RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Rosuvastatina ratiopharm 5 mg comprimidos revestidos por película Rosuvastatina ratiopharm 10 mg comprimidos revestidos por película Rosuvastatina ratiopharm 20 mg comprimidos revestidos por película Rosuvastatina ratiopharm 40 mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido contém 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg de rosuvastatina (sob a forma de rosuvastatina cálcica). Excipiente com efeito conhecido: Cada comprimido revestido por película de 5 mg contém 48 mg de lactose. Cada comprimido revestido por película de 10 mg contém 95 mg de lactose. Cada comprimido revestido por película de 20 mg contém 190 mg de lactose. Cada comprimido revestido por película de 40 mg contém 171 mg de lactose. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película. Rosuvastatina ratiopharm 5 mg comprimidos revestidos por película: Comprimido amarelo, redondo, biconvexo Rosuvastatina ratiopharm 10 mg comprimidos revestidos por película: Comprimido corde-rosa, redondo, biconvexo, com uma ranhura numa das faces, diâmetro: 7 mm. Rosuvastatina ratiopharm 20 mg comprimidos revestidos por película: Comprimido corde-rosa, redondo, biconvexo, com uma ranhura numa das faces, diâmetro: 9 mm. Rosuvastatina ratiopharm 40 mg comprimidos revestidos por película: Comprimido corde-rosa, oval, biconvexo, com uma ranhura numa das faces. O comprimido pode ser dividido em doses iguais. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento da hipercolesterolemia

2 Hipercolesterolemia primária (tipo IIa incluindo hipercolesterolemia familiar heterozigótica) ou dislipidemia mista (tipo IIb) como adjuvante da dieta sempre que a resposta à dieta e a outros tratamentos não farmacológicos (por ex. exercício físico, perda de peso) seja inadequada. Hipercolesterolemia familiar homozigótica como adjuvante ao regime alimentar e a outros tratamentos hipolipemiantes (por exemplo, aférese LDL) ou quando esses tratamentos não são adequados. Prevenção de Acontecimentos Cardiovasculares Prevenção de acontecimentos cardiovasculares major em doentes nos quais se pensa existir um risco elevado para a ocorrência de um primeiro acontecimento cardiovascular (ver Secção 5.1), como adjuvante para a correção de outros fatores de risco. 4.2 Posologia e modo de administração Antes do início do tratamento, o doente deve iniciar um regime alimentar padrão de redução do colesterol que deve continuar durante o tratamento. A dose deve ser personalizada de acordo com o objetivo da terapêutica e a resposta do doente, utilizando as atuais normas orientadoras consensuais. Rosuvastatina ratiopharm pode ser administrada a qualquer hora do dia, com ou sem alimentos. Tratamento da hipercolesterolemia A dose inicial recomendada é de 5 mg ou 10 mg administrados por via oral, uma vez por dia, tanto em doentes que utilizam estatinas pela primeira vez como em doentes que tomavam anteriormente outro inibidor da redutase da HMG-CoA. A escolha da dose inicial deve ter em consideração o nível de colesterol de cada doente e o futuro risco cardiovascular, bem como o potencial risco para reações adversas (ver a seguir). Pode ser realizado um ajuste posológico para o nível de dose seguinte após 4 semanas, se necessário (ver secção 5.1). Tendo em consideração a crescente taxa de notificação de reações adversas com a dose de 40 mg comparativamente a doses inferiores (ver secção 4.8), apenas deve ser ponderada uma titulação final para a dose máxima de 40 mg em doentes com hipercolesterolemia grave e risco cardiovascular elevado (em especial nos que têm hipercolesterolemia familiar), que não alcançaram o objetivo do tratamento com 20 mg e para os quais seja realizado um seguimento de rotina (ver secção 4.4). É recomendada a supervisão por um especialista quando se inicia a dose de 40 mg. Prevenção de Acontecimentos Cardiovasculares No estudo de redução do risco de acontecimentos cardiovasculares, a dose utilizada foi de 20 mg diários (ver secção 5.1). População pediátrica A utilização pediátrica apenas deve ser efetuada por especialistas.

3 Crianças e adolescentes entre os 10 e os 17 anos de idade (rapazes no Estadio Tanner II e acima, e raparigas com pelo menos 1 ano após a menarca) Em crianças e adolescentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, a dose inicial habitual é de 5 mg dia. O intervalo de dose habitual é de 5-20 mg, por via oral, uma vez por dia. A dose deve ser ajustada de acordo com a resposta individual e tolerabilidade nos doentes pediátricos, conforme indicado pelas recomendações de tratamento em pediatria (ver Secção 4.4). A segurança e eficácia de doses superiores a 20 mg não foram estudadas nesta população. O comprimido de 40 mg não é adequado para utilização na população pediátrica. Crianças de idade inferior a 10 anos A experiência em crianças de idade inferior a 10 anos é limitada a um pequeno número de crianças (com idade igual ou superior a 8 anos) na hipercolesterolemia familiar homozigótica. Consequentemente, Rosuvastatina ratiopharm não é recomendada em crianças de idade inferior a 10 anos. Utilização nos idosos É recomendada uma dose inicial de 5 mg em doentes com idade > 70 anos (ver secção 4.4). Não é necessário qualquer outro ajuste posológico relativamente à idade. Posologia em doentes com insuficiência renal Não é necessário qualquer ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado. A dose inicial recomendada é de 5 mg em doentes com compromisso renal moderado (depuração da creatinina < 60 ml/min). A dose de 40 mg está contraindicada em doentes com compromisso renal moderado. A utilização de rosuvastatina em doentes com compromisso renal grave está contraindicada para todas as doses (ver secção 4.3 e secção 5.2). Posologia em doentes com compromisso hepático Não se observaram aumentos na exposição sistémica à rosuvastatina em indivíduos com classificações iguais ou inferiores a 7 na escala de Child-Pugh. No entanto, foi observado um aumento da exposição sistémica em indivíduos com classificações de 8 e 9 na escala de Child-Pugh (ver secção 5.2). Nestes doentes, deve ser considerada uma avaliação da função renal (ver secção 4.4). Não existe experiência em indivíduos com classificação superior a 9 na escala de Child-Pugh. Rosuvastatina está contraindicada em doentes com doença hepática ativa (ver secção 4.3). Raça Foi observado um aumento da exposição sistémica em indivíduos asiáticos (ver secção 4.3; secção 4.4 e secção 5.2). A dose inicial recomendada é de 5 mg em doentes com ascendência asiática. A dose de 40 mg está contraindicada nestes doentes. Polimorfismos genéticos

4 Tipos específicos de polimorfismos genéticos são conhecidos como podendo originar aumento da exposição à rosuvastatina (ver secção 5.2). Em doentes conhecidos por terem estes tipos específicos de polimorfismos, é recomendada uma dose diária inferior de rosuvastatina. Posologia em doentes com fatores predisponentes para miopatia A dose inicial recomendada é de 5 mg em doentes com fatores predisponentes para miopatia (ver secção 4.4). A dose de 40 mg está contraindicada em alguns destes doentes (ver secção 4.3). Terapêutica concomitante A rosuvastatina é um substrato de várias proteínas transportadoras (p. ex OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia (incluindo rabdomiólise) aumenta quando a rosuvastatina é administrada concomitantemente com determinados medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas transportadoras (por exemplo, ciclosporina e certos inibidores de protease, incluindo combinações de atazanavir com ritonavir, lopinavir, e / ou tipranavir; ver secções 4.4 e 4.5). Sempre que possível, devem ser consideradas medicações alternativos, e, se necessário, considerar a interrupção temporária do tratamento com rosuvastatina. Em situações em que a administração concomitante destes medicamentos com rosuvastatina é inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e ajustes posológicos de rosuvastatina devem ser cuidadosamente considerados (ver secção 4.5). 4.3 Contraindicações Rosuvastatina ratiopharm está contraindicada: - em doentes com hipersensibilidade à rosuvastatina ou a qualquer um dos excipientes listados na secção em doentes com doença hepática ativa, incluindo aumentos persistentes e sem justificação das transaminases séricas e qualquer aumento das transaminases séricas que ultrapasse 3 x o limite superior normal (LSN). - em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina < 30 ml/min). - em doentes com miopatia. - em doentes tratados concomitantemente com ciclosporina. - durante a gravidez e o aleitamento em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam medidas contracetivas adequadas. A dose de 40 mg está contraindicada em doentes com fatores predisponentes para miopatia/rabdomiólise. Esses fatores incluem: - compromisso renal moderado (depuração da creatinina < 60 ml/min) - hipotiroidismo - antecedentes pessoais ou familiares de perturbações musculares hereditárias - antecedentes de toxicidade muscular com outro inibidor da redutase da HMG-CoA ou fibratos - abuso de álcool - situações em que possa ocorrer um aumento dos níveis plasmáticos - doentes asiáticos

5 - utilização concomitante de fibratos (ver secções 4.4, 4.5, e 5.2) 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Efeitos renais Foi observada proteinúria principalmente de origem tubular, detetada por métodos de fita (testes «dipstick»), em doentes tratados com doses mais elevadas de rosuvastatina, em especial a dose de 40 mg, que foi transitória ou intermitente na maioria dos casos. A proteinúria não demonstrou constituir prognóstico para doença renal aguda ou progressiva (ver secção 4.8). A taxa de notificação de acontecimentos renais graves na utilização após introdução no mercado é superior para a dose de 40 mg. Deve ser considerada uma avaliação da função renal durante a monitorização de rotina de doentes tratados com uma dose de 40 mg. Efeitos musculoesqueléticos Os efeitos musculoesqueléticos, por exemplo, mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiólise, foram notificados em doentes tratados com rosuvastatina para todas as doses e especialmente com doses > 20 mg. Foram notificados casos muito raros de rabdomiólise com a utilização de ezetimiba em associação com inibidores da redutase da HMG-CoA. Não pode ser excluída uma interação farmacodinâmica (ver secção 4.5) e deve ser tida precaução durante a utilização concomitante. Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, a taxa de notificação de rabdomiólise associada a rosuvastatina na utilização após introdução no mercado é superior para a dose de 40 mg. Determinação da creatinaquinase A creatinaquinase (CK) não deve ser determinada após exercício vigoroso ou na presença de alguma causa alternativa plausível para o aumento da CK que possam confundir a interpretação do resultado. Se os níveis dos valores basais de CK estiverem significativamente aumentados (> 5 x LSN), deve ser realizada uma análise confirmatória no período de 5-7 dias. Se a repetição da análise confirmar valores basais de CK > 5 x LSN, o tratamento não deverá ser iniciado. Antes do tratamento Rosuvastatina, tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, deve ser prescrita com precaução em doentes com fatores predisponentes para miopatia/rabdomiólise. Esses fatores incluem: - compromisso renal - hipotiroidismo - antecedentes pessoais ou familiares de perturbações musculares hereditárias - antecedentes de toxicidade muscular com outro inibidor da redutase da HMG-CoA ou fibratos - abuso de álcool - idade > 70 anos

6 - situações em que possa ocorrer um aumento dos níveis plasmáticos (ver secções 4.2, 4.5 e 5.2) - utilização concomitante de fibratos Nestes doentes, o risco do tratamento deve ser ponderado relativamente ao possível benefício e é recomendada a monitorização clínica. Se os níveis dos valores basais de CK estiverem significativamente aumentados (> 5 x LSN) o tratamento não deverá ser iniciado. Durante o tratamento Deve ser pedido aos doentes para notificarem imediatamente dores musculares, fraqueza ou cãibras sem justificação, especialmente se associadas a indisposição ou febre. Os níveis de CK devem ser determinados nestes doentes. A terapêutica deve ser suspensa se os níveis de CK foram acentuadamente elevados (< 5 x LSN) ou se os sintomas musculares forem intensos e provocarem desconforto diário (mesmo se os níveis de CK forem iguais a 5 x LSN). Caso os sintomas desapareçam e os níveis de CK voltarem ao normal, deve então ser tida em consideração a reintrodução de rosuvastatina ou de um inibidor alternativo da redutase da HMG-CoA na dose mais reduzida com uma monitorização cuidada. Não é necessária a monitorização de rotina dos níveis de CK em doentes assintomáticos. Houve relatos muito raros de uma miopatia necrotizante imunomediada (IMNM) durante ou após o tratamento com estatinas, incluindo a rosuvastatina. IMNM é caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal e elevação da creatinaquinase sérica, que persistem apesar da interrupção do tratamento com estatina. Nos ensaios clínicos não se verificaram indícios de aumento dos efeitos musculoesqueléticos no pequeno número de doentes a receber rosuvastatina e terapêutica concomitante. Contudo, foi observado um aumento da incidência de miosite e de miopatia em doentes a receber outros inibidores da redutase da HMG-CoA juntamente com derivados do ácido fíbrico incluindo gemfibrozil, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos azoicos, inibidores da protease e antibióticos macrólidos. O gemfibrozil aumenta o risco de miopatia quando administrado concomitantemente com alguns inibidores da redutase da HMG-CoA. Consequentemente, a associação de rosuvastatina e gemfibrozil não é recomendada. Os benefícios de alterações adicionais nos níveis lipídicos devidos à utilização combinada de rosuvastatina com fibratos ou niacina devem ser rigorosamente ponderados relativamente aos potenciais riscos destas associações. A dose de 40 mg está contraindicada na utilização concomitante de um fibrato (ver secções 4.5 e 4.8). Rosuvastatina não deve ser utilizada em qualquer doente com uma doença grave aguda sugestiva de miopatia ou predisponente para o desenvolvimento de insuficiência renal devida a rabdomiólise (por exemplo, sepsis, hipotensão, cirurgia major, trauma, perturbações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não controladas). Efeitos hepáticos

7 Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, rosuvastatina deve ser utilizado com precaução em doentes que consumam quantidades excessivas de álcool e/ou que tenham antecedentes de doença hepática. É recomendado que os testes da função hepática sejam realizados antes do início do tratamento e 3 meses após o início do tratamento. Rosuvastatina deve ser suspensa ou a dose deve ser reduzida se o nível de transaminases séricas for superior a 3 vezes o limite superior normal. A taxa de notificação de acontecimentos hepáticos graves (consistindo principalmente no aumento das transaminases hepáticas) na utilização após introdução no mercado é superior para a dose de 40 mg. Em doentes com hipercolesterolemia secundária causada por hipotiroidismo ou síndrome nefrótico, a doença subjacente deve ser tratada antes do início da terapêutica com rosuvastatina. Raça Os estudos farmacocinéticos indicam um aumento da exposição em indivíduos asiáticos comparativamente a caucasianos (ver secção 4.2, secção 4.3 e secção 5.2). Inibidores das proteases Tem sido observado aumento da exposição sistémica à rosuvastatina, em indivíduos tratados com rosuvastatina concomitantemente com vários inibidores da protease em combinação com ritonavir. Deve-se considerar, tanto para o benefício de hipolipemiantes pelo uso da rosuvastatina em doentes com VIH tratados com inibidores da protease e o potencial para aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina quando se inicia e se titula doses de rosuvastatina em doentes tratados com inibidores da protease. A utilização concomitante com inibidores das proteases não é recomendada a não ser que a dose de rosuvastatina seja ajustada (ver secções 4.2 e 4.5). Doença intersticial do pulmão Foram notificados casos excecionais de doença pulmonar intersticial com algumas estatinas, especialmente no tratamento de longo prazo (ver secção 4.8). Os sintomas podem incluir dispneia, tosse não produtiva e deterioração do estado geral de saúde (fadiga, perda de peso e febre). Caso se suspeite de que um doente tenha desenvolvido doença pulmonar intersticial, a terapêutica com estatinas deve ser suspensa. Intolerância à lactose Os doentes com problemas hereditários graves de intolerância à galactose, deficiência de lactase de Lapp ou má absorção da glucose galactose não devem tomar este medicamento. Diabetes Mellitus Algumas evidências sugerem que as estatinas como classe farmacológica podem elevar a glicemia e em alguns doentes, com elevado risco de ocorrência futura de diabetes, podem

8 induzir um nível de hiperglicemia em que o tratamento formal de diabetes é adequado. Este risco é, no entanto, suplantado pela redução do risco vascular das estatinas e, portanto, não deve ser uma condição para interromper a terapêutica. Os doentes em risco (glicemia em jejum entre 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30Kg/m2, triglicéridos aumentados, hipertensão) devem ser monitorizados tanto clínica como bioquimicamente de acordo com as orientações nacionais. No estudo JUPITER, a frequência geral de notificação de casos de diabetes mellitus foi de 2,8% com a rosuvastatina e 2,3% com placebo, a maioria em doentes com glicemia em jejum entre 5,6 e 6,9 mmol/l. População pediátrica A avaliação do crescimento linear (altura), peso, IMC (índice de massa corporal) e características secundárias de maturação sexual pela escala de Tanner em doentes pediátricos com idade compreendida entre os 10 e os 17 anos tratados com rosuvastatina, é limitada ao período de um ano. Após 52 semanas de estudo com este tratamento, não foi detetado qualquer efeito no crescimento, peso, IMC ou maturação sexual (ver Secção 5.1). A experiência clínica em crianças e doentes adolescentes é limitada e os efeitos a longo prazo de rosuvastatina (>1 ano) na puberdade são desconhecidos. Em ensaios clínicos em crianças e adolescentes tratados com rosuvastatina durante 52 semanas, foram observadas com maior frequência, elevações da CK >10xLSN e sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física em comparação com as observações nos ensaios clínicos em adultos (ver Secção 4.8). 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação Efeito da administração concomitante de medicamentos com rosuvastatina Inibidores da proteína transportadora: Rosuvastatina é um substrato para certas proteínas transportadoras incluindo o transportador da recaptação hepática OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante de rosuvastatina com medicamentos que são inibidores destas proteínas transportadoras pode resultar em aumento das concentrações plasmáticas de rosuvastatina e um risco aumentado de miopatia (ver secções 4.2, 4.4 e 4.5 Tabela 1). Ciclosporina: Durante o tratamento concomitante com rosuvastatina e ciclosporina, os valores AUC da rosuvastatina foram, em média, 7 vezes superiores aos observados em voluntários saudáveis (ver Tabela 1). A rosuvastina está contraindicada em doentes a receber concomitantemente ciclosporina (ver secção 4.3). A administração concomitante não afetou as concentrações plasmáticas da ciclosporina. Inibidores da protease: Apesar de o mecanismo exato de interação ser desconhecido, o uso concomitante de inibidores da protease pode aumentar fortemente a exposição rosuvastatina (ver Tabela 1). Por exemplo, num estudo de farmacocinética a administração concomitante de 10 mg de rosuvastatina e um medicamento de combinação de dois inibidores da protease (300 mg de atazanavir / 100 mg de ritonavir) em voluntários saudáveis foi associado com um aumento de aproximadamente três vezes

9 e sete vezes na AUC em estado estacionário da rosuvastatina e da Cmáx respetivamente. O uso concomitante de rosuvastatina e algumas associações de inibidores da protease pode ser considerada após cuidadosa consideração de ajustes de dose de rosuvastatina com base no aumento esperado da exposição à rosuvastatina (ver secções 4.2, 4.4, 4.5 e Tabela 1). Gemfibrozil e outros agentes hipolipemiantes: A utilização concomitante de rosuvastatina e gemfibrozil provocou um aumento de 2 vezes na Cmax e na AUC da rosuvastatina (ver secção 4.4). Com base nos dados de estudos específicos de interação, não são esperadas interações farmacocinéticas relevantes com fenofibrato, embora possa ocorrer uma interação farmacodinâmica. Gemfibrozil, fenofibrato, outros fibratos e doses hipolipemiantes (> ou igual a 1 g/dia) de niacina (ácido nicotínico) aumentam o risco para miopatia quando administrados concomitantemente com inibidores da redutase da HMG-CoA, possivelmente porque podem provocar miopatia quando administrados isoladamente. A dose de 40 mg está contraindicada na utilização concomitante com um fibrato (ver secção 4.3 e secção 4.4). Estes doentes também devem iniciar o tratamento com a dose de 5 mg. Ezetimiba: A utilização concomitante de 10 mg de rosuvastatina e 10 mg de ezetimiba resultou num aumento de 1,2 vezes na AUC da rosuvastatina em doentes com hipercolesterolemia (Tabela 1). No entanto, não pode ser excluída uma interação farmacodinâmica, em termos de efeitos adversos, entre a rosuvastatina e a ezetimiba (ver secção 4.4). Antiácidos: A administração simultânea de rosuvastatina com uma suspensão antiácida contendo alumínio e hidróxido de magnésio provocou uma diminuição na concentração plasmática da rosuvastatina de aproximadamente 50 %. Este efeito foi atenuado quando o antiácido foi administrado 2 horas após a rosuvastatina. A relevância clínica desta interação não foi estudada. Eritromicina: A utilização concomitante de Rosuvastatina e eritromicina provocou uma diminuição de 20 % na AUC(0-t) e uma diminuição de 30 % na Cmax da Rosuvastatina. Esta interação pode ser causada pelo aumento da motilidade intestinal provocada pela eritromicina. Enzimas do citocromo P450: Resultados de estudos in vitro e in vivo demonstram que a rosuvastatina não é um inibidor nem um indutor das isoenzimas do citocromo P450. Além disso, a rosuvastatina é um substrato fraco para essas isoenzimas. Consequentemente, não são expectáveis as interações medicamentosas resultantes do metabolismo mediado pelo citocromo P450. Não foram observadas interações clinicamente relevantes entre a rosuvastatina e o fluconazol (um inibidor do CYP2C9 e do CYP3A4) ou o cetoconazol (um inibidor do CYP2A6 e do CYP3A4). Interações que requerem ajuste posológico (ver também Tabela 1): Quando é necessário administrar concomitantemente a rosuvastatina com outros medicamentos conhecidos por

10 aumentar a exposição à rosuvastatina, as doses de rosuvastatina devem ser ajustadas. Deve iniciar-se com uma dose de rosuvastatina de 5 mg uma vez por dia se é esperado uma exposição (AUC) de aproximadamente 2 vezes ou superior. A dose máxima diária de rosuvastatina deve ser ajustada para que a exposição esperada de rosuvastatina não exceda as 40 mg de dose diária de rosuvastatina administrada sem interação medicamentosa, por exemplo uma dose de 20 mg de rosuvastatina com gemfibrozil (aumento de 1,9 vezes), e uma dose de 10 mg de rosuvastatina com a associação atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 vezes). Tabela 1. Efeito da administração concomitante de medicamentos com exposição à rosuvastatina (AUC; em ordem de grandeza decrescente, a partir de ensaios clínicos publicados Regime posológico interação Regime posológico Alteração na AUC medicamentosa Rosuvastatina da Rosuvastatina Ciclosporina 75 mg BID a 200 mg 10 mg OD, 10 dias 7,1 vezes BID, 6 meses Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 dias 10 mg, dose única 3,1 vezes Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 20 mg OD, 7 dias 2,1 vezes BID, 17 dias Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dias 80 mg, dose única 1,9 vezes Eltrombopag 75 mg OD, 10 dias 10 mg, dose única 1,6 vezes Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 10 mg OD, 7 dias 1,5 vezes BID, 7 dias Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 10 mg, dose única 1,4 vezes BID, 11 dias Dronedarone 400 mg BID Não disponível 1,4 vezes Itraconazol 200 mg OD, 5 dias 10 mg, dose única ** 1,4 vezes Ezetimiba 10 mg OD, 14 dias 10 mg, OD, 14 dias ** 1,2 vezes Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 10 mg, dose única «100 mg BID, 8 dias Aleglitazar 0,3 mg, 7 dias 40 mg, 7 dias «Silimarina 140 mg TID, 5 dias 10 mg, dose única «Fenofibrato 67 mg TID, 7 dias 10 mg, 7 dias «Rifampina 450 mg OD, 7 dias 20 mg, dose única «Cetoconazol 200 mg BID, 7 dias 80 mg, dose única «Fluconazol 200 mg OD, 11 dias 80 mg, dose única «Eritromicina 500 mg QID, 7 dias 80 mg, dose única 28% Baicalina 50 mg TID, 14 dias 20 mg, dose única 47%

11 Tabela 1. Efeito da administração concomitante de medicamentos com exposição à rosuvastatina (AUC; em ordem de grandeza decrescente, a partir de ensaios clínicos publicados Regime posológico interação medicamentosa Regime posológico Alteração na AUC Rosuvastatina da Rosuvastatina * Dados apresentados como alteração de x-vezes representam uma relação simples entre a administração concomitante e rosuvastatina isolada. Dados apresentados como % a % da alteração representa a diferença relativa à rosuvastatina isolada. Aumento indicado como ( -, sem alteração como «, diminuição como ) ** Foram efetuados vários estudos de interação como diferentes regimes posológicos de rosuvastatina, a tabela mostra as relações mais significativas OD = uma vez dia; BID = duas vezes dia; TID = três vezes dia; QID = quatro vezes dia Efeito da rosuvastatina na administração concomitante de medicamentos Antagonistas da vitamina K: Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, o início do tratamento ou a titulação crescente da posologia de rosuvastatina em doentes tratados concomitantemente com antagonistas da vitamina K (por exemplo, varfarina ou outro anticoagulante cumarínico) pode provocar um aumento da Razão Normalizada Internacional (INR). A suspensão ou a diminuição da posologia de rosuvastatina pode provocar uma diminuição do INR. Nessas situações, é aconselhada uma monitorização adequada do INR. Contracetivos orais/terapêutica de substituição hormonal (TSH): A utilização concomitante de rosuvastatina e de um contracetivo oral teve como consequência um aumento da AUC do etinilestradiol e do norgestrel de 26 % e 34 %, respetivamente. Este aumento dos níveis plasmáticos deve ser tido em consideração na seleção das doses do contracetivo oral. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis em indivíduos que tomam rosuvastatina concomitantemente com TSH e, por isso, não é possível excluir um efeito semelhante. Contudo, a associação tem sido largamente utilizada em mulheres em ensaios clínicos e tem sido bem tolerada. Outros medicamentos: Com base em dados de estudos de interação específicos, não é esperada qualquer interação clinicamente relevante com digoxina. População pediátrica Estudos de interação apenas foram efetuados em adultos. A extensão das interações na população pediátrica não é conhecida. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Rosuvastatina está contraindicada na gravidez e no aleitamento.

12 As mulheres com potencial para engravidar devem utilizar métodos contracetivos adequados. Dado que o colesterol e outros produtos da biossíntese do colesterol são essenciais para o desenvolvimento do feto, o potencial risco da inibição da redutase da HMG-CoA sobrepõe-se às vantagens do tratamento durante a gravidez. Os estudos em animais revelaram poucos indícios de toxicidade reprodutiva (ver secção 5.3). Se uma doente ficar grávida durante a utilização deste produto, o tratamento deve ser imediatamente suspenso. A rosuvastatina é excretada no leite de ratos. Não existem dados relativos à excreção de leite no ser humano (ver secção 4.3). 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Não foram realizados estudados para determinar os efeitos de rosuvastatina sobre a capacidade de conduzir e de utilizar máquinas. Contudo, com base nas suas propriedades farmacodinâmicas, é pouco provável que Rosuvastatina ratiopharm afete essa capacidade. Durante a condução de veículos ou a utilização de máquinas, deve ser tido em consideração que podem ocorrer tonturas durante o tratamento. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos adversos observados com rosuvastatina são geralmente ligeiros e transitórios. Em ensaios clínicos controlados, menos de 4 % dos doentes tratados com rosuvastatina abandonaram os ensaios devido a reações adversas. Lista tabelar de reações adversas De acordo com os dados de ensaios clínicos e extensa experiência pós-comercialização, a tabela seguinte apresenta o perfil de reações adversas para a rosuvastatina. As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e classes de sistemas de órgãos. As frequências das reações adversas são classificadas de acordo com a seguinte convenção: Frequentes ( 1/100 a < 1/10); Pouco frequentes ( 1/1.000 a < 1/100); Raros ( 1/ a < 1/1.000); Muito raros (<1/10.000); Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis). Tabela 2. Efeitos adversos de acordo com estudos clínicos e experiência póscomercialização Sistema de classes de órgãos Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes Pouco frequentes Raros Muito raros Desconhecido Trombocitopenia

13 Sistema de classes de órgãos Doenças do sistema imunitário Doenças endócrinas Perturbações do foro psiquiátrico Doenças do sistema nervoso Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Doenças gastrointestinais Afeções hepatobiliares Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes Diabetes mellitus1 Cefaleias Tonturas Obstipação Náusea Dor abdominal Mialgia Pouco frequentes Prurido Erupção cutânea Urticária APROVADO EM Raros Muito raros Desconhecido Reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema Pancreatite Aumento transaminases hepáticas Miopatia (incluindo miosite) Rabdomiólise das Polineuropatia Perda de memória Icterícia Hepatite Artralgia Depressão Neuropatia periférica Alterações do sono (incluindo insónias e pesadelos) Tosse Dispneia Diarreia Síndrome de Stevens-Johnson Miopatia necrotizante imunomediada, Problemas nos tendões, por vezes agravados por ruturas. Doenças renais e Hematúria urinárias Doenças dos Ginecomastia órgãos genitais e da mama Perturbações Astenia Edema

14 Sistema de classes Frequentes Pouco Raros Muito raros Desconhecido de órgãos frequentes gerais e alterações no local de administração 1Frequência irá depender da presença ou ausência de fatores de risco (glicemia em jejum 5,6-6,9 mmol/l, IMC > 30kg/m2, triglicéridos elevados, história de hipertensão). Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, a incidência de reações adversas medicamentosas é dose-dependente. Efeitos renais: Foi observada proteinúria maioritariamente de origem tubular, detetada por métodos de fita (testes «dipstick»), em doentes tratados com rosuvastatina. Foram observadas variações nas proteínas urinárias desde ausência ou vestígios até ++ ou superior em < 1 % dos doentes em algum momento durante o tratamento com 10 e 20 mg, e em aproximadamente 3 % dos doentes tratados com 40 mg. Foi observado um pequeno aumento da variação de ausência ou vestígios para + com a dose de 20 mg. Na maioria dos casos, a proteinúria diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação da terapêutica. A análise de dados de ensaios clínicos e da experiência após introdução no mercado até à data não identificou uma associação causal entre a proteinúria e a doença renal aguda ou progressiva. Foi observada hematúria em doentes tratados com rosuvastatina e os dados de ensaios clínicos indicam que a ocorrência é reduzida. Efeitos musculoesqueléticos: Os efeitos musculoesqueléticos, por exemplo, mialgia, miopatia (incluindo miosite) e, raramente, rabdomiólise, com e sem insuficiência renal aguda, foram notificados em doentes tratados com rosuvastatina para todas as doses e especialmente com doses > 20 mg. Foi observado um aumento dos níveis de CK, relacionado com a dose, em doentes a tomar rosuvastatina; a maioria dos casos foi ligeira, assintomática e transitória. Se os níveis de CK estiverem aumentados (> 5 x LSN), o tratamento deve ser suspenso (ver secção 4.4). Efeitos hepáticos: Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, foi observado um aumento das transaminases, relacionado com a dose, num pequeno número de doentes a tomar rosuvastatina; a maioria dos casos foi ligeira, assintomática e transitória. Foram notificados os seguintes acontecimentos adversos com algumas estatinas: - Disfunção sexual

15 - Casos excecionais de doença pulmonar intersticial, especialmente com terapêutica de longa duração (ver secção 4.4). A taxa de notificação de rabdomiólise, acontecimentos renais graves e acontecimentos hepáticos graves (consistindo principalmente no aumento das transaminases hepáticas) é maior com a dose de 40 mg. População pediátrica: As elevações da creatina fosfoquinase >10xLSN e os sintomas musculares após exercício ou aumento da atividade física foram observados mais frequentemente em ensaios clínicos de 52 semanas em crianças e adolescentes em comparação com os adultos (ver secção 4.4). Noutros aspetos, o perfil de segurança de rosuvastatina foi semelhante em crianças e adolescentes comparativamente com adultos. Notificação de suspeitas de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas diretamente ao, I.P.:, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: [email protected] 4.9 Sobredosagem Não existe tratamento específico no caso de sobredosagem. Em caso de sobredosagem, o doente deve ser tratado de forma sintomática e devem ser iniciadas medidas de suporte, consoante necessário. A função hepática e os níveis de CK devem ser monitorizados. É pouco provável que a hemodiálise tenha algum benefício. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 3.7 Aparelho cardiovascular. Antidislipidémicos Código ATC: C10A A07 Mecanismo de ação

16 A rosuvastatina é um inibidor seletivo e competitivo da redutase da HMG-CoA, a enzima limitante da taxa de conversão da 3-hidroxi3-metilglutaril coenzima A em mevalonato, um precursor do colesterol. O principal local de ação da rosuvastatina é o fígado, o órgão-alvo para a redução do colesterol. A rosuvastatina aumenta o número de recetores hepáticos das LDL na superfície celular, potenciando a captação e o catabolismo das LDL e inibe a síntese hepática das VLDL, reduzindo, desse modo, o número total de partículas de VLDL e LDL. Efeitos farmacodinâmicos A rosuvastatina reduz os níveis elevados de colesterol LDL (C LDL), de colesterol total (C Total) e de triglicéridos (TG) e aumenta o colesterol HDL (C HDL). Reduz igualmente a Apoproteína B (ApoB), o Colesterol não HDL (C não HDL), o Colesterol VLDL (C VLDL), os Triglicéridos VLDL (TG VLDL) e aumenta a Apoproteína A-I (ApoA-I) (ver Tabela 1). A rosuvastatina reduz igualmente as razões C LDL/C HDL, C Total/C HDL e C não HDL/C HDL e ApoB/ApoA-I. Tabela 1 Dose-resposta em doentes com hipercolesterolemia primária (tipo IIa e IIb) (ajustada à variação percentual média relativa aos valores basais) Dose N C LDL C Total C HDL TG C não HDL ApoB ApoA-I Placebo É obtido um efeito terapêutico no período de 1 semana após o início do tratamento e 90 % da resposta máxima são atingidos em 2 semanas. A resposta máxima é habitualmente atingida em 4 semanas e é mantida a partir desse momento. Eficácia clínica

17 A rosuvastatina é eficaz em adultos com hipercolesterolemia, com e sem hipertrigliceridemia, independentemente da raça, sexo ou idade, e em populações especiais, tais como diabéticos, ou em doentes com hipercolesterolemia familiar. Com base em dados agrupados de fase III, a rosuvastatina demonstrou ser eficaz no tratamento da maioria dos doentes com hipercolesterolemia de tipo IIa e IIb (valores basais médios de Colesterol LDL cerca de 4,8 mmol/l) para os valores-alvo indicados nas orientações da Sociedade Europeia de Aterosclerose (EAS; 1998); cerca de 80 % dos doentes tratados com 10 mg alcançaram as metas da EAS para os níveis de Colesterol LDL (< 3 mmol/l). Num estudo de grandes dimensões, com um protocolo de titulação forçada, foram administradas doses de rosuvastatina de 20 mg a 80 mg a 435 doentes com hipercolesterolemia familiar heterozigótica. Todas as doses demonstraram um efeito benéfico quanto aos parâmetros lipídicos e aos objetivos traçados para o tratamento. Após a titulação para uma dose diária de 40 mg (12 semanas de tratamento), o Colesterol LDL foi reduzido em 53 %. 33 % dos doentes alcançaram as diretrizes da EAS para os níveis de Colesterol LDL (< 3 mmol/l). Num ensaio sem ocultação, com titulação forçada, 42 doentes com hipercolesterolemia familiar homozigótica foram avaliados relativamente à sua resposta à rosuvastatina mg. Na população global, a redução média de Colesterol LDL foi de 22 %. Em estudos clínicos com um número reduzido de doentes, a rosuvastatina demonstrou possuir uma eficácia cumulativa na redução de triglicéridos quando utilizada em associação com fenofibrato e no aumento dos níveis Colesterol HDL quando utilizada em associação com niacina (ver secção 4.4). Num estudo clínico multicêntrico, controlado por placebo, de dupla ocultação (METEOR), 984 doentes, com idades compreendidas entre 45 e 70 anos e com risco reduzido para doença cardíaca coronária (definido como risco de Framingham < 10 % ao longo de 10 anos), com um Colesterol LDL médio de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl) mas com aterosclerose subclínica (detetada pela Espessura Íntima-Média da Carótida), foram aleatorizados para 40 mg de rosuvastatina, uma vez por dia, ou para placebo durante 2 anos. A rosuvastatina reduziu significativamente a taxa de progressão da EIMC máxima para os 12 locais das artérias carótidas comparativamente ao placebo em -0,0145 mm/ano [intervalo de confiança de 95 %: -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. A variação relativamente aos valores basais foi de -0,0014 mm/ano (-0,12 %/ano (não significativa)) para a rosuvastatina comparativamente a uma progressão de +0,0131 mm/ano (1,12 %/ano (p < 0,0001) para o placebo. Ainda não foi demonstrada qualquer correlação direta entre a diminuição da EIMC e a redução do risco para eventos cardiovasculares. A população estudada no METEOR tem risco reduzido para doença cardíaca coronária e não representam a população alvo da rosuvastatina 40 mg. A dose de 40 mg apenas deve ser prescrita a doentes com hipercolesterolemia grave com risco cardiovascular elevado (ver secção 4.2).

18 No estudo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatina Justificação para a Utilização de estatinas na Prevenção Primária: Um Ensaio Interventivo de Avaliação da rosuvastatina), o efeito da rosuvastatina na ocorrência de eventos major de doença cardiovascular aterosclerótica foi avaliado em homens ( 50 anos) e mulheres ( 60 anos). Os participantes no estudo foram aleatoriamente destinados para placebo (n = 8901) ou para rosuvastatina 20 mg, uma vez por dia, (n = 8901), e foram seguidos durante um período médio de 2 anos. A concentração de colesterol LDL foi reduzida em 45 % (p < 0,001) no grupo da rosuvastatina comparativamente ao grupo do placebo. Numa análise post-hoc de um subgrupo de indivíduos de risco elevado, com valores basais na escala de risco de Framingham > 20 % (1558 indivíduos), verificou-se uma redução significativa para o critério de avaliação combinado de morte cardiovascular, AVC e enfarte do miocárdio (p = 0,028) no tratamento com rosuvastatina comparativamente ao placebo. A redução absoluta do risco na taxa de eventos por 1000 doentes-ano foi de 8,8. A mortalidade total permaneceu inalterada neste grupo de risco elevado (p = 0,193). Numa análise post-hoc de um subgrupo de indivíduos de risco elevado (9302 indivíduos no total), com valores basais de risco na SCORE 5 % (extrapolados para incluir indivíduos com idade superior a 65 anos), verificou-se uma redução significativa para o critério de avaliação combinado de morte cardiovascular, AVC e enfarte do miocárdio (p = 0,0003) no tratamento com rosuvastatina comparativamente ao placebo. A redução absoluta do risco na taxa de eventos por 1000 doentes-ano foi de 5,1. A mortalidade total permaneceu inalterada neste grupo de risco elevado (p = 0,076). No ensaio JUPITER, 6,6 % dos indivíduos no grupo da rosuvastatina e 6,2 % no grupo do placebo descontinuaram a utilização do medicamento em estudo devido a um evento adverso. Os eventos adversos mais frequentes que levaram à suspensão do tratamento foram: mialgia (0,3 % rosuvastatina, 0,2 % placebo), dor abdominal (0,03 % rosuvastatina, 0,02 % placebo) e exantema (0,02 % rosuvastatina, 0,03 % placebo). Os eventos adversos mais frequentes com uma taxa igual ou superior à do placebo foram infeção do trato urinário (8,7 % rosuvastatina, 8,6 % placebo), nasofaringite (7,6 % Rosuvastatina, 7,2 % placebo), dor nas costas (7,6 % rosuvastatina, 6,9 % placebo) e mialgia (7,6 % rosuvastatina, 6,6 % placebo). População pediátrica Num estudo de 12 semanas, controlado com placebo, multicêntrico, aleatorizado, em dupla ocultação (n=176, 97 do sexo masculino e 79 do sexo feminino) seguido de uma fase de 40 semanas (n=173, 96 do sexo masculino e 77 do sexo feminino) aberta, de ajuste da dose de rosuvastatina, doentes entre os 10 e 17 anos de idade (estadio de Tanner II-V, sexo feminino com pelo menos um ano pós-menarca) com hipercolesterolemia familiar heterozigótica, receberam 5, 10 ou 20 mg de rosuvastatina ou placebo diariamente durante 12 semanas, e todos receberam posteriormente rosuvastatina

19 diariamente durante 40 semanas. No início do recrutamento do estudo, aproximadamente 30% dos doentes tinham entre os 10 e os 13 anos e aproximadamente 17%, 18%, 40% e 25% estavam no estadio Tanner II, III, IV e V, respetivamente. A C-LDL foi reduzida em 38,3%, 44,6% e 50,0% com rosuvastatina 5, 10 e 20 mg respetivamente, comparado a 0,7% com placebo. No final da semana 40, do estudo aberto, de ajuste da dose para o objetivo, doseado até um máximo de 20 mg, uma vez por dia, 70 de 173 doentes (40,5%) tinham atingido o objetivo pretendido de valores de C-LDL inferiores a 2,8 mmol/l. Após 52 semanas de tratamento do estudo, não foi detetado qualquer efeito sobre o crescimento, peso, IMC ou maturação sexual (ver secção 4.4). A experiência clínica em crianças e doentes adolescentes é limitada e os efeitos a longo prazo de rosuvastatina (>1 ano) na puberdade são desconhecidos. Este estudo (n=176) não foi adequado para comparação de acontecimentos adversos medicamentosos graves. 5.2 Propriedades farmacocinéticas Absorção: As concentrações plasmáticas máximas da rosuvastatina são atingidas aproximadamente 5 horas após administração oral. A biodisponibilidade absoluta é de aproximadamente 20 %. Distribuição: A rosuvastatina é extensamente captada pelo fígado que constitui o principal local de síntese do colesterol e de depuração do Colesterol LDL. O volume de distribuição da rosuvastatina é de aproximadamente 134 L. Aproximadamente 90 % da rosuvastatina encontra-se ligada às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina. Metabolismo: A rosuvastatina é submetida a um metabolismo reduzido (aproximadamente 10 %). Os estudos metabólicos in vitro utilizando hepatócitos humanos indicam que a rosuvastatina é um substrato fraco para o metabolismo baseado no citocromo P450. O CYP 2C9 foi a principal isoenzima envolvida, com a 2C19, 3A4 e 2D6 envolvidas em menor extensão. Os principais metabolitos identificados são os metabolitos N-desmetil e a lactona. O metabolito N-desmetil é aproximadamente 50 % menos ativo do que a rosuvastatina enquanto a lactona é considerada clinicamente inativa. A rosuvastatina representa mais de 90 % da atividade inibidora da redutase da HMG-CoA circulante. Eliminação: Aproximadamente 90 % da dose de rosuvastatina são excretados inalterados nas fezes (compostos por substância ativa absorvida e não absorvida) e a parte remanescente é excretada na urina. Aproximadamente 5 % são excretados inalterados na urina. A semivida de eliminação plasmática é de aproximadamente 19 horas. A semivida de eliminação não aumenta para doses mais elevadas. A média geométrica da depuração plasmática é de aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente de variação de 21,7 %). Tal como com outros inibidores da redutase da HMG-CoA, a captação hepática da

20 rosuvastatina envolve o transportador de membrana OATP-C. Este transportador é importante na eliminação hepática da rosuvastatina. Linearidade: A exposição sistémica à rosuvastatina aumenta proporcionalmente à dose. Não existem alterações nos parâmetros farmacocinéticos após administração de doses múltiplas diárias. Populações especiais: Idade e sexo: Não se observou qualquer efeito clinicamente relevante da idade ou do sexo sobre a farmacocinética da rosuvastatina. Raça: Os estudos farmacocinéticos indicam um aumento de cerca de 2 vezes nas AUC e Cmax medianas em indivíduos asiáticos (japoneses, chineses, filipinos, vietnamitas e coreanos) comparativamente a caucasianos; os indo-asiáticos apresentam aproximadamente um aumento de 1,3 vezes nas AUC e Cmax medianas. Uma análise farmacocinética populacional não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre grupos caucasianos e negros. Insuficiência renal: Num estudo em indivíduos com diversos graus de insuficiência renal, a doença renal ligeira a moderada não teve qualquer influência sobre a concentração plasmática de rosuvastatina ou do metabolito N-desmetil. Os indivíduos com insuficiência grave (CrCl < 30 ml/min) apresentaram um aumento de 3 vezes na concentração plasmática e um aumento de 9 vezes na concentração do metabolito N- desmetil comparativamente a voluntários saudáveis. As concentrações plasmáticas em equilíbrio dinâmico da rosuvastatina em indivíduos submetidos a hemodiálise foram aproximadamente 50 % superiores comparativamente a voluntários saudáveis. Insuficiência hepática: Num estudo em indivíduos com diversos graus de compromisso hepático, não se observaram indícios de aumentos na exposição à Rosuvastatina em indivíduos com classificações iguais ou inferiores a 7 na escala de Child-Pugh. Contudo, dois indivíduos com classificações de 8 e 9 na escala de Child-Pugh apresentaram um aumento da exposição sistémica de pelo menos 2 vezes comparativamente a indivíduos com classificações inferiores na escala de Child-Pugh. Não existe experiência em indivíduos com classificações superiores a 9 na escala de Child-Pugh. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogénico. Num estudo pré e pós-natal em ratos, a toxicidade reprodutiva tornou-se evidente a partir da redução dos tamanhos das ninhadas, do peso das ninhadas e da sobrevivência das crias. Estes efeitos foram observados em doses de toxicidade materna para níveis de exposição sistémica várias vezes superior ao nível de exposição terapêutica.

21 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista de excipientes Núcleo do comprimido: Celulose microcristalina Lactose mono-hidratada Crospovidona (tipo B) Hidroxipropilcelulose Bicarbonato de sódio Estearato de magnésio Revestimento: Lactose mono-hidratada Hipromelose 6 cp Dióxido de titânio (E 171) Triacetina Óxido de ferro amarelo (E 172) em Rosuvastatina 5 mg comprimidos revestidos por película Óxido de ferro vermelho (E 172) em Rosuvastatina 10 mg, 20 mg e 40 mg comprimidos revestidos por película 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade Embalagens «blister»: 2 anos Frascos de HDPE: Rosuvastatina 5, 10, 20 mg 2 anos Rosuvastatina 40 mg 20 meses Prazo de validade após a primeira abertura do frasco: 6 meses 6.4 Precauções especiais de conservação O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

22 Embalagens «blister» de OPA/Al/PVC-Alumínio ou de PVC/PVDC-Alumínio: 7, 14, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100 comprimidos Frasco de HDPE com um fecho com rosca de polipropileno e um dessecante: 30, 100 comprimidos É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação <e manuseamento> Não existem requisitos especiais APROVADO EM Os produtos não utilizados ou os resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO ratiopharm, Comércio e Industria de Produtos Farmacêuticos, Lda Lagoas Parque, Edifício 5-A, Piso Porto Salvo Portugal 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Rosuvastatina ratiopharm, 5 mg, comprimidos Registo n.º no embalagem de 14 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 14 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 28 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 28 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, PVC/PVDC-Alu Rosuvastatina ratiopharm, 10 mg, comprimidos Registo n.º no embalagem de 14 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 14 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 28 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu

23 Registo n.º no embalagem de 28 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, PVC/PVDC-Alu Rosuvastatina ratiopharm, 20 mg, comprimidos Registo n.º no embalagem de 14 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 14 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 28 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 28 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, PVC/PVDC-Alu Rosuvastatina ratiopharm,40 mg, comprimidos Registo n.º no embalagem de 56 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 20 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 28 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 28 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 30 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 56 unidades, PVC/PVDC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, OPA/Alu/PVC-Alu Registo n.º no embalagem de 60 unidades, PVC/PVDC-Alu 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Data da primeira autorização: 21 de novembro de DATA DA REVISÃO DO TEXTO