante o tratamento com Enablex na 2ª e na 12ª semanas, nos pacientes que tiveram sua dose mantida ou aumentada. 5 O esquema posológico flexível permite um aumento da dose dos pacientes com menor sensibilidade ao Enablex e a obtenção de resultados de eficácia similares aos observados em pacientes sensíveis ao Enablex 7,5 mg. Após 12 semanas, os perfis de eventos adversos entre os pacientes que continuaram com a dose de 7,5 mg ao dia e aqueles que tiveram a sua dose aumentada foram similares. 5 EFICÁCIA DO ENABLEX EM PACIENTES IDOSOS A prevalência de BHa aumenta com a idade, mas o tratamento de pacientes idosos pode ser problemático, devido à presença de comorbidade e da polifarmacoterapia associada. 12 O uso de múltiplas drogas para tais condições pode resultar numa sobrecarga anticolinérgica, ou seja, num risco maior de interações farmacodinâmicas e farmacocinéticas que intensifiquem os efeitos anticolinérgicos, variando da exacerbação da boca seca e da constipação intestinal até o comprometimento visual, o estado confusional, o delirium e o declínio cognitivo grave. 13,14 Portanto, é importante que os agentes antimuscarínicos ofereçam um equilíbrio ideal entre a eficácia e a tolerabilidade/segurança nessa população de pacientes. Uma análise de dados conjugados de três estudos clínicos fase III, duplo-cegos, randomizados e multicêntricos, com 12 semanas de duração, avaliou os efeitos do Enablex em 317 pacientes ( 65 anos) com BHa durante 6 meses ou mais. 6 Após um período de 2 semanas de preparação com placebo, os pacientes foram randomizados para o tratamento com Enablex 7,5 mg uma vez ao dia (n=97), o 32 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 33

17 Enablex Revisão da Eficácia Capítulo 4 placebo correspondente (n=72), Enablex 15 mg uma vez ao dia (n=19) ou o placebo correspondente (n=18) durante 12 semanas. O tratamento com Enablex foi associado a uma melhora significativa dos principais sintomas de BHa nos pacientes idosos. Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia resultou em redução maior do número de episódios de incontinência por semana do que o placebo (Tabela 3). As duas doses de Enablex foram também significativamente superiores ao placebo quanto à melhora em outros parâmetros de eficácia, incluindo maiores reduções no número diário de micções e episódios de urgência e aumento da capacidade vesical (volume eliminado por micção) em relação ao placebo (Tabela 3). Variável de Enablex Placebo Enablex Placebo eficácia 7,5 mg 15 mg Pacientes idosos ( 65 anos) Nº de episódios de incontinência / semana 11,2 ( 66,7)* 4,8 ( 34,8) 1,8 ( 75,9)* 6,8 ( 44,8) Nº de micções / dia 1,8 ( 18,2)*,6 ( 6,5) 1,8 ( 16,9)* 1, ( 9,1) Capacidade vesical (volume eliminado médio, ml) 14 (1,4)* 2 (1,3) 27 (18,)* 2 (1,3) Nº de episódios de urgência / dia 2,1 ( 25,7)*,6 ( 6,6) 2,4 ( 25,7)*,8 ( 1,4) População total (19 a 88 anos) Nº de episódios de incontinência / semana 8,8 ( 68,4)** 7, ( 53,8) 1,6 ( 76,8) 7,5 ( 58,3) Nº de micções / dia 1,6 ( 16,6),9 ( 9,1) 1,9 ( 17,4) 1, ( 9,9) Capacidade vesical (volume eliminado médio, ml) 15 (9,6)** 8 (4,9) 27 (17,5) 6 (3,9) Nº de episódios de urgência / dia 2, ( 29,) 1, ( 14,3) 2,3 ( 29,) 1,2 ( 16,7) Resultados expressos na forma de alteração mediana (%) entre os valores iniciais e os valores observados na 12ª semana; * p <,5; ** p <,1; p <,1 x placebo. Em face da crescente população de idosos e da alta prevalência de BHa e de condições co-mórbidas nos pacientes idosos, é importante que os tratamentos antimuscarínicos ofereçam o equilíbrio ideal entre eficácia, tolerabilidade e segurança nesse grupo suscetível de pacientes. Em pacientes idosos, Enablex 7,5 ou 15 mg/dia oferece eficácia similar à observada na população geral. 6 Pode-se observar que os efeitos do Enablex independem da idade ao se comparar o subgrupo de pacientes idosos ( 65 anos; média de idade: 72 anos) com a população total do estudo (idade variando entre 19 e 88 anos; média de idade: 57 anos). 1,6 Embora o número mediano inicial de episódios de incontinência por semana tenha sido discretamente mais alto no subgrupo de pacientes idosos (21, episódios por semana no grupo de 7,5 mg e 17,2 episódios por semana no grupo de 15 mg) do que na população total do estudo (16, episódios no grupo de 7,5 mg e 16,6 episódios no grupo de 15 mg), a alteração percentual mediana em relação ao número inicial de episódios de incontinência por semana foi comparável (Tabela 3). Também não se observaram diferenças acentuadas nos resultados do tratamento entre o subgrupo de pacientes idosos e a população total de pacientes com respeito ao número de micções por dia, à capacidade vesical e ao número de episódios de urgência por dia (Tabela 3). Enablex é, portanto, tão eficaz nos pacientes idosos quanto na população total de pacientes com BHa. REFERÊNCIAS 1. Chapple C, Steers W, Norton P, et al. A pooled analysis of three phase III studies to investigate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int 25. In press. 2. Haab F, Stewart L, Dwyer P, et al. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and welltolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur Urol 24;45: Khullar V. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, reduces the frequency of nocturnal awakening, an important symptom of overactive bladder. J Urol 24;171(4 Suppl.):131 (Abstract 491). 4. Hill S. The effects of darifenacin on the reduction of incontinence episodes in patients with overactive bladder. J Pelv Med Surg 24;1(Suppl. 1) (Abstract 61). 5. Steers W, Corcos J, Foote J, Kralidis G. An investigation of dose titration with darifenacin, an M3 selective receptor antagonist. BJU Int 25;94: Foote JE. Darifenacin a highly M3 selective receptor antagonist is effective and well tolerated by elderly patients with overactive bladder. J Am Geriatr Soc 24;52(Suppl.):S Kerr L, DelConte A. The effects of darifenacin on the improvement of symptoms of overactive bladder among female patients. J Endourol 24;18(Suppl. 1):MP Abrams P, Foote J, Lheritier K, Steel M. Responder rates, a better way to express drug efficacy: data from darifenacin pooled phase III studies. Abstract presented at International Continence Society Annual Congress 24, Paris (Abstract 389). (Available at: continet.org/publications/24/pdf/389.pdf). 9. Enablex US Prescribing Information Milsom I, Abrams P, Cardozo L, et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int 21;87: Abrams P, Lheritier K, Steel M. Approaches for determining the efficacy of treatment for overactive bladder: assessment of response rates to darifenacin in a pooled analysis of phase III studies. Abstract accepted for presentation at European Association of Urology Meeting Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 23;2: Feinberg M. The problems of anticholinergic adverse events in older patients. Drugs Aging 1993;3: Tune LE. Anticholinergic effects of medication in elderly patients. J Clin Psychiatry 21;62: Tabela 3: Parâmetros de eficácia em pacientes idosos e na população total de pacientes tratados com Enablex ou placebo. 1,6 34 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 35

18 Enablex Foco na Tolerabilidade e Segurança Capítulo 5 ENABLEX É BEM TOLERADO: ESTUDOS FASE III COM DOSES FIXAS A tolerabilidade do Enablex nas doses de 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia foi extensamente investigada. Os dados de tolerabilidade (EAs) foram analisados numa série de estudos clínicos fase III e avaliados numa análise conjugada desses estudos. 1 3,5 Foram coletados os EAs de todos os estudos, nas consultas clínicas ou em outros momentos, se o paciente se oferecesse para a coleta, e as interrupções dos tratamentos foram também avaliadas quanto à possível relação com o tratamento do estudo. Tolerabilidade do esquema posológico com doses fixas Enablex foi bem tolerado nas duas doses e a maioria dos EA foi apenas de gravidade leve ou moderada. Coerentemente com seu perfil farmacológico, os EAs mais comumente reportados com o Enablex foram boca seca e constipação intestinal. Eles também foram predominantemente leves a moderados e, em conjunto, resultaram em baixas taxas de interrupção do tratamento; os dados da análise conjugada desses dados são apresentados na Tabela [Adaptado da referência 5] Enablex é bem tolerado nas doses de 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia. 1,2,5 Tabela 1a: Resumo dos EAs por todas as causas nos três estudos fase III com doses fixas: eventos que ocorreram em 2% dos pacientes tratados com Enablex e com maior freqüência com o Enablex do que com o placebo. 11 Enablex Enablex Placebo 7,5 mg 15 mg EA (n = 337) (n = 334) (n = 388) EAs por todas as causas (%) Boca seca 2,2 35,3 8,2 Constipação intestinal 14,8 21,3 6,2 Dispepsia 2,7 8,4 2,6 Dor abdominal 2,4 3,9,5 Náusea 2,7 1,5 1,5 Diarréia 2,1,9 1,8 Infecção do trato urinário 4,7 4,5 2,6 Tontura,9 2,1 1,3 Astenia 1,5 2,7 1,3 Olhos secos 1,5 2,1,5 Tabela 1b: Resumo dos EAs relacionados ao tratamento nos três estudos fase III com doses fixas: eventos que ocorreram em 1% dos pacientes tratados com Enablex e com maior freqüência com o Enablex do que com o placebo. 5 Enablex Enablex Placebo 7,5 mg 15 mg EA (n = 337) (n = 334) (n = 388) EAs relacionados ao tratamento (%) Boca seca 2,2 35, 8, Constipação intestinal 14,8 21,1 5,4 Dispepsia 1,8 7,5 1,5 Cefaléia 1,2 2,7 2,6 Olhos secos 1,2 2,1,5 Dor abdominal,9 2,1,5 Rinite, 1,8,3 Pele seca, 1,8,3 Visão anormal,6 1,2,3 Distúrbio do trato urinário, 1,2,5 Embora a constipação intestinal tenha ocorrido com maior freqüência nos grupos do Enablex do que com o placebo, o uso de laxantes, emolientes de fezes e suplementos à base de fibras foi reportado em proporções similares de pacientes nos vários grupos de tratamento do estudo. 1,2 O uso de laxantes no estudo com a maior população de pacientes tratados com Enablex (o estudo de Haab et al.) foi de 4,8% e 6,1% nos pacientes tratados com Enablex 7,5 mg e 15 mg, respectivamente, e de 6,1% no grupo-placebo. 1 Embora a constipação intestinal tenha sido reportada com maior freqüência nos grupos do Enablex do que com o placebo, não se relataram diferenças no uso de laxantes, emolientes de fezes ou suplementos à base de fibras. 1,2 O uso de Enablex 15 mg uma vez ao dia foi associado a taxas de constipação intestinal similares às da oxibutinina 5 mg três vezes ao dia, num estudo fase II (1% para o Enablex e 8% para a oxibutinina). 13 Tolerabilidade do esquema posológico com dose flexível A tolerabilidade do Enablex usado num esquema posológico com doses flexíveis foi investigada num estudo fase III duplo-cego, randomizado, controlado com placebo e multicêntrico, envolvendo 395 pacientes. 4 No geral, Enablex foi bem tolerado e a maioria dos EAs foi leve ou moderada. Como seria de se esperar a partir das suas propriedades farmacológicas, os EAs por todas as causas mais comumente reportados no uso de Enablex (resultados combinados das doses de 7,5 mg e 15 mg) foram a boca seca (18,7% x 8,7% para o placebo) e a constipação intestinal (2,9% x 7,9% para o placebo). Entretanto, o uso de laxantes, emolientes de fezes e suplementos à base de fibras com o Enablex foi baixo e similar ao do grupoplacebo, reforçando os achados dos estudos com doses fixas. As interrupções do tratamento devidas a EAs relacionados ao tratamento foram infreqüentes, tanto para o Enablex (5,6%) como para o placebo (2,4%), e os EAs do sistema nervoso central (SNC) e cardiovasculares foram similares entre os dois grupos de tratamento. Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia é bem tolerado quando utilizado em doses flexíveis. 4 Portanto, Enablex foi bem tolerado num esquema posológico com doses flexíveis, abordagem que permite aos pacientes personalizar o uso da sua medicação para obter o equilíbrio ideal entre a tolerabilidade e a eficácia. Ao final do estudo, aproximadamente a metade de todos os pacientes havia voluntariamente aumentado a sua dose para 15 mg uma vez ao dia. Nos pacientes que optaram por aumentar a dose, o nível de eficácia e os EAs observados no final do estudo foram comparáveis aos dos pacientes que continuaram com a dose de 7,5 mg uma vez ao dia. Essas observações exemplificam que, com o Enablex, o equilíbrio ideal entre a eficácia e a tolerabilidade pode ser obtido com as diferentes sensibilidades aos antimuscarínicos observadas em pacientes com BHa. Tolerabilidade em pacientes idosos O tratamento de pacientes idosos com BHa tende a ser difícil, devido à freqüente presença de comorbidades e ao uso concomitante de outras medicações. A tolerabilidade do Enablex nessa população de pacientes idosos foi investigada numa análise de subgrupo dos dados conjugados de três estudos fase III randomizados e duplo-cegos. 6 Após um período de 2 semanas de preparação com placebo, 317 pacientes idosos (65 a 88 anos) com sintomas de BHa durante 6 meses ou mais foram randomizados para um tratamento de 12 semanas com Enablex 7,5 mg (dois estudos), 15 mg (três estudos) ou placebo uma vez ao dia. Os relatos de EAs demons- 36 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 37

19 Enablex Foco na Tolerabilidade e Segurança Capítulo 5 traram que o Enablex foi bem tolerado nessa população de pacientes idosos. A boca seca, a constipação intestinal e a dispepsia foram os EAs mais comuns, geralmente leves ou moderados (Tabela 2). Esses resultados foram comparáveis aos da população total dos estudos. 5 Enablex é bem tolerado em pacientes idosos com BHa, apresentando taxas de interrupção do tratamento comparáveis às do placebo. 6 Tabela 2a: Resumo dos EAs por todas as causas em pacientes idosos: eventos que ocorreram em 2% dos pacientes tratados com Enablex e com maior freqüência com o Enablex do que com o placebo. [Adaptado da referência 6] Enablex Enablex Placebo 7,5 mg 15 mg EA (n = 97) (n = 11) (n = 11) EAs por todas as causas, n (%) Boca seca 2 (2,6) 34 (3,9) 5 (4,5) Constipação 18 (18,6) 26 (23,6) 7 (6,4) Infecção do trato urinário 7 (7,2) 5 (4,5) 7 (6,4) Infecção do trato respiratório 3 (3,1) 9 (8,2) 7 (6,4) Diarréia 3 (3,1) 1 (,9) 2 (1,8) Dispepsia 2 (2,1) 1 (9,1) 3 (2,7) Astenia 2 (2,1) 4 (3,6) 2 (1,8) Edema periférico 2 (2,1) 3 (2,7) 1 (,9) Náusea 2 (2,1) 2 (1,8) 2 (1,8) Dor abdominal 2 (2,1) 1 (,9) 1 (,9) Rash cutâneo 2 (2,1) 2 (1,8) Bloqueio AV 2 (2,1) Cefaléia 1 (1,) 3 (2,7) 3 (2,7) Rinite 1 (1,) 3 (2,7) 1 (,9) Visão anormal 3 (2,7) Tabela 2b. Resumo dos EAs relacionados ao tratamento em pacientes idosos: eventos que ocorreram em 1% dos pacientes tratados com Enablex e com maior freqüência com o Enablex do que com o placebo. [Adaptado da referência 6] Enablex Enablex Placebo 7,5 mg 15 mg EA (n=97) (n=11) (n=11) EAs por todas as causas, n (%) Boca seca 2 (2,6) 34 (3,9) 5 (4,5) Constipação intestinal 18 (18,6) 26 (23,6) 7 (6,4) Dispepsia 2 (2,1) 8 (7,3) 1 (,9) Olhos secos 1 (1,) 2 (1,8) Rinite 3 (2,7) Visão anormal 3 (2,7) Astenia 2 (1,8) Pele seca 2 (1,8) Náusea 1 (1,) 1 (,9) Edema periférico 1 (1,) 1(,9) Bloqueio AV 1 (1,) Angina pectoris 1 (1,) Hipertensão 1 (1,) Diarréia 1 (1,) Insônia 1 (1,) Rash cutâneo 1 (1,) Sudorese excessiva 1 (1,) Retenção urinária 1 (1,) Como se observou na população adulta total, as taxas de interrupção do tratamento devido a EAs relacionados ao tratamento, nos pacientes tratados com Enablex, foram similares às do placebo: menos de 3% dos pacientes interromperam o tratamento devido a boca seca ou constipação intestinal durante o tratamento com Enablex. SEGURANÇA Enablex e as funções cognitivas O cérebro expressa todos os cinco subtipos de receptor muscarínico, distribuídos de maneira diferenciada. Os receptores M1 póssinápticos possuem um papel primário na mediação de efeitos colinérgicos sobre as funções cognitivas, em particular a memória. 14 A memória de trabalho está comprometida em camundongos mutantes que não possuem receptores M1 15 e o bloqueio do receptor M1 compromete a memória em modelos com ratos. 16 Por outro lado, a administração de agonistas do receptor M1 reduz o déficit de memória em modelos animais e em seres humanos com doença de Alzheimer. 17 Um estudo com camundongos mutantes, que não possuem receptores M2, mostrou que os receptores M2 são necessários para a integridade da memória de trabalho, da flexibilidade comportamental e da plasticidade sináptica do hipocampo. 18 Todos os agentes antimuscarínicos, independentemente das suas propriedades fisioquímicas, têm o potencial de cruzar a barreira hemato-encefálica (BHE) e interagir com receptores no cérebro. Portanto, os efeitos desses agentes sobre a cognição constituem uma preocupação e têm sido investigados em estudos com Enablex desenhados especificamente para avaliar as funções cognitivas. Enablex não compromete as funções cognitivas em indivíduos sadios Os efeitos do Enablex sobre as funções cognitivas foram avaliados num estudo randomizado, controlado com placebo, duplocego e com double-dummy em 27 voluntários sadios (18 a 45 anos, média de idade: 28 anos), que utilizou a diciclomina, um antagonista seletivo do receptor M1, como controle positivo dos efeitos sobre o SNC. 8 Depois das avaliações médicas pré-estudo e do treinamento para a bateria de testes computadorizados das funções cognitivas, os participantes elegíveis foram randomizados de maneira cruzada para quatro braços de tratamento: Enablex 7,5 mg uma vez ao dia, Enablex 15 mg uma vez ao dia, diciclomina 2 mg em cápsulas quatro vezes ao dia ou placebo. Cada 7 dias de tratamento foram separados por um período de washout de 7 dias para excluir efeitos residuais. As funções cognitivas foram avaliadas no início do estudo (pré-dose) e 2, 4, 6, 8, 1 e 12 horas após a dose no último dia de cada período de tratamento. A bateria de avaliação das funções cognitivas compunha-se de 12 testes (Tabela 3). Além disso, um questionário computadorizado avaliou alterações auto-referidas na atenção, tranqüilidade e satisfação, utilizando 16 escalas visuais analógicas (EVA). As funções cognitivas em voluntários sadios foram diretamente avaliadas através de uma bateria de testes das funções cognitivas. 8 Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia não produziu efeito deletério nas funções cognitivas, enquanto o comparador ativo, o antagonista M1 diciclomina, causou um significativo comprometimento cognitivo em cinco testes cognitivos. [Adaptado da referência 8] Nenhum efeito deletério nos testes de funções cognitivas foi produzido por qualquer dose do Enablex em qualquer momento do 7º dia do estudo. A diciclomina, entretanto, comprometeu significativamente o desempenho em cinco dos 12 testes, com as alterações mais pronunciadas após 2 horas no tempo de reação simples, na velocidade da memória de trabalho espacial e numérica e da sensibilidade e velocidade do reconhecimento de figuras (Figura 1). 38 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 39

20 Foco na Tolerabilidade e Segurança Capítulo 5 Tabela 3: Testes incluídos na bateria de testes para funções cognitivas realizados durante um estudo farmacodinâmico com Enablex. [Adaptado da referência 8] Bateria de testes computadorizados das funções cognitivas a Recordação imediata de palavras Apresentação de figuras Tempo de reação simples Tarefa de vigilância de dígitos Tempo de reação de escolha Rastreamento visual Memória de trabalho espacial Memória de trabalho numérica Recordação tardia de palavras Reconhecimento tardio de palavras Reconhecimento tardio de figuras Limiar crítico de fusão intermitente a Realizados na ordem apresentada. Os achados deste estudo indicam que o Enablex (7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia) não afeta de maneira adversa as funções cognitivas, enquanto a diciclomina, um antagonista seletivo do receptor M1, causa um significativo comprometimento cognitivo, em particular uma disfunção da memória compatível com o bloqueio central do subtipo M1 do receptor muscarínico. Enablex não compromete as funções cognitivas em idosos. Pacientes idosos com BHa freqüentemente sofrem de múltiplas comorbidades, sendo portanto provável que façam uso de múltiplas medicações, incluindo os agentes anticolinérgicos. 19 Juntamente com alterações fisiológicas e patológicas relacionadas à idade, 2 o aumento da permeabilidade da BHE 21 ou o relativo déficit colinérgico que acompanha o envelhecimento, 22 essas situações aumentam o risco de disfunção cognitiva nessa população. Memória Piora Memória Piora Memória Piora Memória Piora Memória Piora Enablex 15mg Enablex 7,5 mg *p<,5;**p<,1 x placebo Alteração média em relação ao valor inicial (ms) Alteração média em relação ao valor inicial (ms) Alteração média em relação ao valor inicial (ms) Alteração média em relação ao valor inicial (ms) Alteração média em relação ao valor inicial (ms) ,5 -,5 -, , Diciclomina 2 mg Placebo Tempo de reação simples -1, -1,2 3,3 Velocidade da memória de trabalho espacial Velocidade da memória de trabalho numérica,2 9,9-24,2 -,39 12,5-26,6-3,4 -,49 22,6 47,5 24,5 Sensibilidade no reconhecimento de figuras Velocidade no reconhecimento de figuras -12,9 8,5-9,5 -,84 29,6 Um estudo duplo-cego, cruzado em três períodos, avaliou os efeitos do Enablex sobre as funções cognitivas de voluntários idosos ( 65 anos) sem demência clínica. 9 Foram admitidos no estudo os participantes com pontuação 1 no teste Blessed de Informação-Memória- Concentração (BIMC), o que inclui aqueles com comprometimento cognitivo leve (pontuação no BIMC entre 4 e 1). Foram critérios de exclusão: doença hematológica, renal, hepática ou cardíaca, o uso de cimetidina, drogas psicotrópicas, anticolinérgicos, antihistamínicos ou outros agentes que sabidamente afetam as funções cognitivas, história de alergia grave ou outras contraindicações ao uso de agentes antimuscarínicos e o tratamento com outra droga em fase de investigação dentro dos últimos 3 meses. Avaliações físicas de rotina e um treinamento nos testes computadorizados de funções cognitivas precederam a randomização dos pacientes elegíveis (n=129) para três entre cinco braços de tratamento: Enablex 3,75 mg, 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia, Enablex IR 5 mg três vezes ao dia ou placebo. Cada período de tratamento de 14 dias foi separado por um período de washout de 7 dias. As funções cognitivas foram avaliadas no início do estudo e no final do tratamento, com o uso da seguinte bateria de testes computadorizados: Parâmetros primários: sensibilidade na varredura de memória; velocidade do tempo de reação de escolha; sensibilidade no reconhecimento de palavras. Parâmetros secundários: tempo de reação simples; velocidade na tarefa de vigilância de dígitos; acurácia na tarefa de vigilância de dígitos; velocidade na varredura de memória; velocidade na varredura de reconhecimento de palavras. A população de idosos com BHa é particularmente vulnerável ao comprometimento cognitivo mediado pelo bloqueio do receptor M1 devido à degeneração natural da barreira hematoencefálica e ao relativo déficit colinérgico que acompanha o envelhecimento sadio. A atenção, a satisfação e a tranqüilidade subjetivas foram avaliadas com o uso de um questionário baseado em EVA. Para todos os parâmetros primários das funções cognitivas, não se observaram diferenças estatisticamente significativas entre o Enablex, em qualquer dose ou formulação, e o placebo (Figura 2). Achados similares foram observados em relação aos parâmetros secundários, exceto quanto às melhoras na velocidade de varredura da memória, que ocorreram em todos os grupos, mas foram significativamente maiores com o placebo do que com o Enablex 3,75 mg três vezes ao dia. Nenhuma alteração na atenção, satisfação ou tranqüilidade auto-avaliadas foi considerada clinicamente significativa. Portanto, pacientes idosos tratados com Enablex mostraram desempenho cognitivo virtualmente idêntico ao daqueles que receberam placebo. A manutenção das funções cognitivas em qualquer tratamento é uma importante consideração na população de pacientes idosos. Em comparação com o placebo, Enablex não comprometeu medidas cognitivas da memória, do tempo de reação, do reconhecimento de palavras ou da vigilância de dígitos num estudo com participantes idosos no maior estudo das funções cognitivas com um tratamento para a BHa já realizado até o momento. 9 4 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 41

21 Foco na Tolerabilidade e Segurança Capítulo 5 Enablex CR 3,75 mg 1x/d Enablex CR 7,5 mg 1x/d Enablex CR 15mg 1x/d Enablex ir 5mg 3x/d Sensibilidade da varredura de memória Velocidade do tempo de reação da escolha Sensibilidade do reconhecimento tardio das palavras Diminuição / Melhora Diminuição / Melhora Diminuição / Melhora -,6 -,4 -,2,2,4,6, ,8 -,6 -,4 -,2 Sem efeito Sem efeito Sem efeito CR= formulação de lberação controlada; IR= formulação de liberação imediata,2,4,6,8 Figura 2: Efeito do Enablex sobre variáveis primárias das funções cognitivas medidas em indivíduos idosos. 9 Agentes antimuscarínicos podem causar EAs cardíacos, como por exemplo taquicardia ou palpitações, mediados primariamente pelo antagonismo do receptor M2. 4 PERFIL DE SEGURANÇA CARDIOVASCULAR DO Enablex Alguns agentes antimuscarínicos usados no tratamento da BHa podem produzir efeitos indesejáveis no sistema cardiovascular, como por exemplo taquicardia e palpitações, primariamente mediados pelo bloqueio dos receptores M2, o subtipo predominante no coração. 14 Esses efeitos são particularmente problemáticos nessa área terapêutica, porque uma grande proporção de pacientes com BHa é composta de idosos, predispostos, portanto, a apresentar cardiopatias concomitantes. Num estudo cruzado randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, envolvendo 27 participantes sadios, os efeitos cardíacos de Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia e da diciclomina 2 mg quatro vezes ao dia foram avaliados através de registros quantitativos de eletrocardiogramas (ECG) com 12 derivações [adaptado da referência 1]. A freqüência cardíaca e a variabilidade da freqüência cardíaca foram calculadas a partir de registros feitos no início do estudo e 4 horas após a dose, no sétimo dia de cada período de tratamento. Nenhuma das doses de Enablex produziu efeito significativo sobre a freqüência cardíaca ou a variabilidade da freqüência cardíaca em comparação com o placebo. Por outro lado, a diciclomina reduziu a freqüência cardíaca média em 4,8 b.p.m. e aumentou a variabilidade da freqüência cardíaca em 11,9%, comparada ao placebo (Figura 3). Esta observação referente à diciclomina, verificada apesar da sua marcada seletividade pelos receptores M1 sobre os receptores M2, pode estar relacionada a achados in vitro de que os aumentos transitórios de cálcio nos miócitos ventriculares induzidos pelo carbacol seriam mediados pelos receptores M1, que seriam antagonizados pela diciclomina. 23 Batimentos por minuto Variabilidade (%) Enablex 7,5 mg Enablex 15 mg Diciclomina Placebo 6,6 32,8 Freqüência cardíaca 59,7 58,6 Variabilidade de freqüência cardíaca 35,3 **p<,1 x placebo 32,4 ** 55,8 44,7 Figura 3. Efeitos do Enablex e da diciclomina sobre a freqüência cardíaca e a variabilidade da freqüência cardíaca 4 horas após a dose em indivíduos sadios (médias ajustadas quanto ao tratamento, n=25) no sétimo dia de tratamento. [Adaptado da referência 1] Enablex não produziu efeitos sobre a freqüência cardíaca ou a variabilidade da freqüência cardíaca em voluntários sadios, num estudo fase II. 1 O prolongamento do intervalo QT devido ao bloqueio dos canais do íon de cálcio é um efeito colateral cardíaco de certos medicamentos que causa preocupações, porque está associado ao desenvolvimento de taquiarritmias potencialmente fatais, do tipo torsades de pointes. 24 Como esses efeitos podem ser causados por muitos agentes, de diferentes classes terapêuticas, é importante garantir que eles não ocorram com novas drogas, particularmente aquelas usadas em populações com fatores de risco para o prolongamento do intervalo QT (por exemplo, pacientes do sexo feminino ou idosos). 24,25 Assim, num estudo randomizado, controlado com placebo, de grupos paralelos com participantes sadios (n=179), foram investigados os efeitos do Enablex uma vez ao dia em doses terapêuticas e supraterapêuticas (15 e 75 mg) sobre o intervalo QT/QTc, utilizando-se a moxifloxacina 4 mg, um agente antibacteriano do grupo das fluoroquinolonas, como controle positivo. 12 Cada participante recebeu placebo por um dia, seguido por um período de tratamento de 6 dias, sendo realizados registros de ECG com 12 derivações antes da dose (exame inicial) e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 1, 12, 14 e 24 horas após a dose. O intervalo QTcF foi o parâmetro primário do estudo. Não se observou efeito significativo do Enablex em nenhuma medida do intervalo QT/QTc em comparação com o placebo, mesmo nos participantes com baixo metabolismo pela enzima CYP2D6 (Figura 4). Em contraste, a moxifloxacina aumentou significativamente o intervalo QTc no Tmáx, em 11,6 ms, quando comparado ao placebo (p<,1). Neste estudo, as doses de 15 mg e de 75 mg do Enablex demonstraram uma alteração média na freqüência cardíaca de 3,1 e 1,3 b.p.m., respectivamente, quando comparadas ao placebo. Entretanto, a análise dos estudos fase II/III (n=6.1) mostrou que a alteração mediana na freqüência cardíaca após o tratamento com Enablex não foi diferente do placebo. 11 Tomados em conjunto, esses achados indicam que o Enablex não causa prolongamento do intervalo QT/QTc. Em dose terapêutica e numa dose supraterapêutica, de 75 mg uma vez ao dia, Enablex não causou prolongamento do intervalo QT/QTc. 12 Alteração mediana em relação ao valor inicial (ms) Enablex 7,5 mg Enablex 15 mg Moxifloxacina 4 mg Placebo p<,1 x placebo Figura 4: Prolongamento do intervalo QT/QTc QTcF no Tmáx após o tratamento com Enablex, moxifloxacina ou placebo. [Adaptado da referência 12] É essencial garantir que novas drogas não prolonguem o intervalo QT/QTc efeito indicador de uma taquiarritmia potencialmente fatal, a torsades de pointes Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 43

22 Foco na Tolerabilidade e Segurança Capítulo 5 Perfil de EAs cardiovasculares e do SNC A segurança do Enablex no sistema nervoso central e no sistema cardiovascular, em doses fixas de 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia, foi avaliada em vários estudos fase III duplo-cegos e randomizados, em pacientes de ambos os sexos (acima de 18 anos de idade) com sintomas de BHa por 6 meses ou mais, e foi incluída numa análise conjugada de três estudo randomizados fase III que envolveu 1.59 pacientes adultos com BHa. 1 3,5,7 Em cada estudo, todos os EA observados ou relatados voluntariamente foram avaliados pelo pesquisador e pelo paciente em termos de intensidade; o pesquisador também avaliou a gravidade e a possível relação com o tratamento. Exames laboratoriais de rotina (hematologia, bioquímica e função renal) foram também conduzidos na triagem, no início e no final do estudo. Todas as análises observaram que o perfil de segurança do Enablex no sistema nervoso central e no sistema cardiovascular foi comparável ao placebo; os resultados em termos de EAs do sistema nervoso central e cardiovasculares relacionados ao tratamento são mostrados na Tabela 4. Além disso, os exames laboratoriais não revelaram nenhum motivo de preocupação com a segurança e nenhuma alteração clinicamente relevante foi observada quanto à freqüência cardíaca. A segurança cardiovascular e no sistema nervoso do Enablex foi monitorada em diversos estudos fase III, de grande porte e bem conduzidos. 1,2,5 Enablex possui um perfil de EAs do sistema nervoso e cardiovasculares comparável ao do placebo. 1,2,5 Tabela 4: Perfil de segurança cardiovascular e do SNC do Enablex e do placebo. [Adaptado da referência 5] Enablex Enablex Placebo 7,5 mg 15 mg Relacionados ao tratamento (n=337) (n=334) (n=388) EAs do SNC (%) 1,5 2,7 2,3 EAs cardiovasculares (%) 2,1,9,3 Pacientes idosos Uma subanálise dos dados conjugados de três estudos clínicos fase III, randomizados e duplocegos, com duração de 12 semanas, foi conduzida para examinar a eficácia, a tolerabilidade e a segurança do Enablex 7,5 mg ou 15 mg uma vez ao dia num subgrupo de 317 pacientes idosos ( 65 anos). 6 A incidência de EAs do sistema nervoso ou cardiovasculares durante o tratamento com Enablex (em qualquer uma das duas doses) foi baixa, comparável à do placebo e similar à reportada para a população total de adultos dos estudos, com idade entre 21 e 88 anos. 2,5,7 REFERÊNCIAS 1. Haab F, Stewart L, Dwyer P, et al. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and welltolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur Urol 24;45: Hill S. The effects of darifenacin on the reduction of incontinence episodes in patients with overactive bladder. J Pelvic Med Surgery 24;1(Suppl. 1) (Abstract 61). 3. Khullar V. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, reduces the frequency of nocturnal awakening, an important symptom of overactive bladder. J Urol 24;171(4 Suppl.):131 (Abstract 491). 4. Steers W, Corcos J, Foote J, Kralidis G. An investigation of dose titration with darifenacin, an M3 selective receptor antagonist. BJU Int 25;94: Chapple C, Steers W, Norton P, et al. A pooled analysis of three phase III studies to investigate the efficacy, tolerability and safety of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, in the treatment of overactive bladder. BJU Int 25. In press. 6. Foote JE. Darifenacin a highly M3 selective receptor antagonist is effective and well tolerated by elderly patients with overactive bladder. J Am Geriatr Soc 24;52(Suppl.):S Foote J, Glavind K, Kay G. Central nervous system (CNS)-related adverse events in patients with overactive bladder (OAB) treated with darifenacin versus tolterodine. BJU Int 24;94(Suppl. 2) (Abstract 1134). 8. Kay G. The M3 selective receptor antagonist darifenacin has no clinically relevant effect on cognition and cardiac function. Progr Urol 24;14(Suppl. 3):22 (Abstract 65). 9. Lipton RB, Kolodner K, Wesnes K. Assessment of cognitive function of the elderly population: effects of darifenacin. J Urol 25;173: Nichols E, Colli E, Goka J, Wesnes K. Darifenacin demonstrated no adverse effect on cognitive and cardiac function: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Neurourol Urodyn 21;2 (Abstract 354). 11. Enablex US Prescribing Information Serra DB, Affrime MB, Bedigian MP, Greig G, Wang Y. Darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist (M3 SRA) for overactive bladder, does not prolong QT/QTC. Abstract accepted for presentation at British Pharmacological Society Meeting Zinner N, Tuttle J, Marks L. Efficacy and tolerability of darifenacin, a muscarinic M3 selective receptor antagonist, compared with oxybutynin in the treatment of patients with overactive bladder. International Continence Society Annual Congress 24, Paris (Abstract 378). (Available at Andersson KE. Potential benefits of muscarinic M3 receptor selectivity. Eur Urol Suppl 22;1: Anagnostaras SG, Murphy GG, Hamilton SE, et al. Selective cognitive dysfunction in acetylcholine M1 muscarinic receptor mutant mice. Nature Neurosci 23;6: Messer WS Jr, Bohnett M, Stibbe J. Evidence for a preferential involvement of M1 muscarinic receptors in representational memory. Neurosci Lett 199;116: Fisher A, Michaelson DM, Brandeis R, Haring R, Chapman S, Pittel Z. M1 muscarinic agonists as potential disease-modifying agents in Alzheimer's disease. Rationale and perspectives. Ann N Y Acad Sci 2;92: Seeger T, Fedorova I, Zheng F, et al. M2 Muscarinic acetylcholine receptor knock-out mice show deficits in behavioural flexibility, working memory, and hippocampal plasticity. J Neurosci 24;24: Feinberg M. The problems of anticholinergic adverse events in older patients. Drugs Aging 1993;3: Sunderland T, Tariot PN, Cohen RM, et al. Anticholinergic sensitivity in patients with dementia of the Alzheimer type and age-matched controls. A doseresponse study. Arch Gen Psych 1987;44: Mooradian AD. Effect of aging on the blood-brain barrier. Neurobiol Aging 1988;9: Bartus R, Dean RL 3rd, Beer B, Lippa AS. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction. Science 1982;217: Sharma VK, Colecraft H, Wang D, et al. Molecular and functional identification of M1 muscarinic acetylcholine receptors in rat ventricular myocytes. Circ Res 1996;79: Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med 24;35: Al-Khatib SM, LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. What clinicians should know about the QT interval. JAMA 23;289: Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 45

23 Enablex - Tratamento integral do paciente melhorando a qualidade de vida Capítulo 6 QUALIDADE DE VIDA (QV) DOS PACIENTES COM BHa Os sintomas de BHa estão associados a um grande comprometimento da QV, afetando aspectos sociais, profissionais, físicos e emocionais da vida cotidiana dos pacientes. 1 Esses efeitos foram demonstrados através de instrumentos genéricos de avaliação da QV, como o Breve Formulário 36 para Estudo de Resultados Clínicos (SF-36) e o EQ-5D, da EuroQoL, bem como de instrumentos específicos, como o Questionário sobre o Impacto da Incontinência (IIQ), o OAB-q (para BHa com ou sem incontinência) e o Questionário de Saúde King s (KHQ, recomendado pela Consultoria Internacional sobre Incontinência, da OMS, para disfunções do trato urinário inferior, incluindo a BHa). 5 7 Pesquisas demonstraram que os pacientes com BHa apresentam uma QV significativamente mais baixa, comparados a populações pareadas quanto à idade, com outras condições crônicas. Por exemplo, observou-se que os pacientes com BHa possuem uma QV pior, nos domínios social e funcional do questionário SF-36, que a de pacientes com diabetes, e que somente pacientes deprimidos foram considerados consistentemente piores (Figura 1). 8 Comparados a indivíduos sadios, os pacientes com BHa mostraram diferenças mais acentuadas nos domínios de funcionamento físico, limitações de papéis (físicas), funcionamento social e limitações de papéis (emocionais) do questionário SF-36 (Figura 1). 5,8 De maneira similar, observou-se que homens e mulheres com BHa, com ou sem urge-incontinência, apresentam pontuações significativamente piores no SF-36 do que controles pareados quanto ao sexo e à idade (Figura 2). 9 Figura 1: Impacto da BHa sobre a QV. 5,8 Pontuação no SF Funções físicas Indivíduo sadio Depressão Papéis físicos Dor corporal Diabetes Bexiga Hiperativa Saúde geral Figura 2: Pontuações no questionário SF- 36 em pacientes com BHa, com ou sem urge-incontinência. 9 Pontuação no SF Funções físicas Controle BHa sem urge-incontinência BHa com urge-incontinência Papéis físicos Dor corporal Saúde geral Em mulheres jovens (2 a 45 anos), relatouse que a BHa produz um efeito muito mais nocivo sobre a QV do que a incontinência de esforço. 6 O questionário KHQ usa um sistema de pontuação similar ao do SF-36 e inclui os domínios de maior variância entre a população com BHa e a população sadia (limitações físicas, limitações de papéis, limitações sociais e emoções), além de dois domínios específicos para a BHa (medidas do impacto e gravidade da incontinência). Vitalidade Vitalidade Funções sociais Funções sociais Papéis emocionais Papéis emocionais ** Saúde mental **p<,1;p<,1 x controle Saúde mental Alterações nesses seis domínios podem, portanto, ser consideradas as mais relevantes na avaliação do impacto do tratamento sobre a QV de pacientes com BHa. A BHa produz um efeito debilitante sobre a vida cotidiana, afetando o funcionamento social, profissional, físico e emocional do paciente. 1 A BHa pode comprometer mais a QV do que outras condições crônicas, como o diabetes. 8 Embora os pacientes com sintomas de BHa sofram um considerável comprometimento da sua QV, poucos procuram tratamento para a sua condição. A proporção relatada de pacientes que procuram atendimento médico para os sintomas da BHa é consistentemente abaixo de 5%. 6,1,11 Esta relutância usualmente resulta de uma combinação de constrangimento por parte do paciente sobre os seus problemas urinários, fazendo-os relutar em falar a respeito com seus cuidadores ou médicos, juntamente com o conceito equivocado de que os seus sintomas seriam uma conseqüência natural do envelhecimento e com a falta de conhecimento sobre tratamentos disponíveis. 3 Assim, os indivíduos com BHa procuram controlar os seus problemas vesicais adotando várias estratégias de enfrentamento, limitando a ingestão de líquidos, evitando atividades físicas, reduzindo a interação social e mapeando a localização de toaletes, entre outras medidas que acabam contribuindo para reduzir a sua QV (Tabela 1). 1,3,9 Poucos indivíduos com BHa procuram tratamento, adotando em vez disso estratégias para lidar com o problema: mapeando toaletes, evitando atividades sociais ou físicas e restringindo a ingestão de líquidos. 1,3,9 Tabela 1: Estratégias adotadas pelos pacientes com BHa para esconder e controlar os seus sintomas. 1,3,9 Estratégias: Mapear toaletes, ou seja, tentar localizar ativamente os toaletes em locais novos. Limitar deslocamentos durante o dia a locais e caminhos com localização conhecida de toaletes. Reduzir a ingestão de fluidos. Micção defensiva. Limitar atividades sociais, físicas e externas. Evitar intimidade sexual. Uso de fraldas ou absorventes adultos para incontinência. Preferência por dirigir o veículo para qualquer destino, de forma a controlar as paradas para ir ao toalete. Levar roupas extras e fraldas sobressalentes a qualquer local, preparando-se para acidentes úmidos. Usar roupas escuras e folgadas para esconder pontos de umidade e/ou ocultar fraldas para adultos. Sentar em locais de fácil saída em teatros, cinemas ou aviões, permitindo o fácil acesso ao toalete. Sobrecarga emocional da BHa Embora estudos sobre a QV de pacientes com BHa tenham indicado que os sintomas produzem um impacto deletério sobre o bemestar dos pacientes, os questionários de avaliação da QV, genéricos ou específicos para incontinência, não proporcionam uma avaliação completa do impacto emocional. 5,6,8 46 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 47

24 Tratamento integral do paciente melhorando a qualidade de vida Capítulo 6 Um recente estudo foi conduzido para identificar as dimensões emocionais mais relevantes relacionadas à BHa. Foi um estudo populacional de coorte, transversal, conduzido nos EUA e no Reino Unido, envolvendo 63 pacientes com BHa. 2 Essa pesquisa encontrou altos níveis de constrangimento, ansiedade, estigmatização e frustração relacionados à BHa. Observou-se que o medo de um episódio de incontinência chega a dominar os pensamentos e o comportamento dos pacientes. A BHa grave, em particular, causou emoções extremas como vergonha, depressão e raiva. A comunicação com médicos foi considerada difícil e as expectativas quanto ao tratamento, baixas. Além disso, nos casos em que o paciente era tratado, os efeitos colaterais muitas vezes reduziam a adesão ao tratamento e, conseqüentemente, a eficácia geral. Portanto, essa pesquisa demonstra que, assim como produz um substancial impacto na vida cotidiana, a BHa impõe uma considerável sobrecarga emocional aos pacientes. Um efetivo tratamento medicamentoso dos sintomas da BHa pode ajudar a melhorar o bem-estar emocional dos pacientes e reduzir os sentimentos de frustração e constrangimento. ENABLEX MELHORA A QUALIDADE DE VIDA DE PACIENTES COM BHa Os agentes antimuscarínicos são o tratamento de primeira linha para a BHa, produzindo significativas melhoras em sintomas como episódios de incontinência, freqüência das micções e urgência miccional. Entretanto, poucos estudos examinaram se o tratamento antimuscarínico tem um efeito positivo sobre a QV dos pacientes, ou seja, se as melhoras em termos de eficácia são clinicamente significativas para os pacientes. Para proporcionar uma visão abrangente dos efeitos benéficos do tratamento com Enablex, a QV foi ativamente avaliada numa análise de dados conjugados do programa de estudos clínicos fase III, utilizando-se o KHQ. 4 Após 12 semanas de tratamento com Enablex 7,5 ou 15 mg uma vez ao dia, observaram-se melhoras significativas (reduções) em relação às pontuações iniciais no KHQ comparadas ao placebo em todos os seis domínios primários considerados os mais relevantes para pacientes com BHa (Figura 3). Esses achados indicam que o tratamento com Enablex produz significativas melhoras nos sintomas clínicos e também na QV dos pacientes. O impacto emocional da BHa pode resultar num impacto sobre a QV dos pacientes maior do que os sintomas em si. 2 Enablex melhorou significativamente a QV em pacientes com BHa numa análise conjugada, beneficiando em particular as facetas da QV consideradas mais comprometidas em pacientes com BHa. 4 Alteração média em relação aos valores iniciais Percepções da saúde geral Impacto da incontinência Limitações de papéis Limitações físicas ** ** ** ** ** ** Relacionamentos pessoais Limitações sociais Emoções ** ** ** ** Sono/energia Medidas da gravidade **p<,1 x placebo; análise ANCOVA Enablex 7,5 mg Enablex 15mg Placebo Figura 3: Efeito do Enablex na QV de pacientes com BHa, medida através do KHQ. 4 ** ** REFERÊNCIAS 1. Abrams P, Kelleher CJ, Kerr LA, Rogers RG. Overactive bladder significantly affects quality of life. Am J Manag Care 2;6(Suppl.):S Kelleher C, Westphalen T, Ellsworth P. The emotional burden of overactive bladder (OAB) symptoms on sufferers. Abstract accepted for presentation at European Association of Urology Meeting McGhan WF. Cost effectiveness and quality of life considerations in the treatment of patients with overactive bladder. Am J Manag Care 21;7:S Chapple C, Kelleher C, Perrault L. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, improves quality of life in patients with overactive bladder. Progrès en Urologie 24;14(Suppl. 3):22 (Abstract 67). 5. Kobelt G, Kirchberger I, Malone-Lee J. Quality-of-life aspects of the overactive bladder and the effect of treatment with tolterodine. BJU Int 1999;83: Van Der Vaart CH, De Leeuw JRJ, Roovers JPWR, Heintz APM. The effect of urinary incontinence and overactive bladder symptoms on quality of life in young women. BJU Int 22;9: Kelleher CJ, Cardozo LD, Khullar V, Salvatore S. A new questionnaire to assess the quality of life of urinary incontinent women. Br J Obstet Gynaecol 1997;14: Komaroff AL, Fagioli LR, Doolittle TH, et al. Health status in patients with chronic fatigue syndrome and in general population and disease comparison groups. Am J Med 1996;11: Stewart K, McGhan WF, Offerdahl T, Corey R. Overactive bladder patients and the role of the pharmacist. J Am Pharm Assoc 22;42: Burgio KL, Ives DG, Locher JL, Arena VC, Kuller LH. Treatment seeking for urinary incontinence in older adults. J Am Geriatr Soc 1994;42: Ricci JA, Baggish JS, Hunt TL, et al. Coping strategies and health care seeking behaviour in a US national sample of adults with symptoms suggestive of overactive bladder. Clin Ther 21;23: Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 49

25 Enablex Bula do Produto Capítulo 7 ENABLEX, BROMIDRATO DE DARIFENACINA. Forma farmacêutica, via de administração e apresentação comercializada: Comprimidos de liberação prolongada com 7,5 mg. Caixas com 28 comprimidos. Comprimidos de liberação prolongada com 15 mg. Caixas com 14 ou 28 comprimidos. Uso adulto. Composição: Cada comprimido de 7,5 mg contém: 8,929 mg de bromidrato de darifenacina (correspondente a 7,5 mg de darifenacina base). Excipientes: fosfato de cálcio hidrogenado anidro, hipromelose, estearato de magnésio, Opadry branco (hipromelose, macrogol, talco e dióxido de titânio). Cada comprimido de 15 mg contém: 17,857 mg de bromidrato de darifenacina (correspondente a 15 mg de darifenacina base). Excipientes: fosfato de cálcio hidrogenado anidro, hipromelose, estearato de magnésio, Opadry branco (hipromelose, macrogol, talco e dióxido de titânio), Opadry amarelo (hipromelose, macrogol, talco e óxido de ferro amarelo) e Opadry vermelho (hipromelose, macrogol, talco e óxido de ferro vermelho). INFORMAÇÕES AO PACIENTE: COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA? Enablex pertence a uma classe de medicamentos denominada antimuscarínicos, que relaxa os músculos da bexiga. Ele permite a você segurar-se mais antes de ir ao banheiro e aumenta a quantidade de líquido que sua bexiga pode segurar. POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI INDICADO? Enablex é utilizado para o tratamento dos sintomas da bexiga hiperativa, como vontade súbita de ir ao banheiro, necessidade de ir ao banheiro freqüentemente e/ou não chegar ao banheiro a tempo e molhar-se (urge incontinência não segurar a urina). Este medicamento somente deve ser usado sob a supervisão de um médico. QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Enablex será prescrito a você somente por um médico. Siga todas as orientações do médico cuidadosamente, mesmo se estas forem diferentes das informações gerais contidas nesta bula. Não use Enablex nos seguintes casos: se você é sensível (alérgico) a darifenacina ou a qualquer um dos componentes de Enablex ; se você tem dificuldades de urinar devido a uma obstrução da bexiga; se você tem retenção gástrica (problemas para esvaziar o conteúdo do estômago); se você sofre de glaucoma de ângulo estreito não controlado (pressão alta nos olhos com perda gradual da visão). Se qualquer um destes itens se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Enablex. Tome cuidado com Enablex especialmente: se você tem dificuldades na eliminação da urina ou um fluxo de urina fraco; se você tem constipação; se você tem um problema gastrintestinal obstrutivo que afeta a passagem e digestão da comida, devido a uma obstrução ou outras causas - seu médico terá informado se você tem isso; se você está recebendo tratamento para glaucoma de ângulo estreito; se você tem problemas no fígado. Se qualquer um destes itens se aplica a você, informe ao seu médico antes de tomar Enablex. Idosos: Enablex pode ser usado por pessoas acima de 65 anos. Se você tem mais de 65 anos, receberá a mesma dose de adultos. Crianças (menores de 18 anos): nenhum estudo foi realizado em crianças. Dessa forma, até que se tenha mais informações disponíveis, o Enablex não é recomendado para ser usado em crianças. Gravidez: se você está grávida ou acha que está grávida, informe ao seu médico. Enablex não deve ser usado durante a gravidez, a menos que seja claramente necessário. Seu médico irá discutir com você os riscos potenciais de tomar Enablex durante a gravidez. Amamentação: se você está amamentando, peça orientação a seu médico. Enablex deve ser tomado com cuidado durante a amamentação. Dirigir e/ou operar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas. Entretanto, o Enablex, como outros medicamentos antimuscarínicos, pode causar tontura ou visão borrada. Se você tiver um desses sintomas enquanto estiver tomando o Enablex, consulte o seu médico para modificação da dose ou para considerar um tratamento alternativo. Você não deve dirigir e/ou operar máquinas se for afetado por esses sintomas. Uso de outros medicamentos com Enablex : Informe ao seu médico se você está tomando ou tomou recentemente qualquer outro medicamento. Alguns medicamentos podem interagir com Enablex, inclusive alguns antibióticos (ex.: troleandomicina), antifúngicos (ex.: cetoconazol, itraconazol e miconazol), antivirais (ex.: ritonavir), antipsicóticos (ex.: tioridazina), antidepressivos (ex.: imipramina, nefazodona), medicamentos para tratar problemas no coração (ex.: flecainida e digoxina) e outros antimuscarínicos (ex.: tolterodina, oxibutinina). Enablex não deve ser utilizado durante a gravidez e a amamentação, exceto sob orientação médica. Informe ao seu médico se ocorrer gravidez ou iniciar amamentação durante o uso deste medicamento. Não há contra-indicação relativa a faixas etárias. Informe ao seu médico o aparecimento de reações indesejáveis. Informe ao seu médico se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde. COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO? Os comprimidos de liberação prolongada de 7,5 mg de Enablex são redondos e brancos e os comprimidos de liberação prolongada de 15 mg de Enablex são redondos e cor de pêssego claro. Sempre tome Enablex exatamente como orientado pelo seu médico. Você deve verificar com seu médico se tem dúvidas. Se você tem a impressão de que o efeito de Enablex é muito forte ou muito fraco, converse com seu médico. Quanto tomar de Enablex : Enablex é para uso de adultos ( 18 anos). Para todos os pacientes, a dose inicial recomendada é de 7,5 mg ao dia. Dependendo da sua resposta e tolerabilidade ao Enablex, seu médico pode aumentar a dose para 15 mg ao dia, a partir de duas semanas do início do tratamento. Enablex deve ser usado com cuidado especial 5 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 51

26 Enablex Bula do Produto Capítulo 7 em pacientes com problemas de fígado. Informe ao seu médico se você tem qualquer tipo de problema no fígado. Dependendo da gravidade do problema, seu médico decidirá se você pode tomar Enablex e quanto deve tomar. Pacientes que estejam tomando certos medicamentos (ex.: alguns antibióticos, antifúngicos ou agentes antiretrovirais) não devem tomar mais do que 7,5 mg ao dia. Estes medicamentos estão listados acima em Tomando outros medicamentos com Enablex. Quando e como tomar Enablex : Tome o comprimido de Enablex uma vez ao dia com água, aproximadamente na mesma hora todos os dias. O comprimido pode ser tomado com ou sem alimentação e deve ser engolido inteiro, não deve ser mastigado, dividido ou esmagado. Por quanto tempo tomar Enablex : Seu médico irá informá-lo sobre o tempo de duração do seu tratamento com Enablex. Se você não está vendo um efeito imediato, não pare o tratamento antecipadamente. Sua bexiga precisará de um tempo para se adaptar. Termine o período de tratamento prescrito pelo seu médico. Se você esquecer de tomar Enablex : Se você esquecer de tomar uma dose de Enablex, comece a tomar Enablex de novo no dia seguinte. Não tome duas doses de Enablex no mesmo dia para compensar a dose que você perdeu, pois isso pode aumentar a chance de você ter um efeito indesejado. Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento. Este medicamento não pode ser partido ou mastigado. QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR? Como todos os medicamentos, Enablex pode ter efeitos indesejáveis em algumas pessoas. Os efeitos indesejáveis causados por Enablex são geralmente leves ou moderados e temporários. Enablex pode causar o seguinte: Efeitos indesejáveis muito comuns (afetando 1 ou mais em cada 1 pacientes): boca seca e constipação. Efeitos indesejáveis comuns (afetando menos de 1 em cada 1 pacientes): dor de cabeça, dor abdominal, indigestão, mal estar e olhos secos. Efeitos indesejáveis não comuns (afetando menos de 1 em cada 1 pacientes): fadiga, injúria acidental, suor no rosto, pressão arterial alta, diarréia, flatulência, inflamação da membrana mucosa da boca, enzimas do fígado aumentadas, inchaço, vertigem, alteração do sono, sonolência, pensamento alterado, nariz escorrendo (rinite), tosse, encurtamento da respiração, pele seca, coceira, erupção na pele, sudorese, alteração na visão, alteração no tato, alteração ou infecção no trato urinário, secreção e coceira na vagina, dor na bexiga. Se qualquer um destes efeitos persistir ou se tornar incômodo, informe ao seu médico. Seu médico pode observar pressão alta ou aumento das enzimas do fígado durante os exames de rotina ou testes laboratoriais e isso também é comum. Se você observar qualquer outro efeito colateral não mencionado nesta bula, informe ao seu médico. ATENÇÃO: Este produto é um novo medicamento e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, podem ocorrer efeitos indesejáveis não conhecidos. Se isso ocorrer, o médico responsável deve ser comunicado. O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ? Se você tomou mais comprimidos do que você deveria, ou se outra pessoa acidentalmente tomou seus comprimidos, procure imediatamente seu médico ou um hospital para uma consulta e mostre a embalagem dos comprimidos. ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO? O produto deve ser armazenado em temperatura entre 15 e 3 C. Não utilize após a data de vencimento indicada no cartucho. Não utilize se o produto estiver danificado ou mostrar sinais de violação. Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Farmacodinâmica: A darifenacina é um potente antagonista seletivo do receptor muscarínico M3, que apresenta seletividade 9 a 59 vezes maior pelo receptor M3 em relação aos receptores M1, M2, M4 e M5 humanos. O receptor M3 é o principal subtipo que controla a contração do músculo detrusor da bexiga urinária. Estudos cistométricos realizados com darifenacina em pacientes com contrações involuntárias da bexiga mostraram, após o tratamento com darifenacina, capacidade da bexiga aumentada, como demonstrado por um aumento do limiar volumétrico para contrações instáveis e freqüência diminuída de contrações instáveis do detrusor. Estes dados são consistentes com as observações clínicas de que a darifenacina aumenta a capacidade da bexiga e diminui a urgência e a freqüência da incontinência e da micção. De acordo com o perfil de seletividade, a incidência de reações adversas relacionadas ao sistema nervoso central, em todas as doses, foi similar a do placebo. A incidência de reações adversas cardiovasculares, como taquicardia, foi menor do que 1% em todas as doses e não aumentou com a dose. Como é esperado desta classe de drogas, foram observados trânsito do cólon prolongado e fluxo salivar diminuído, de forma dependente da dose. A tabela a seguir mostra os resultados de eficácia primária e secundária, após 12 semanas, para darifenacina 7,5 mg e 15 mg em dose fixa, uma vez ao dia. Pode-se esperar um efeito do tratamento dentro de duas semanas. Em duas semanas, tanto 7,5 mg quanto 15 mg de darifenacina produziram melhoras estatisticamente significativas no número de episódios de incontinência por semana, comparado ao placebo. Essas melhoras foram mantidas durante o período de tratamento. Em um estudo clínico de 12 meses de duração, a melhora no número de episódios de incontinência por semana, em relação ao 52 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 53

27 Enablex Bula do Produto Capítulo 7 Tabela 1: Análise dos resultados coletados dos três estudos clínicos fase III com doses fixas de 7,5 mg e 15 mg de Enablex. N Média Alteração em Diferença da basal relação à média em relação IC 95% Valor (p) média basal ao placebo Nº de episódios de incontinência por semana: Placebo (Estudos 12 & 141) ,6 7, darifenacina 7,5 mg , 8,8 2,* ( 3,6;,7),4 Placebo (Estudos 12, 11 & 141) ,6 7,5 darifenacina 15 mg 33 16,9 1,6 3,2* ( 4,5; 2,) <,1 Nº de episódios de urgência por dia: Placebo (Estudos 12 & 141) 271 8,2 1, darifenacina 7,5 mg 335 8, 2,,8* ( 1,3;,4) <,1 Placebo (Estudos 12, 11 & 141) 384 8,4 1,2 darifenacina 15 mg 33 8,4 2,3,9* ( 1,3;,5) <,1 Nº de micções por dia: Placebo (Estudos 12 & 141) 271 1,1,9 darifenacina 7,5 mg 335 1,2 1,6,8* ( 1,1;,4) <,1 Placebo (Estudos 12, 11 & 141) 385 1,2 1, darifenacina 15 mg 33 1,6 1,9,8* ( 1,1;,4) <,1 Volume de urina eliminado (ml): Placebo (Estudos 12 & 141) darifenacina 7,5 mg * (3; 17),7 Placebo (Estudos 12, 11 & 141) darifenacina 15 mg * (14; 27) <,1 Nº de episódios de incontinência por semana resultando em troca de roupas ou uso de fralda: Placebo (Estudos 12 & 141) 27 7,4 2, darifenacina 7,5 mg 333 8,1 4, 1,8* ( 2,8;,9) <,1 Placebo (Estudos 12, 11 & 141) 378 7,2 2,7 darifenacina 15 mg 324 8, 4,8 2,* ( 3,; 1,1) <,1 *A diferença entre a darifenacina e o placebo foi estatisticamente significativa (p <,5, teste de Wilcoxon estratificado) basal, manteve-se. A melhora, em relação ao basal, nos parâmetros secundários de eficácia, número de micções por dia, episódios de urgência por dia e volume médio de urina eliminada, também foi mantida. Na medição de qualidade de vida, a darifenacina (7,5 e 15 mg), foi associada com melhoras estaticamente e clinicamente significativas, em relação ao placebo, no impacto da incontinência, nas limitações no desempenho de um papel, limitações sociais e na gravidade dos domínios medidos, conforme definido pelo King s Health Questionnaire (KHQ). A darifenacina 15 mg também foi associada com melhora no domínio das emoções do KHQ. Eletrofisiologia: O efeito no intervalo QT/QTc de um tratamento de seis dias com 15 mg e 75 mg de Enablex foi avaliado em estudo dosemúltipla, duplo-cego, randomizado, placebo- e ativo-controlado (moxifloxacina 4 mg) com braços paralelos com 179 adultos sadios (44% homens, 56% mulheres) com idade de 18 a 65 anos. Desses voluntários 18% eram metabolizadores pobres e 82% metabolizadores extensivos. O intervalo QT foi medido durante um período de 24 horas antes da dose e no estado de equilíbrio. A dose de 75 mg de Enablex foi escolhida porque produz uma exposição similar àquela observada nos metabolizadores pobres de CYP2D6 quando a maior dose recomendada de darifenacina é administrada (15 mg) na presença de um potente inibidor de CYP3A4. Nas doses estudadas, o Enablex não mostrou, em nenhum momento durante o estado de equilíbrio, o prolongamento do intervalo QT/QTc, enquanto o tratamento com moxifloxacino resultou em um aumento médio do QTcF inicial de cerca de 7, mseg quando comparado com o placebo. Nesse estudo, as doses de darifenacina 15 mg e 75 mg demonstraram uma alteração nos batimentos cardíacos de 3,1 e 1,3 bpm, respectivamente, quando comparadas com o placebo. Entretanto, nos estudos clínicos Fase II/III, a alteração mediana do batimento cardíaco seguida do tratamento com Enablex não foi diferente do placebo. Farmacocinética: Absorção A biodisponibilidade média oral de darifenacina no estado de equilíbrio é estimada em 15% e 19% para os comprimidos de 7,5 e 15 mg, respectivamente. A darifenacina é rapidamente e completamente absorvida após administração oral (>98%), embora a disponibilidade oral seja limitada pelo metabolismo de primeira passagem (ver Metabolismo). Os níveis plasmáticos máximos são alcançados 7 horas após a administração dos comprimidos de liberação prolongada e os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio são alcançados pelo sexto dia de administração. No estado de equilíbrio, as flutuações picovale das concentrações de darifenacina são pequenas (picos durante a flutuação:,87 para 7,5 mg e,76 para 15 mg), mantendo, portanto, níveis plasmáticos terapêuticos durante o intervalo da dose. Alimentos não afetam a farmacocinética da darifenacina durante a administração de doses múltiplas dos comprimidos de liberação prolongada. Distribuição: A darifenacina é uma base lipofílica e 98% dela se liga a proteínas plasmáticas (principalmente à glicoproteína alfa-1-ácida). O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vss) é estimado em 163 litros. Com base nos níveis de droga livre no plasma e fluido cerebroespinhal, a darifenacina apresenta uma penetração insignificante pela barreira hematoencefálica. Metabolismo: A darifenacina é extensivamente metabolizada pelo fígado após administração oral. O metabolismo é mediado pelas enzimas do citocromo P45: CYP2D6 e CYP3A4. As três principais vias metabólicas são as seguintes: monoidroxilação do anel diidrobenzofurano; abertura do anel diidrobenzofurano; N-desalquilação do nitrogênio da pirrolidina. Os produtos iniciais das vias de hidroxilação e N-desalquilação são principalmente metabólitos circulantes, mas nenhum contribui significativamente para o efeito clínico geral da darifenacina. Variabilidade no metabolismo: algumas pessoas têm deficiência na atividade da enzima CYP2D6 (aproximadamente 7% da população caucasiana). Assim, o metabolismo da darifenacina nestes metabolizadores fracos será mediado principalmente pela via CYP3A4. Indivíduos com atividade normal da CYP2D6 são denominados metabolizadores extensivos. As taxas da darifenacina (metabolizadores pobres: metabolizadores extensivos) para Cmáx e AUC após 15 mg de darifenacina uma vez ao dia no estado de equilíbrio foi 1,9 e 1,7, respectivamente. A biodisponibilidade oral média da darifenacina no estado de equilíbrio, estimada em metabolizadores extensivos, é de 15% e 19% para os comprimidos de liberação prolongada de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente. A análise de dados de Fase 3 de farmacocinética na população indicou que, na média, a exposição no estado de equilíbrio é 66% maior em metabolizadores pobres do que em metabolizadores extensivos. Entretanto, há uma sobreposição considerável entre as faixas de exposição observadas nestas duas populações e a experiência clínica confirma que não há necessidade de uma dose especial para metabolizadores pobres. A meia-vida de 54 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 55

28 Enablex Bula do Produto Capítulo 7 eliminação da darifenacina seguida de dosagem crônica é aproximadamente horas. Excreção: Após administração de uma dose oral de solução de darifenacina-14c, a voluntários saudáveis, aproximadamente 6% da radioatividade foi recuperada na urina e 4% nas fezes. Apenas uma pequena porcentagem da dose foi excretada como darifenacina inalterada (3%). A depuração estimada de darifenacina é de 4 litros/hora para metabolizadores extensivos e de 32 litros/hora para metabolizadores pobres. Raça: O efeito da raça sobre a farmacocinética do Enablex não foi completamente caracterizado. Gênero: Nenhuma dosagem especial é necessária com base no gênero. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou que a exposição à darifenacina foi 23% menor em homens que em mulheres. Nos estudos clínicos, os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pelo gênero. Pacientes idosos: Não há necessidade de doses especiais para idosos. Uma análise de farmacocinética dos dados da população de pacientes indicou uma tendência de diminuição da depuração com a idade (19% por década, baseada na análise farmacocinética fase III da população de pacientes de 6-89 anos de idade). Os perfis de segurança e eficácia não foram afetados pela idade. Pacientes pediátricos: A farmacocinética da darifenacina não foi estabelecida na população pediátrica. Insuficiência renal: Não há necessidade de doses especiais para pacientes com insuficiência renal. Um estudo de indivíduos com diferentes graus de insuficiência renal (depuração de creatinina entre 1 e 136 ml/min), recebendo 15 mg de darifenacina uma vez ao dia, até o estado de equilíbrio, não demonstrou relação entre a função renal e a depuração de darifenacina. Insuficiência hepática: A farmacocinética da darifenacina foi investigada em indivíduos com insuficiência da função hepática leve (Child Pugh A) ou moderada (Child Pugh B), receberam 15 mg de darifenacina uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. Insuficiência hepática leve não teve efeito na farmacocinética da darifenacina. Entretanto, a ligação da darifenacina às proteínas foi afetada pela insuficiência hepática moderada. Após ajuste para ligação às proteínas plasmáticas, a exposição à darifenacina não ligada foi estimada como sendo quatro a sete vezes maior em indivíduos com insuficiência hepática do que em indivíduos com função hepática normal. Dados de segurança pré-clinica: Dados pré-clínicos não revelaram risco especial para seres humanos com base em estudos convencionais de farmacologia sobre segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade na reprodução. Estudos de carcinogenicidade com darifenacina foram conduzidos em camundongos e ratos. Não foi revelada evidência de carcinogenicidade relacionada à droga em um estudo de 24 meses em camundongos, com doses de até 1 mg/kg/dia ou seja, aproximadamente 32 vezes a AUC-24h livre estimada em humanos, alcançada com 15 mg, a dose máxima recomendada em humanos (DMRH) (AUC na DMRH). O mesmo ocorreu em um estudo de 24 meses em ratos, com doses de até 15 mg/kg/dia ou até, aproximadamente, 12 vezes a AUC na DMRH em fêmeas e aproximadamente 8 vezes a AUC na DMRH em ratos machos. A darifenacina não foi mutagênica em ensaios de mutação bacteriana (teste de Ames) e ensaio de ovário de hamster chinês e, não foi clastogênica em ensaio de linfócito humano e ensaio citogenético de medula óssea de camundongo in vivo. Não foram encontradas evidências de efeitos na fertilidade de ratos (machos ou fêmeas) tratados com doses orais de até 5 mg/kg/dia. As exposições neste estudo correspondem a aproximadamente 78 vezes a AUC na DMRH. A darifenacina não foi teratogênica em ratos e coelhos, com doses de até 5 e 3 mg/kg/dia, respectivamente. Na dose de 5 mg/kg em ratos houve um atraso na ossificação da vértebra sacral e caudal, que não foi observada com doses mais baixas de 3 e 1 mg/kg. A exposição neste estudo, na dose de 5 mg/kg, corresponde a aproximadamente 59 vezes a AUC na DMRH. Na dose de 3 mg/kg em coelhos, a darifenacina aumentou a perda pós-implantação, mas não em doses mais baixas testadas (3 e 1 mg/kg). A exposição à droga não ligada com 3 mg/kg neste estudo corresponde a aproximadamente 28 vezes a AUC na DMRH. RESULTADOS DE EFICÁCIA O programa de desenvolvimento da darifenacina demonstrou eficácia reprodutível em casos de bexiga hiperativa, para as doses de 7,5 mg e 15 mg. A darifenacina demonstrou uma resposta proporcional à dose, clara e significante, na avaliação de eficácia primária, ou seja, episódios de incontinência por semana. Adicionalmente, a darifenacina comprovou eficácia na urgência e freqüência de micção. Em um estudo, a darifenacina reduziu o despertar noturno devido à hiperatividade da bexiga, em comparação com o placebo. A dose fixa de 15 mg foi numericamente superior à tolterodina 2 mg, duas vezes ao dia. Devido ao início de eficácia rápido e significante, em duas semanas, com uma dose de 7,5 mg, um estudo foi conduzido para avaliar um regime de dose mais alta para indivíduos que necessitavam maior eficácia (A ). Esse estudo mostrou que foi obtida melhora adicional na eficácia devido ao aumento opcional de dose para 15 mg. Os dados também mostraram que a eficácia alcançada nos estudos pivotais foi mantida por até 1 ano. A relevância da eficácia demonstrada pela darifenacina nas avaliações clínicas primárias e secundárias é suportada por melhoras nos resultados relatados pelos pacientes, pela satisfação com o tratamento, pela preferência pelo tratamento e disposição para um novo tratamento e pela melhora nos parâmetros de qualidade de vida, medidos por vários critérios estabelecidos e validados para incontinência urinária. INDICAÇÕES Enablex é indicado para o tratamento da hiperatividade vesical (bexiga hiperativa ou instável). Os sintomas de bexiga hiperativa incluem urgência, urge-incontinência urinária e aumento da freqüência de micção e noctúria. CONTRA-INDICAÇÕES Enablex é contra-indicado em pacientes com: hipersensibilidade à darifenacina ou a qualquer um dos excipientes do produto; com retenção urinária; retenção gástrica ou glaucoma de ângulo estreito não-controlado. 56 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 57

29 Enablex Bula do Produto Capítulo 7 MODO DE USAR E CUIDADOS COM A CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO Enablex comprimido de liberação prolongada deve ser tomado uma vez ao dia com líquido. Pode ser ingerido com ou sem alimentação e deve ser engolido inteiro. Não deve ser mastigado, dividido ou pulverizado. O blister deve ser mantido dentro do cartucho a fim de proteger o produto da luz. POSOLOGIA Enablex deve ser utilizado por via oral. Adultos: para todos os pacientes, a dose inicial recomendada é de 7,5 mg ao dia. Para pacientes que necessitam de maior alívio de sintomas, a dose pode ser aumentada para 15 mg ao dia, a partir de duas semanas do início do tratamento, com base em respostas individuais. Idosos: não é necessário ajuste da dose em pacientes idosos (ver Farmacocinética). Crianças: nenhum estudo foi realizado em crianças. Dessa forma, até que mais informações estejam disponíveis, Enablex não é recomendado para uso em crianças. Insuficiência renal: não é necessário ajuste da doses em pacientes com insuficiência renal (ver Farmacocinética). Insuficiência hepática: há um risco de exposição aumentada nessa população (ver Farmacocinética); entretanto, nenhum ajuste de dose é requerido em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh A). A dose diária de Enablex não deve exceder 7,5 mg em pacientes com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B). Enablex não é recomendado para pacientes com insuficiência hepática grave (Child Pugh C). ADVERTÊNCIAS Enablex deve ser administrado com precaução a pacientes com obstrução do fluxo urinário da bexiga clinicamente significativo, risco de retenção urinária, constipação grave (definida como dois episódios de evacuação por semana ou menos) ou alterações obstrutivas do trato gastrintestinal, como estenose pilórica (ver contra-indicações) ou com risco de diminuição da motilidade gastrintestinal. Enablex deve ser utilizado com precaução em pacientes sendo tratados devido a glaucoma de ângulo estreito (ver contra-indicações). Efeito na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas: não foram realizados estudos sobre os efeitos na habilidade de dirigir e/ou operar máquinas. Entretanto, antimuscarínicos como o Enablex podem causar tontura ou visão borrada. Pacientes que tiverem essas reações adversas não deve dirigir e/ou operar máquinas. GRUPOS DE RISCO Gravidez e lactação: Uso na gravidez: não há estudos de darifenacina em mulheres grávidas. Enablex somente deve ser usado durante a gravidez se os benefícios para a mãe superarem o risco potencial para o feto (ver Dados de segurança pré-clinica). Uso na lactação: a darifenacina é excretada no leite de ratas. Não se sabe se a darifenacina é excretada no leite humano e, portanto, deve-se ter cautela antes de administrar Enablex a lactantes. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS Efeitos de outros medicamentos sobre a darifenacina: O metabolismo da darifenacina é mediado principalmente pelas enzimas do citocromo P45: CYP2D6 e CYP3A4. Portanto, inibidores destas enzimas podem alterar a farmacocinética da darifenacina. Não foram observadas maiores questões relacionadas à segurança em qualquer dos estudos clínicos e não foram observados eventos adversos sérios relacionados ao tratamento. Inibidores da CYP2D6: não é necessário ajuste da dose na presença de inibidores da CYP2D6. A exposição à darifenacina à dose de 3 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) no estado de equilíbrio foi 33% maior na presença do potente inibidor da CYP2D6, paroxetina 2 mg. Inibidores da CYP3A4: não é necessário ajuste da dose na presença de inibidores moderados da CYP3A4 (ex.: fluconazol, eritromicina). A dose diária de darifenacina não deve exceder 7,5 mg quando administrado com inibidores potentes da CYP3A4 (ex.: cetoconazol, itraconazol, miconazol, troleandomicina, nefazodona ou ritonavir). Efeitos da darifenacina sobre outros medicamentos: Substrato de CYP2D6: deve-se ter cuidado quando a darifenacina é usada juntamente com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela CYP2D6 e que possuem uma janela terapêutica estreita, como a flecainida, tioridazina ou antidepressivos tricíclicos como a imipramina. Substrato de CYP3A4: a darifenacina não apresentou efeito clinicamente relevante no substrato de CYP3A4 durante a exposição ao midazolam e não teve efeito sobre a farmacocinética dos contraceptivos orais levonorgestrel ou etinilestradiol. Outros medicamentos: Varfarina: a terapêutica padrão de monitorar o tempo de protrombina para varfarina deve ser mantida. O efeito da varfarina no tempo de protrombina não foi alterado quando administrado com darifenacina. Digoxina: a terapêutica padrão de monitorar a digoxina deve ser mantida. A darifenacina em dose de 3 mg uma vez ao dia (duas vezes maior que a dose diária recomendada) administrada com digoxina resultou, no estado de equilíbrio, em um pequeno aumento na exposição à digoxina. Deve-se monitorar a terapêutica da digoxina quando se iniciar e terminar o tratamento assim como ao alterar a dose de darifenacina. Agentes antimuscarínicos: o uso concomitante de Enablex com outros agentes antimuscarínicos pode aumentar a freqüência e/ou gravidade dos efeitos farmacológicos antimuscarínicos, como boca seca, constipação e visão borrada. REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS De acordo com o perfil farmacológico, as reações adversas relacionadas à droga (ADRs) mais comuns em três estudos fase III foram boca seca (2,2% e 35,% para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 8,% do placebo) e constipação (14,8% e 21,% para as doses de 7,5 mg e 15 mg, respectivamente versus 5,4% do placebo). Entretanto, as taxas de descontinuação devido a essas reações adversas foram baixas (boca seca: % e,9% para 7,5 mg e 15 mg de darifenacina, respectivamente; constipação:,6% e 1,2% para 7,5 mg e 15 mg de darifenacina, respectivamente). Nos estudos clínicos pivotais com doses de 7,5 mg e 15 mg de darifenacina, as reações adversas relacionadas à droga foram relatadas conforme a tabela a seguir. A maioria foi leve 58 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 59

30 Enablex Bula do Produto Capítulo 7 a moderada e não resultou em descontinuação, para a maioria dos pacientes. A incidência de eventos adversos graves com darifenacina 7,5 mg e 15 mg, uma vez ao dia, foi similar ao placebo. Tabela 2: Reações adversas ao fármaco com comprimidos de liberação prolongada Enablex 7,5 e 15 mg (dados coletados em três estudos Fase III A137141, A13712 e A13711) (Freqüência estimada: muito comum 1%, comum 1% a <1%, incomum,1% a < 1%) Gerais: Comum Dor de cabeça, dor abdominal Incomum Astenia, injúria acidental, edema de face Cardiovascular: Incomum Hipertensão Digestivo: Muito comum Boca seca, constipação Comum Dispepsia, náusea Incomum Diarréia, flatulência, estomatite ulcerativa Metabolismo e nutrição: Incomum Aumento de enzimas hepáticas (TGO e/ou TGP), edema periférico, edema Nervoso: Incomum Tontura, insônia, sonolência, alteração do pensamento Respiratório: Incomum Rinite, tosse aumentada, dispnéia Pele e anexos: Incomum Aumento de enzimas hepáticas (TGO e/ou TGP), edema periférico, edema Nervoso: Incomum Pele seca, erupção cutânea, prurido, sudorese Sentidos especiais: Comum Olhos secos Incomum Alterações visuais, alteração do paladar Urogenital: Incomum Distúrbios do trato urinário, impotência, infecção do trato urinário, vaginite, dor na bexiga Em um estudo com dose titulada flexível (n=395) que avaliou o regime de dose aprovado para comercialização, o perfil geral da ADR foi comparável ao observado na análise dos três estudos pivotais com dose fixas, com a diferença mais relevante nas ADRs mais comuns. Boca seca foi reportada em 18,7% dos pacientes tratados com darifenacina e em 8,7% daqueles tratados com placebo. Foi reportada constipação em 2,9% e 7,9% dos pacientes com darifenacina e placebo, respectivamente. As taxas de descontinuação devido a essas ADRs em pacientes tratados com darifenacina foram baixas (boca seca:,7%; constipação: 2,2%). A incidência de reações adversas com as doses de Enablex de 7,5 mg e 15 mg diminuíram durante o período de tratamento maior do que 6 meses. Uma tendência similar é também observada para as taxas de descontinuação. SUPERDOSE A superdose com darifenacina pode potencialmente levar a efeitos antimuscarínicos graves e deve ser tratada de acordo. O objetivo do tratamento deve ser a reversão dos sintomas antimuscarínicos, sob supervisão médica. O uso de agentes como fisostigmina pode ajudar na reversão destes sintomas. ARMAZENAGEM O produto deve ser armazenado entre 15 e 3 C. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Reg. M.S.: Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira CRF-SP Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein - Suíça Importado e distribuído por: Novartis Biociências S.A. Av. Ibirama, Complexos 441/3 Taboão da Serra - SP CNPJ: /98-62 Indústria Brasileira. Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho. =Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça. BPI ANVISA ANOTAÇÕES 6 Enablex bromidrato de darifenacina Monografia do produto 61