Cápsulas de libertação prolongada. Cápsulas duras com cabeça e corpo azul claro contendo grânulos brancos

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1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. Nome do Medicamento TRAM-U-RON OD 100 mg cápsulas de libertação prolongada. 2. Composição Qualitativa e Quantitativa Uma cápsula contém 100 mg de cloridrato de Tramadol. Lista completa de excipientes, ver secção Forma Farmacêutica Cápsulas de libertação prolongada. Cápsulas duras com cabeça e corpo azul claro contendo grânulos brancos 4. Informações Clínicas 4.1 Indicações terapêuticas Tratamento da dor moderada a intensa (ver exemplos na secção 5.1) 4.2 Posologia e modo de administração As cápsulas TRAM-U-RON OD devem ser administradas de 24 em 24 horas. As cápsulas devem ser engolidas inteiras e sem mastigar. A posologia deve ser adaptada à intensidade da dor e à sensibilidade do doente. Esta condição aplica-se a todos os medicamentos analgésicos. A correta dosagem individual é aquela que permite aliviar a dor durante 24 horas, sem que se manifestem efeitos secundários ou que aqueles manifestados se situem a um nível tolerável. Deve geralmente ser escolhida a dose analgésica eficaz mais baixa. Os doentes que se encontravam a tomar preparações de Tramadol de libertação imediata, deverão ter a sua dosagem total diária calculada, e iniciar o tratamento com a dose mais aproximada de TRAM-U-RON. Recomenda-se que a dosagem dos doentes seja aumentada lenta e gradualmente, de forma a minimizar os efeitos indesejáveis passageiros. TRAM-U-RON OD nunca deve ser administrado por um período superior ao estritamente necessário (ver também secção Advertências e precauções especiais de utilização). Se for necessário repetir o tratamento, ou se o tratamento com Tramadol for prolongado devido à natureza e gravidade da doença, deverá ser efetuado um controlo cuidadoso e regular (com interrupções do tratamento, quando possível), de forma a avaliar a necessidade da continuação do tratamento.

2 A dosagem total diária não deverá exceder os 400 mg, exceto se circunstâncias clínicas extraordinárias assim o exigirem. Dosagem em grupos de doentes especiais Adultos e crianças com mais de 12 anos A dosagem inicial comum é de uma cápsula de mg por dia. Se esta dosagem não aliviar a dor, deverá ser aumentada até se obter o alívio da dor. Doentes idosos Em doentes idosos até 75 anos, sem insuficiência hepática ou renal clinicamente estabelecida, não é habitualmente necessário qualquer ajuste posológico. Em doentes com mais de 75 anos o tempo de eliminação pode estar aumentado. Deste modo, se necessário, os intervalos entre as doses devem ser prolongados em função das necessidades do doente. Se a dosagem for aumentada, o doente deve ser cuidadosamente vigiado. Doentes com insuficiência renal / diálise Em doentes com insuficiência renal, a eliminação do tramadol encontra-se prolongada. Nestes doentes, o prolongamento do intervalo entre doses deverá ser criteriosamente considerado em função das necessidades clínicas do doente. O Tramadol não é recomendado a doentes com uma insuficiência renal moderada a grave (clearance da creatinina <30 ml/min). (Ver secção Advertências e precauções especiais de utilização). Doentes com disfunção hepática Em doentes com insuficiência hepática, a eliminação do tramadol encontra-se prolongada. Nestes doentes, o prolongamento do intervalo entre doses deverá ser criteriosamente considerado em função das necessidades clínicas do doente. O Tramadol está contraindicado em doentes com uma insuficiência hepática grave (ver também secção Contraindicações). O Tramadol não é recomendado a doentes com uma insuficiência hepática moderada (ver também secção Advertências e precauções especiais de utilização). Crianças com menos de 12 anos Não recomendado. 4.3 Contraindicações Hipersensibilidade ao Tramadol ou a algum dos excipientes (ver secção Lista de excipientes) do medicamento. Intoxicação aguda por álcool, hipnóticos, analgésicos de ação central, opiáceos ou psicotrópicos. Tramadol não deve ser administrado a doentes que se encontrem a tomar inibidores da monoamino-oxidase (MAO) ou nas duas semanas seguintes após a conclusão deste tratamento (ver secção Interações medicamentosas e outras formas de interação) Insuficiência hepática grave. Epilepsia não controlada por tratamento (ver secção Advertências e precauções especiais de utilização). Amamentação, se for necessário tratamento prolongado (ver também secção Gravidez e aleitamento).

3 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Avisos: Tramadol não é recomendado em caso de insuficiência respiratória grave, Tramadol não é recomendado em doentes com insuficiência renal moderada a grave e em doentes com insuficiência hepática moderada. Tramadol não é adequado como substituto para doentes dependentes de opiáceos. Embora o Tramadol seja um agonista opiáceo, não consegue suprimir os sintomas da abstinência de morfina. Foram registadas convulsões em doentes sob tratamento com Tramadol com suscetibilidade a convulsões ou a tomar medicamentos que reduzem o limiar para convulsões, em especial inibidores seletivos da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de ação central ou anestesia local. Os doentes epiléticos controlados por tratamento ou os doentes suscetíveis a convulsões deverão ser tratados com Tramadol apenas se se verificarem circunstâncias imperativas. Foram registadas convulsões em doentes a receber tratamento com Tramadol nos níveis de dosagem recomendados. O risco pode aumentar caso a dosagem exceda o limite máximo de dosagem recomendado. Não é recomendada a administração concomitante de opiáceos agonistasantagonistas (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) (ver secção Interações medicamentosas e outras formas de interação). Precauções de utilização: Tramadol deverá ser administrado com alguma precaução a doentes dependentes de opiáceos, ou em doentes com traumatismo craniano, em doentes com tendências para distúrbios convulsivos, distúrbios das vias biliares, em estado de choque, num estado de consciência alterado por razões desconhecidas, com problemas relacionados com o centro respiratório, ou com a função respiratória, ou com elevada pressão intracraniana, Em dosagens terapêuticas, Tramadol poderá causar sintomas de abstinência. O Tramadol tem um reduzido potencial de dependência. A utilização prolongada poderá causar dependência a nível psíquico e físico. Nos doentes com tendência para o abuso ou dependência de drogas, o tratamento deverá decorrer num curto espaço de tempo e sob estrita vigilância médica. Os sintomas de reação de abstinência, semelhantes aos sintomas verificados durante a abstinência de opiáceos podem manifestar-se da seguinte forma: agitação, ansiedade, nervosismo, insónias, hipercinesia, tremores e sintomas gastrointestinais. Nas dosagens recomendadas é improvável que Tramadol cause depressão respiratória clinicamente relevante. Contudo, é necessário tomar as devidas precauções ao administrar Tramadol a doentes com depressão respiratória ou com excessiva secreção brônquica e a doentes que se encontrem a tomar simultaneamente medicamentos depressivos para o sistema nervoso central. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação A utilização concomitante é contraindicada com: Inibidores não seletivos da MAO: risco da síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremores, confusão, até mesmo coma. Inibidores seletivos da MAO-A: extrapolação dos inibidores não seletivos da MAO: Risco da síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremores, confusão, até mesmo coma.

4 Inibidores seletivos da MAO-B: excitação central, sintomas evocatórios da síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremores, confusão, até mesmo coma. Em caso de tratamento recente com inibidores da MAO, deverá existir um intervalo de duas semanas antes de se iniciar o tratamento com Tramadol. (ver secção Contraindicações) A utilização concomitante não é recomendada com: Álcool: O álcool aumenta o efeito sedativo dos analgésicos opiáceos. O efeito causado na vigilância pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. Evite beber bebidas alcoólicas e medicamentos contendo álcool. Carbamazepina e outros indutores enzimáticos: Risco de eficácia reduzida e curta duração de ação devido à redução das concentrações plasmáticas de Tramadol. Opiáceos agonistas-antagonistas (buprenorfina, nalbufina, pentazocina): Redução do efeito analgésico devido ao efeito de bloqueamento nos recetores, com o risco de ocorrência da síndrome de abstinência. Utilização concomitante que é necessário ter em consideração: O uso concomitante de tramadol e fármacos serotoninérgicos, como inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina (ISRSN), inibidores da MAO (ver secção 4.3), antidepressivos tricíclicos ou mirtazapina, pode desencadear síndrome serotoninérgica. É provável estar-se na presença de síndrome serotoninérgica quando se observa uma das manifestações seguintes: Clónus espontâneo Clónus ocular ou induzido com agitação ou diaforese Tremor ou hiperreflexia Hipertonia e temperatura corporal > 38ºC com clónus ocular ou induzido. A suspensão dos medicamentos serotoninérgicos geralmente conduz a uma rápida melhoria. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas. Outros derivados opiáceos (incluindo medicamentos antitússicos e tratamentos de substituição), benzodiazepinas e barbitúricos. Maior risco de depressão respiratória, que pode ser fatal em casos de sobredosagem. Outros depressivos do sistema nervoso central, tais como outros derivados opiáceos (incluindo medicamentos antitússicos e tratamentos de substituição), barbitúricos, benzodiazepinas, outros ansiolíticos, hipnóticos, antidepressivos sedativos, antihistamínicos sedativos, neurolépticos, medicamentos anti-hipertensivos com ação central, talidomida e baclofeno. Estes medicamentos podem causar uma depressão central agravada. O efeito causado na vigilância pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. Tal como medicamente adequado, deverá ser realizada uma avaliação regular do tempo de protrombina durante a administração conjunta de Tramadol e medicamentos do tipo varfarina, devido ao registo do aumento do INR. Outros medicamentos conhecidos como inibidores do CYP3A4, tais como o cetoconazol e eritromicina, podem inibir o metabolismo do Tramadol (Ndesmetilação) e, provavelmente, também o metabolismo do metabolito ativo O- desmetilado. A importância clínica de tal interação não foi estudada. A administração de tramadol pode provocar convulsões e aumentar o potencial convulsivante dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina (IRSN), dos

5 antidepressivos tricíclicos, dos antipsicóticos e de outros fármacos suscetíveis de diminuir o limiar convulsivante (como a bupropiona, a mirtazapina ou o tetrahidrocanabinol). - Num número limitado de estudos, o uso do antiemético antagonista 5-HT3 ondansetrom, em pré- e pós-operatório, aumentou a necessidade da administração de Tramadol em doentes com dor pós-operatória. 4.6 Gravidez e aleitamento Gravidez É preferível evitar a administração de TRAM-U-RON OD durante o primeiro trimestre de gravidez. A partir do segundo semestre é possível uma administração cuidadosa, pontualmente. Não existem dados suficientes para avaliar o efeito de malformações em seres humanos causado pela administração de Tramadol durante o primeiro trimestre de gravidez. Estudos efetuados em animais não revelam efeitos teratogénicos, contudo, com dosagens elevadas, ocorreu fetotoxicidade devido a toxicidade materna (ver secção Dados de segurança pré-clínica). Tal como relativamente a outros analgésicos opiáceos: Durante o primeiro trimestre, a administração crónica de Tramadol pode provocar, independentemente da dosagem, uma síndrome de abstinência no recém-nascido. No final da gravidez, a administração de doses elevadas, mesmo que durante tratamentos breves, pode provocar depressão respiratória no recém-nascido. Aleitamento Cerca de 0.1% da dose de Tramadol ingerida pela mãe é excretada para o leite. A administração pontual aparenta ser segura para o recém-nascido. Se for necessário repetir a administração durante vários dias, a amamentação deverá ser interrompida. Se for necessário efetuar um tratamento prolongado após o nascimento, a amamentação é contraindicada (ver secção Contraindicações) 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas Tramadol pode causar sonolência. A ingestão de álcool e outros medicamentos que causam a depressão do sistema nervoso central, pode aumentar este efeito. Se o doente estiver afetado, não deverá conduzir ou operar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis mais frequentemente registados consistem em náuseas e tonturas, ocorrendo ambos em mais de 10% dos doentes. Cardiopatias: Pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100): regulação cardiovascular (palpitações, taquicardia, hipotensão postural ou colapso cardiovascular). Estes efeitos adversos podem ocorrer em especial quando da administração intravenosa e em doentes sujeitos a stress físico. Raras ( 1/10.000, <1/1.000): bradicardia, aumento da tensão arterial. Doenças do sistema nervoso:

6 Muito frequentes ( 1/10): tonturas Frequentes ( 1/100, <1/10): cefaleias, sonolência Raras ( 1/10.000, <1/1.000): alteração do apetite, parestesias, tremores, depressão respiratória, convulsões epileptiformes, contrações musculares involuntárias, coordenação anómala, síncope. Quando as doses recomendadas são consideravelmente ultrapassadas e quando são administradas simultaneamente outras substâncias com ação depressora central (ver secção 4.5), pode ocorrer depressão respiratória. Ocorreram convulsões epileptiformes sobretudo após a administração de altas doses de Tramadol ou após a administração concomitante de fármacos capazes de diminuir o limiar para convulsões (ver secções 4.4 e 4.5). Perturbações do foro psiquiátrico: Raras ( 1/10.000, <1/1.000): alucinações, confusão, distúrbios do sono, ansiedade e pesadelos. Após a administração de TRAM-U-RON OD podem ocorrer diversos efeitos secundários do foro psiquiátrico, cuja intensidade e natureza variam de indivíduo para indivíduo (consoante a personalidade e duração do tratamento). Estes incluem alterações de humor (geralmente elação, ocasionalmente disforia), alteração da atividade (normalmente diminuição, por vezes intensificação) e alterações da capacidade cognitiva e sensorial (por exemplo, comportamento decisório, distúrbios da perceção). Pode verificar-se dependência. Afeções oculares: Raras ( 1/10.000, <1/1.000): visão turva Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Raras ( 1/10.000, <1/1.000): dispneia Foi mencionado o agravamento da asma, embora não tenha sido estabelecida qualquer relação causal. Doenças gastrointestinais: Muito frequentes ( 1/10): náuseas Frequentes ( 1/100, <1/10): vómitos, obstipação, xerostomia Pouco frequentes ( 1/1.000, <1/100): ânsia de vomitar, irritações gastrointestinais (sensação de pressão no estômago, enfartamento), diarreia Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Frequentes ( 1/100, <1/10): sudação Pouco frequentes ( 1/1000, <1/100): reações cutâneas (por exemplo, prurido, exantema, urticária) Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Raras ( 1/10000, <1/1000): fraqueza motora Afeções hepatobiliares: Em alguns casos isolados foi notificado um aumento do valor das enzimas hepáticas numa relação temporal com a utilização terapêutica de Tramadol. Doenças renais e urinárias: Raras ( 1/10000, <1/1000): perturbações da micção (dificuldade em urinar, disúria e retenção urinária).

7 Doenças do metabolismo e da nutrição: Desconhecido: hipoglicemia. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes ( 1/100, <1/10): fadiga. Raras ( 1/10000, <1/1000): reações alérgicas (por exemplo, dispneia, broncospasmo, respiração sibilante, edema angioneurótico) e choque anafilático. Os sintomas próprios das reações de privação, semelhantes aos que ocorrem durante uma terapêutica de privação de opiáceos, podem manifestar-se do seguinte modo: agitação, ansiedade, nervosismo, insónias, hipercinésia, tremor e sintomas gastrointestinais. Outros sintomas que foram observados raramente com a descontinuação do Tramadol incluem: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesias, acufenos e sintomas invulgares. 4.9 Sobredosagem Também para outros analgésicos opiáceos, os sintomas típicos de sobredosagem consistem em miose, vómitos, colapso cardiovascular, sedação e coma, convulsões e depressão respiratória. Deverão ser tomadas medidas de suporte: as vias respiratórias deverão permanecer abertas e as funções cardiovasculares deverão ser auxiliadas. Em caso de depressão respiratória, pode utilizar-se naloxona para ressuscitação. As convulsões podem ser controladas com diazepam. O Tramadol é eliminado minimamente do soro através da hemodiálise ou da filtragem do sangue. Por esta razão, não é suficiente efetuar apenas a hemodiálise ou a filtragem do sangue para o tratamento de uma intoxicação aguda de Tramadol. É útil a eliminação do medicamento não absorvido através do esvaziamento gástrico, especialmente quando foi ingerida uma fórmula de libertação modificada. 5. Propriedades Farmacológicas 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: Sistema nervoso central. Analgésicos estupefacientes. Analgésico, código ATC: N02AX02 O Tramadol é um analgésico de ação central. Tramadol é um agonista puro não seletivo dos recetores opiáceos µ, d e κ, e liga-se mais eficazmente aos recetores µ. Outros fatores que contribuem para os seus efeitos analgésicos consistem na inibição da recaptação neuronal de noradrenalina e na melhoria da libertação de 5-HT. Tramadol possui um efeito antitússico. Por oposição à morfina, as doses analgésicas de Tramadol não causam depressão respiratória durante um intervalo prolongado. Tramadol não afeta a motilidade gastrointestinal e os seus efeitos sobre o aparelho cardiovascular são ligeiros. A potência de Tramadol é 1/10 1/6 relativamente à da morfina. A eficácia antinociceptiva do TRAM-U-RON OD foi comprovada em doentes com osteoartrite.

8 5.2 Propriedades farmacocinéticas -Absorção: Quando ingerido por via oral, o Tramadol é absorvido quase na sua totalidade, com uma eficiência absoluta de aproximadamente 70%. O Tramadol é metabolizado a O-desmetiltramadol, que provou ter efeito analgésico sobre roedores. A semivida de eliminação do Tramadol é de cerca de 6 horas. Contudo, a semivida aumenta para 9 horas com as cápsulas de TRAM-U-RON OD devido ao longo período de absorção. Ao administrar uma cápsula de 200 mg de TRAM-U-RON OD a um doente em jejum, a média da concentração plasmática máxima (Cmax) obtida foi de ng/ml (no intervalo ng/ml). Este valor está relacionado com um Tmax mediano de 9,59 horas (9-12 horas). Depois da dosagem ter sido adaptada, a eficiência de Tramadol produzida por uma cápsula de 200 mg de TRAM-U-RON OD foi completa, em comparação com 50 mg de Tramadol libertado imediatamente. Na presença de alimentos, a disponibilidade e as propriedades de libertação controladas das cápsulas de TRAM-U-RON OD permaneceram, sem sinais de dumping de dose. Adicionalmente, um estudo de estado estacionário demonstrou ainda que a cápsula de 200 mg de TRAM-U-RON OD possui uma ampla predisposição sistémica que corresponde a um produto de absorção imediata (cápsula de libertação imediata de 50 mg). O leque de doentes que participaram neste estudo não foi superior ao do grupo de referência. - Distribuição: Após administração oral em voluntários saudáveis, o Tramadol possui uma elevada afinidade aos tecidos com um volume aparente de distribuição de 203 ± 40 litros. A ligação a proteínas está limitada a 20%. - Biotransformação: Nos seres humanos, o Tramadol é maioritariamente metabolizado por N- e O-desmetilação e pela conjugação dos produtos da O- desmetilação com ácido glucurónico. Apenas o O-desmetiltramadol é farmacologicamente ativo. Existem consideráveis diferenças quantitativas interindividuais entre os outros metabolitos. Até ao presente foram encontrados onze metabolitos na urina. Testes realizados em animais comprovaram que o O- desmetiltramadol é mais potente do que a substância original por um fator de 2-4. A sua semivida t½β (6 voluntários saudáveis) é de 7.9 h (média h) e aproxima-se da do Tramadol. A inibição de uma ou das duas isoenzimas do citocromo P450, CYP3A4 e CYP2D6, envolvidas no metabolismo do Tramadol, poderá afetar a concentração plasmática do Tramadol ou do seu metabolito ativo. Não são conhecidas as consequências clínicas de nenhuma destas interações. - Eliminação: O Tramadol e os seus metabolitos são excretados, quase na sua totalidade, pelos rins. A excreção urinária acumulada é de 90% da radioatividade total da dose administrada. Em caso de diminuição da função hepática e renal a semivida pode ser ligeiramente aumentada. Em doentes com cirrose hepática foram determinadas semividas de eliminação de 13.3 ± 4.9 h (Tramadol) e de 18.5 ± 9.4 h (O-desmetiltramadol), num caso extremo de 22.3 h e de 36 h, respetivamente. Em doentes com insuficiência renal (clearance da creatinina <5 ml/min) os valores foram de 11 ± 3.2 h e 16.9 ± 3 h, num caso extremo de 19.5 h e 43.2 h, respetivamente. - Linearidade/não-linearidade: O Tramadol possui um perfil farmacocinético linear dentro da margem de dosagem terapêutica. Um único estudo de proporção de dose confirmou uma resposta farmacocinética linear (relativamente ao Tramadol e ao O- desmetiltramadol) seguindo-se uma administração de cápsulas de 100 mg, 150 mg e 200 mg.

9 A relação entre concentrações de soro e o efeito analgésico depende da dose, mas varia consideravelmente em casos isolados. Uma concentração de soro de ng/ml é, geralmente, eficaz. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Dados pré-clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotixicidade ou potencial carcinogénico. Estudos realizados com Tramadol em ratos e coelhos não revelaram efeitos teratogénicos. Contudo, a toxicidade do embrião foi revelada sob a forma de ossificação tardia. A fertilidade, as funções de reprodução e o desenvolvimento das crias não foram afetados. 6. Características Farmacêuticas 6.1 Lista dos excipientes Conteúdo das cápsulas: Celulose, microcristalina Monoestearato de sacarose Hipromelose Talco Polissorbato 80 Poliacrilato Simeticone Estearato de magnésio Invólucro da cápsula Indigo carmim (E132) Dióxido de titânio (E171) Gelatina 6.2 Incompatibilidades Não aplicável 6.3 Prazo de validade 3 anos. 6.4 Precauções especiais de conservação Sem precauções especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 10, 20, 30, 50, 60 e 100 cápsulas de libertação prolongada em blister (PVC/Alumínio). É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

10 6.6 Precauções especiais de eliminação Não existem requisitos especiais. 7. Titular da Autorização de Introdução no Mercado Bene Farmacêutica, Lda. Av. D. João II, Lote C-1ºB Lisboa Portugal 8. Número(s) da Autorização Introdução no Mercado Número de registo: cápsulas de libertação prolongada, 100 mg, blisters de PVC/Alu Número de registo: cápsulas de libertação prolongada, 100 mg, blisters de PVC/Alu Número de registo: cápsulas de libertação prolongada, 100 mg, blisters de PVC/Alu Número de registo: cápsulas de libertação prolongada, 100 mg, blisters de PVC/Alu 9. Data da Primeira Autorização/Renovação da Autorização de Introdução no Mercado 22/04/ Data da Revisão do Texto