RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO. Valaciclovir RANBAXY 500 mg Comprimido revestido por película

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Valaciclovir RANBAXY 500 mg Comprimido revestido por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contem 500 mg de Valaciclovir, equivalente a 556,275 mg de Valaciclovir, cloridrato. Os comprimidos de Valacicovir 500 mg são azuis, com forma de cápsula, biconvexos, revestidos por película com marca V de um lado e 5 de outro. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Valaciclovir RANBAXY está indicado para o tratamento do herpes zoster (zona). Valaciclovir RANBAXY acelera a resolução da dor, reduz a duração e a proporção de doentes com dor associada ao herpes zoster, incluindo a neuralgia aguda e pós-herpética. Valaciclovir RANBAXY está indicado para o tratamento de infecções a Herpes simplex da pele e mucosas, incluindo herpes genital inicial e recorrente. Valaciclovir RANBAXY pode prevenir o desenvolvimento das lesões quando administrado aos primeiros sinais e sintomas de uma recorrência de Herpes simplex. Valaciclovir RANBAXY está indicado na prevenção (supressão) de infecções a Herpes simplex recorrentes da pele e mucosas, incluindo herpes genital. Valaciclovir RANBAXY pode reduzir a transmissão de herpes genital quando administrado como uma terapêutica supressiva e em associação com práticas sexuais mais seguras (utilização de preservativo), Valaciclovir RANBAXY está indicado na profilaxia da infecção e doença a

2 citomegalovírus (CMV) após o transplante de órgãos. Valaciclovir RANBAXY deve ser utilizado em doentes seronegativos para CMV que recebam transplante de um dador seropositivo para este vírus; poderá considerar-se a sua utilização em doentes seronegativos com risco aumentado de desenvolvimento de doença a CMV (p. ex. doentes tratados com doses elevadas de imunodepressores ou que recebam um segundo transplante de um dador seropositivo para CMV). A profilaxia do CMV com Valaciclovir RANBAXY reduz a rejeição aguda do transplante, infecções oportunistas e outras infecções herpéticas (Herpes simplex, Herpes varicela zoster) (ver 5.1 Propriedades farmacodinâmicas). 4.2 Posologia e modo de administração Adultos Tratamento de herpes zoster A dose recomendada de Valaciclovir RANBAXY é de 1000 mg três vezes por dia, durante sete dias. Tratamento de infecções a Herpes simplex A dose recomendada de Valaciclovir RANBAXY é de 500 mg duas vezes por dia. Duração do tratamento Episódios iniciais (poderão ser mais graves): 10 dias. O tratamento deverá ser iniciado o mais cedo possível. Episódios recorrentes: 5 dias O tratamento deverá, idealmente, ser iniciado durante o período prodrómico ou imediatamente após o aparecimento dos primeiros sinais ou sintomas. Prevenção (supressão) de infecções a Herpes simplex recorrentes A dose recomendada de Valaciclovir RANBAXY em doentes adultos imunocompetentes é de 500 mg uma vez ao dia. Em doentes com recorrências muito frequentes, poderá obter-se benefício adicional ao administrar a dose diária de 500 mg em doses divididas (250 mg duas vezes ao dia). Em doentes imunocomprometidos, a dose recomendada é de 500 mg duas vezes por dia. Redução na transmissão de herpes genital Em adultos heterossexuais imunocompetentes, com 9 ou menos recorrências por ano, a dose recomendada é de 500 mg uma vez ao dia, administrada ao parceiro infectado. Não está estudado a redução na transmissão noutras populações de doentes. Profilaxia da infecção e doença a citomegalovírus (CMV) Adultos e adolescentes (idade superior a 12 anos) A dose recomendada de Valaciclovir RANBAXY é de 2 g, quatro vezes por dia, devendo iniciar--se O mais cedo possível após o transplante. Esta dose deverá ser reduzida de acordo com a clearance da creatinina (ver Insuficiência renal).

3 A duração habitual do tratamento é de 90 dias, mas poderá ser necessário prolongar-se em doentes de alto risco. Insuficiência Renal Tratamento do herpes zoster e tratamento e prevenção (supressão) e redução na transmissão de infecções a Herpes simplex: A dose de Valaciclovir RANBAXY deve ser reduzida em doentes com insuficiência renal significativa (ver tabela seguinte): Indicação terapêutica Clearance da creatinina ml/min Dose de Valaciclovir RANBAXY Herpes zoster <15 1 g duas vezes por dia 1 g uma vez por dia Herpes simplex < mg uma vez por dia (Tratamento) (regime de 500 mg 2 vezes por dia) Prevenção do Herpes simplex (supressão) - doentes imunocompetentes - doentes <15 < mg uma vez por dia 500 mg uma vez por dia imunocomprometidos Redução na transmissão do Herpes genital < mg uma vez por dia Em doentes submetidos a hemodiálise, deve utilizar-se a dose de Valaciclovir RANBAXY recomendada para doentes com clearance da creatinina inferior a 15 ml/min, administrada após a hemodiálise. Profilaxia do CMV A dose de Valacilovir RANBAXY deve ser ajustada com a insuficiência renal (ver tabela seguinte): Clearance da creatinina ml/min Dose de Valaciclovir _ 75 2 g quatro vezes por dia ,5 g quatro vezes por dia ,5 g três vezes por dia ,5 g duas vezes por dia <10 ou diálise* 1,5 g uma vez por dia * Em doentes submetidos a hemodiálise a dose de Valaciclovir RANBAXY deve ser administrada após a hemodiálise. A clearance da creatinina deve ser monitorizada com frequência, especialmente durante períodos em que se verifiquem alterações rápidas da função renal (p. ex: imediatamente

4 após o transplante ou enxerto). A dose de Valaciclovir RANBAXY deve ser ajustada em conformidade. Insuficiência Hepática Estudos com uma dose unitária de 1000 mg de Valaciclovir RANBAXY demonstraram que não é necessário alteração da dose em doentes com cirrose ligeira ou moderada (manutenção da função de síntese hepática). Dados farmacocinéticos em doentes com cirrose avançada, (insuficiência da função de síntese hepática e evidência de derivação portal sistémica) não indicam necessidade de ajuste da dose; no entanto, a experiência clínica é limitada. Para as doses mais elevadas recomendadas na profilaxia do CMV (> 4 g/dia) ver 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização. Crianças Não existem dados disponíveis sobre a utilização de Valaciclovir RANBAXY em crianças. Idosos Não é necessário ajuste da dose, excepto em casos de insuficiência renal significativa (ver Insuficiência renal). Deve manter-se uma hidratação adequada. 4.3 Contra-indicações Valaciclovir RANBAXY está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade ao Valaciclovir, aciclovir ou a qualquer dos excipientes Valaciclovir RANBAXY. 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Hidratação Deve assegurar-se uma ingestão adequada de fluidos nos doentes em risco de desidratação, particularmente idosos. Insuficiência renal A dose de Valaciclovir RANBAXY deve ser ajustada em doentes com insuficiência renal significativa (ver 4.2 Posologia e modo de administração). Os doentes com história de insuficiência renal têm também um risco aumentado para desenvolvimento de efeitos neurológicos (ver 4.8 Efeitos indesejáveis). Utilização de doses elevadas de Valaciclovir RANBAXY na insuficiência hepática e transplante hepático Não existem dados disponíveis sobre a utilização de doses elevadas de Valaciclovir RANBAXY ( 4 g/dia) na doença hepática. Deve, portanto, tomar-se precaução especial na administração de doses elevadas de Valaciclovir RANBAXY a estes doentes. Não foram realizados estudos específicos de Valaciclovir RANBAXY no transplante hepático, contudo a profilaxia com doses elevadas de aciclovir tem demonstrado reduzir a infecção e doença por CMV.

5 Utilização no herpes genital: A terapêutica supressiva com Valaciclovir RANBAXY reduz o risco de transmissão de herpes genital. Esta terapêutica não cura o herpes genital, nem elimina completamente o risco de transmissão. Adicionalmente à terapêutica com Valaciclovir RANBAXY, é recomendado que os doentes utilizem práticas sexuais mais seguras (utilização de preservativo). 4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção Não foram identificadas quaisquer interacções clinicamente significativas. O aciclovir é eliminado na urina, principalmente sob a forma inalterada, por secreção tubular activa renal. A administração concomitante de qualquer outro fármaco que compita para este mecanismo, poderá aumentar a concentração plasmática de aciclovir após administração de Valaciclovir RANBAXY. Após administração de 1 g de Valaciclovir RANBAXY, a cimetidina e o probenecide aumentam a área sob a curva do aciclovir por este mecanismo e reduzem a sua clearance renal. No entanto, não é necessário ajuste para esta dose, devido ao elevado índice terapêutico do aciclovir. Nos doentes a receberem elevadas doses de Valaciclovir RANBAXY ( 4 g/dia), recomenda-se precaução durante a administração concomitante de fármacos que compitam com o aciclovir para eliminação, devido a um potencial aumento dos níveis plasmáticos de um ou de ambos os fármacos ou seus metabolitos. Foi observado um aumento da área sob a curva (AUC) do aciclovir e do metabolito inactivo do mofetil micofenolato, um imunossupressor usado em doentes transplantados, quando os fármacos são administrados concomitantemente. Recomenda-se também precaução, com monitorização da função renal, na administração concomitante de doses elevadas de Valaciclovir RANBAXY ( 4 g/dia) com fármacos que afectem outros aspectos da fisiologia renal (p. ex: ciclosporina, tacrolimos). 4.6 Gravidez e aleitamento Teratogenicidade O valaciclovir não foi teratogénico no rato e no coelho. O valaciclovir é metabolizado quase na totalidade em aciclovir. A administração subcutânea de aciclovir em testes internacionalmente aceites, não originou efeitos teratogénicos no rato e no coelho. Em estudos adicionais efectuados no rato, observaram-se anomalias fetais com doses subcutâneas que originaram níveis plasmáticos de 100 µg/ml e toxicidade materna. Fertilidade O valaciclovir, administrado por via oral, não teve efeito na fertilidade do rato macho e fêmea.

6 Gravidez A informação disponível sobre a utilização de Valaciclovir RANBAXY na gravidez é limitada. A sua utilização deverá ser considerada apenas quando os possíveis benefícios do tratamento justificarem os potenciais riscos. Registos de gravidezes documentam as consequências que advêm da exposição de mulheres grávidas a Valaciclovir RANBAXY ou a qualquer formulação de aciclovir (aciclovir, o metabolito activo de valaciclovir); 111 e 1246 resultados (29 e 756 expostas durante o primeiro trimestre da gravidez) respectivamente, foram obtidos a partir de estudos prospectivos com mulheres grávidas. Nos estudos prospectivos com aciclovir, não se verificou aumento da incidência de defeitos à nascença comparativamente à incidência na população em geral. Os defeitos relatados, não demonstram uma especificidade ou padrão que sugira uma etiologia comum. Devido ao pequeno número de registo de mulheres grávidas envolvidas nos estudos relativos ao valaciclovir, não existem conclusões seguras e definitivas quanto ao uso seguro de valaciclovir durante a gravidez (Ver 5.2 Propriedades Farmacocinéticas). Aleitamento O valaciclovir foi administrado a animais lactentes, tendo sido detectada a sua presença no leite. O aciclovir, principal metabolito do valaciclovir, é excretado no leite humano. O aciclovir foi detectado no leite humano em concentrações que variam entre 0,6 a 4,1 vezes as concentrações plasmáticas correspondentes de aciclovir. Após administração oral de 200 mg de aciclovir cinco vezes por dia, a média da concentração plasmática máxima no equilíbrio dinâmico (Cssmax) é de 3,1 µm (0,7 µg/ml). Estas concentrações exporiam potencialmente os lactentes a doses de aciclovir até 0,3 mg/kg/dia. O tempo de semi-vida do aciclovir determinado no leite humano é de 2,8 horas, semelhante ao determinado no plasma. Recomenda-se, portanto, precaução na administração de Valaciclovir RANBAXY a mulheres a amamentar. No entanto, o aciclovir é utilizado para o tratamento do Herpes simplex neonatal em doses intravenosas de 30 mg/kg de peso corporal/dia. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O estado clínico do doente e o perfil de eventos adversos de Valaciclovir RANBAXY devem estar presentes quando é considerada da capacidade do doente de conduzir e utilizar máquinas. Não existem estudos para investigação dos efeitos de Valaciclovir RANBAXY na capacidade de conduzir ou utilizar máquinas. Não se pode prever um efeito de deterioração adicional nestas actividades, a partir da farmacologia da substância activa. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. A categoria de frequências utilizadas são:

7 Muito frequentes : 1 / 10, Frequentes: 1 / 100, <1 / 10, Pouco frequentes : 1 / 1000, <1 / 100, Raros: 1 / , <1 / 1000, Muito raros: <1 / , desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Os resultados dos ensaios clínicos foram utilizados para determinar as categorias de frequências das reacções adversas, se nos ensaios, existiu evidência de uma associação com valaciclovir (isto é, se existiu uma diferença estatisticamente significativa entre a incidência nos doentes tomando valaciclovir e placebo). Para todos os outros eventos adversos, foram utilizados os dados expontâneos de pós-comercialização como uma base para a distribuição por frequência. Dados de ensaios clínicos Doenças do sistema nervoso Frequentes: cefaleia Doenças gastrointestinais Frequentes: náusea Dados de pós-comercialização Doenças do sangue e do sistema linfático Muito raros: trombocitopenia Doenças do sistema imunitário Muito raros: anafilaxia Perturbações do foro psiquiátrico e doenças do sistema nervoso Raros: tonturas, confusão, alucinações, diminuição da consciência Muito raros: tremor, ataxia, disartria, convulsões, encefalopatia, coma Os eventos anteriores são reversíveis e verificam-se habitualmente em doentes com insuficiência renal ou com outros factores de predisposição. Em doentes com transplante de órgãos tomando doses elevadas de Valaciclovir (8 g diárias) para a profilaxia de CMV, ocorrem com mais frequência reacções neurológicas em comparação com doses inferiores. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: dispneia Doenças gastrointestinais Raros: desconforto abdominal, vómito, diarreia Afecções hepatobiliares

8 Muito raros: aumentos irreversíveis dos valores dos testes de função hepática Estes são descritos ocasionalmente como hepatite. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Pouco frequentes: rash incluindo fotossensibilidade Raros: prurido Muito raros: urticária, angioedema Doenças renais e urinárias Raros: insuficiência renal Muito raros: insuficiência renal aguda APROVADO EM Outros: foram relatadas insuficiência renal, anemia hemolítica microangiopática e trombocitopenia (por vezes em associação) em doentes gravemente imunocomprometidos, particularmente no caso de infecção VIH avançada, a receber doses elevadas (8 g por dia) de valaciclovir durante períodos prolongados em ensaios clínicos; estes efeitos foram também observados em doentes não tratados com valaciclovir, com as mesmas situações subjacentes ou concomitantes. 4.9 Sobredosagem Sintomas e Sinais: A informação actualmente disponível sobre a sobredosagem com Valaciclovir é limitada. Contudo, alguns doentes ingeriram sobredoses unitárias de aciclovir até 20 g, o qual é apenas parcialmente absorvido no tracto gastrointestinal, normalmente sem efeitos tóxicos. Sobredoses acidentais repetidas de aciclovir oral durante alguns dias, foram associadas a efeitos gastrointestinais (tais como náuseas e vómitos) e efeitos neurológicos (cefaleias e confusão). A sobredosagem com aciclovir por via intravenosa resultou no aumento da creatinina sérica e subsequente falência renal. Foram descritos efeitos neurológicos incluindo confusão, alucinações, agitação, convulsões e coma em associação com sobredosagem por via intravenosa. Tratamento: Os doentes devem ser cuidadosamente observados quanto a sinais de toxicidade. A hemodiálise potencia significativamente a remoção sanguínea do aciclovir, pelo que poderá ser considerada como tratamento opcional em caso de sobredosagem sintomática. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Outros antivíricos. Código ATC: JO5AB11

9 O valaciclovir, fármaco antivírico, é o éster L-valina de aciclovir. O aciclovir é um análogo do nucleósido purina (guanina). Modo de acção O valaciclovir é rápida e quase completamente convertido em aciclovir e valina no homem, provavelmente pelo enzima valaciclovir hidrolase. O aciclovir é um inibidor específico dos vírus herpes com uma actividade in vitro contra os vírus Herpes simplex (VHS) tipo 1 e 2, varicela zoster (VVZ), citomegalovírus (CMV), Epstein-Barr (VEB), e vírus Herpes humano 6 (VHH-6). O aciclovir inibe a síntese de DNA fosforilado, sob a forma activa de trifosfato, dos vírus herpes. A primeira fase da fosforilação requer a actividade de um enzima específico do vírus. No caso do VHS, VVZ e VEB este enzima é a timidina cinase vírica, presente apenas nas células infectadas pelo vírus. A selectividade é mantida no CMV com a fosforilação, pelo menos em parte, sendo mediada pelo gene da fosfotransferase, codificado por UL97. Esta necessidade de activação do aciclovir por um enzima específico do vírus explica em grande parte a sua selectividade. O processo de fosforilação é completado (conversão de mono a trifosfato) por cinases celulares, O aciclovir trifosfato inibe competitivamente a DNA polimerase do vírus e a incorporação deste análogo de nucleosido obriga à terminação da cadeia, impedindo a síntese do DNA vírico e bloqueando assim a replicação vírica. A extensa monitorização de isolados clínicos de VHS e VVZ de doentes sob terapêutica ou profilaxia com aciclovir, revelou serem de ocorrência rara, os vírus com sensibilidade reduzida ao aciclovir em doentes imunocompetentes e que se encontram com pouca frequência em alguns indivíduos gravemente imunocomprometidos, como p. ex. doentes submetidos a transplantes de medula óssea ou órgãos, doentes sujeitos a quimioterapia para doenças malignas e indivíduos infectados com o Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). A resistência deve-se normalmente a uma deficiência fenotípica da timidina cinase, o que resulta num vírus com profunda desvantagem no hospedeiro natural. Raramente, a sensibilidade reduzida ao aciclovir tem sido descrita como resultado de alterações subtis tanto na timidina cinase como na DNA polimerase do vírus. A virulência destas variantes assemelha-se à do vírus selvagem. A infecção por CMV é um factor de risco para rejeição aguda do transplante e para desenvolvimento de infecções oportunistas. A profilaxia da infecção por CMV com Valaciclovir, em doentes de risco elevado e seronegativos para este vírus que recebam transplante renal de um dador seropositivo para o CMV, reduziu a ocorrência de rejeição aguda em cerca de 45% (p=0,004), tendo a biópsia provado uma rejeição de 57 % (p=0,001). Valaciclovir reduziu também a ocorrência de infecções oportunistas neste grupo de doentes.

10 Como esperado de um anti herpético de largo espectro, a profilaxia da infecção por CMV com Valaciclovir reduz também a ocorrência de outras infecções por herpesvirus (VHS e VVZ). 5.2 Propriedades farmacocinéticas Após administração oral, o valaciclovir é bem absorvido e rápida e quase completamente convertido em aciclovir e valina. Esta conversão é provavelmente mediada pela valaciclovir hidrolase, uma enzima isolada do fígado humano. A biodisponibilidade do aciclovir, partindo de 1000 mg de valaciclovir é de 54% e não é reduzida pelos alimentos. Após doses únicas de mg de valaciclovir em indivíduos saudáveis com função renal normal, as concentrações máximas médias de aciclovir são de µm (2,2-8,3 µg/ml) e ocorrem num tempo médio de 1-2 horas após a administração. As concentrações máximas plasmáticas de valaciclovir representam apenas 4% dos níveis de aciclovir, com um tmáx médio de minutos após administração; os valores da concentração plasmática de valaciclovir, 3 horas após administração, são iguais ou inferiores ao limite de quantificação. Os perfis farmacocinéticos do valaciclovir e aciclovir são semelhantes após dose única ou administração repetida. A ligação do valaciclovir às proteínas plasmáticas é muito baixa (15%). Em doentes com função renal normal, a semi-vida de eliminação plasmática do aciclovir após dose única ou múltipla com valaciclovir é de aproximadamente 3 horas. Em doentes com doença renal terminal, a média do tempo de semi-vida do aciclovir é de aproximadamente 14 horas, após administração de valaciclovir. Da dose de valaciclovir administrada, menos de 1% é recuperada na urina sob a forma inalterada. O valaciclovir é eliminado na urina principalmente sob a forma de aciclovir (mais de 80% da dose recuperada) e de 9-carboximetoximetilguanina (CMMG), um metabolito do aciclovir. Características em doentes O herpes zoster e Herpes simplex não alteram significativamente a farmacocinética do valaciclovir e do aciclovir após administração oral de Valaciclovir. Num estudo farmacocinético do valaciclovir e do aciclovir num estado avançado de gravidez, as áreas sob a curva (AUCs) diárias em steady state após a administração de 1000 mg de valaciclovir foram aproximadamente duas vezes superiores às observadas após a administração diária de 1200 mg de aciclovir. Em doentes com infecções VIH, a biodisponibilidade e características farmacocinéticas do aciclovir, após administraçao oral de doses únicas ou múltiplas de 1000 mg ou 2000 mg de Valaciclovir, são comparáveis aos de indivíduos saudáveis. As concentrações máximas de aciclovir em indivíduos transplantados, a receber 2000 mg

11 de valaciclovir 4 vezes por dia, são semelhantes ou superiores às de voluntários saudáveis a receber a mesma dose. As áreas sob a curva (AUCs) diárias estimadas são apreciavelmente maiores. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Mutagenicidade Os resultados dos testes de mutagenicidade in vitro e in vivo, indicam que o valaciclovir não deve representar risco genético para o homem. Carcinogenicidade O valaciclovir demonstrou não ser carcinogénico em bio-ensaios efectuados no ratinho e no rato. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Intragranulares (núcleo do comprimido): celulose microcristalina, crospovidona, laca de alumínio azul, povidona (K 30 e K 90D). Extragranulares: estearato de magnésio. Revestimento: Opadry Azul 02C (Hipromelose (5 cp), dióxido de titânio (E171), laca de alumínio azul, macrogol 400, macrogol 6000, polissorbato Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 2 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Conservar a temperatura inferior a 30ºC. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente Blister de PVC/PVdC. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Não existem requisitos especiais.

12 Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Ranbaxy Portugal - Comércio e Desenvolvimento de Prod. Farmacêuticos, Unip. Lda. Edificio Botânico - Rua do Campo Alegre, º, Sala Porto PORTUGAL 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Valaciclovir RANBAXY 500 mg Comprimido revestido por película: Embalagem de 10 comprimidos revestidos por película: Embalagem de 20 comprimidos revestidos por película: Embalagem de 24 comprimidos revestidos por película: Embalagem de 60 comprimidos revestidos por película: 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO