Tramadol + Paracetamol Mylan 37,5 mg mg comprimidos revestidos por película

Transcrição

1 RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO 1. NOME DO MEDICAMENTO Tramadol + Paracetamol Mylan 37,5 mg mg comprimidos revestidos por película 2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA Cada comprimido revestido por película contém 37,5 mg cloridrato de tramadol e 325 mg de paracetamol. Lista completa de excipientes, ver secção FORMA FARMACÊUTICA Comprimido revestido por película Comprimido revestido por película, amarelo claro, oblongo e biconvexo. 4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS 4.1 Indicações terapêuticas Tramadol + Paracetamol Mylan é indicado para o tratamento sintomático da dor moderada a forte em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos. A utilização de Tramadol + Paracetamol Mylan deve ser reservada para doentes com dor moderada a forte que não é aliviada com a administração de analgésicos periféricos e requer a associação de cloridrato de tramadol e paracetamol (ver secção 5.1). 4.2 Posologia e modo de administração Posologia Adultos e adolescentes (com idade igual ou superior a 12 anos): Tramadol + Paracetamol Mylan deve ser restrito a doentes com dor moderada a forte nos quais a associação de tramadol e paracetamol é considerada adequada. A posologia deve ser adaptada à intensidade da dor e à sensibilidade do doente. Deve geralmente ser escolhida a dose analgésica eficaz mais baixa. Recomenda-se uma dose inicial de dois comprimidos revestidos por película de Tramadol + Paracetamol Mylan (equivalente a 75 mg de cloridrato de tramadol e 650 mg de paracetamol). Se necessário, podem ser tomadas doses adicionais, mas que não devem exceder 8 comprimidos revestidos por película (equivalentes a 300 mg de cloridrato de tramadol e 2600 mg de paracetamol) por dia. O intervalo posológico não deve ser inferior a 6 horas.

2 Tramadol + Paracetamol Mylan não deve, em circunstância alguma, ser tomado por mais tempo do que o estritamente necessário (ver secção 4.4). No caso de ser necessário um tratamento repetido ou prolongado com Tramadol + Paracetamol Mylan, considerando a natureza e gravidade da doença, deve procederse a uma monitorização cuidadosa e regular (sempre que possível, com intervalos no tratamento) para avaliar se o tratamento tem de ser continuado. População pediátrica: Não foi estabelecida a utilização eficaz e segura de Tramadol + Paracetamol Mylan em crianças com idade inferior a 12 anos. Portanto, o tratamento nesta população de doentes não é recomendado. Doentes idosos: Em doentes idosos até 75 anos, sem insuficiência hepática ou renal clinicamente estabelecida, não é habitualmente necessário qualquer ajuste posológico. Em doentes com mais de 75 anos o tempo de eliminação pode estar aumentado. Deste modo, se necessário, os intervalos entre as doses devem ser prolongados em função das necessidades do doente. Doentes com insuficiência renal/diálise e disfunção hepática: Em doentes com insuficiência renal e/ou hepática, a eliminação do tramadol encontra-se prolongada. Nestes doentes, o prolongamento do intervalo entre as doses deverá ser criteriosamente considerado em função das necessidades do doente. A utilização de Tramadol + Paracetamol Mylan em doentes com insuficiência renal grave (depuração da creatinina <10 ml/min) não é recomendada. Em casos de insuficiência renal moderada (depuração da creatinina entre 10 e 30 ml/min), a posologia deverá ser aumentada para intervalos de 12 horas. Como o tramadol é eliminado muito lentamente apenas por hemodiálise ou por hemofiltração, a administração pós-diálise, para manter a analgesia, não é geralmente requerida. Tramadol + Paracetamol Mylan não deve ser utilizado em doentes com insuficiência hepática grave (ver secção 4.3). Modo de administração Via oral. Os comprimidos revestidos por película devem ser engolidos inteiros, com uma quantidade suficiente de líquido. Não devem ser partidos nem mastigados. 4.3 Contraindicações -Hipersensibilidade ao cloridrato de tramadol, paracetamol ou qualquer um dos excipientes deste medicamento, mencionados na secção Intoxicação alcoólica aguda, fármacos hipnóticos, analgésicos de ação central, opioides ou fármacos psicotrópicos. -Tratamento concomitante com inibidores da MAO ou no espaço de duas semanas após a paragem do tratamento (ver secção 4.5). -Insuficiência hepática grave. -Epilepsia não controlada por tratamento (ver secção 4.4)

3 4.4 Advertências e precauções especiais de utilização Advertências: - Em adultos e adolescentes com idade igual ou superior a 12 anos, não deve ser excedida a dose diária máxima de 8 comprimidos revestidos por película de Tramadol + Paracetamol Mylan. Para evitar uma sobredosagem, os doentes devem ser aconselhados a não excederem a dose recomendada e a não utilizarem concomitantemente outros medicamentos contendo paracetamol (incluindo medicamentos não sujeitos a receita médica) ou cloridrato de tramadol, sem a indicação de um médico. - Na insuficiência renal grave (depuração da creatinina <10 ml/min), não é recomendada a utilização de Tramadol + Paracetamol Mylan. - Em doentes com insuficiência hepática grave, Tramadol + Paracetamol Mylan não deve ser utilizado (ver secção 4.3). Os riscos de sobredosagem do paracetamol são maiores nos doentes com doença hepática alcoólica não-cirrótica. Nos casos de disfunção hepática moderada o prolongamento do intervalo posológico deve ser cuidadosamente considerado. -Tramadol + Paracetamol Mylan não é recomendado nos casos de insuficiência respiratória grave. - O tramadol não é indicado como terapêutica de substituição nos doentes dependentes de opióides. Apesar de ser um agonista dos opióides, o tramadol não suprime os sintomas de abstinência da morfina. - Observou-se a ocorrência de convulsões em doentes predispostos a receberem tratamento com o cloridrato de tramadol e/ou tratados com medicamentos que diminuem o limiar convulsivante, sobretudo inibidores seletivos de recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos, antipsicóticos, analgésicos de ação central ou anestésicos locais. Os doentes epiléticos controlados por um tratamento ou os doentes suscetíveis a convulsões não devem ser tratados com Tramadol + Paracetamol Mylan, exceto se absolutamente necessário. Foram observadas convulsões em doentes a receberem o tramadol nas doses recomendadas. O risco pode aumentar quando as doses do cloridrato de tramadol excedem o respetivo limite superior da dose recomendada. - Não é recomendada a utilização concomitante de agonistas-antagonistas dos opióides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) (ver secção 4.5). Precauções: Pode desenvolver-se tolerância e dependência física e/ou psicológica, mesmo em doses terapêuticas. A necessidade clínica de uma terapêutica analgésica deve ser revista regularmente (ver 4.2). Nos doentes dependentes de opióides e em doentes com uma história de abuso ou dependência de fármacos, o tratamento deve ser efetuado durante um curto período de tempo e sob supervisão médica. Tramadol + Paracetamol Mylan deve ser utilizado com precaução nos doentes com dependência de opiáceos, com traumatismo craniano, com predisposição para convulsões, com afeções das vias biliares, em estado de choque, doentes com um estado de consciência alterado por motivos desconhecidos, com problemas que afetam o centro respiratório ou a função respiratória ou com pressão intracraniana aumentada. Em alguns doentes, a sobredosagem do paracetamol pode causar toxicidade hepática.

4 Sintomas de reações de privação semelhantes aos que ocorrem durante a abstinência aos opiáceos, podem ocorrer mesmo em doses terapêuticas e durante tratamentos de curta duração (ver secção 4.8). Os sintomas de privação podem ser evitados, reduzindo de forma gradual a dose, especialmente após tratamentos prolongados. Raramente, foram notificados casos de dependência e abuso (ver secção 4.8). Podem ocorrer reações de privação, semelhantes às que ocorrem durante a abstinência aos opióides (ver secção 4.8). Num estudo, foi referido que a utilização do cloridrato de tramadol com enflurano e óxido nitroso durante a anestesia geral reforça o despertar intraoperatório. Até serem disponibilizadas informações adicionais, é de evitar a utilização do cloridrato de tramadol durante fases superficiais de anestesia. 4.5 Interações medicamentosas e outras formas de interação A utilização concomitante é contraindicada com: Inibidores não-seletivos da MAO Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremores, confusão e até coma. Inibidores seletivos da MAO-A Por extrapolação a partir dos inibidores não-seletivos da MAO. Risco de síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremores, confusão e até coma. Inibidores seletivos da MAO-B Sintomas da excitação central semelhantes aos da síndrome serotoninérgica: diarreia, taquicardia, sudação, tremores, confusão e até coma. No caso de tratamento recente com inibidores da MAO, deve ser respeitado um intervalo de duas semanas antes do início do tratamento com o tramadol. A utilização concomitante não é recomendada com: Álcool O álcool aumenta o efeito sedativo dos analgésicos opiáceos. O efeito na capacidade de vigília pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. É de evitar o consumo de bebidas alcoólicas e medicamentos contendo álcool. Carbamazepina e outros indutores enzimáticos Risco de redução da eficácia e duração do efeito devido a concentrações plasmáticas reduzidas do tramadol. Agonistas/antagonistas dos opióides (buprenorfina, nalbufina, pentazocina) Redução do efeito analgésico por bloqueio competitivo dos recetores, com o risco de ocorrência da síndrome de abstinência.

5 Utilização concomitante que deve ser tomada em consideração: Outros derivados dos opiáceos (incluindo medicamentos antitússicos e tratamentos substitutivos), barbitúricos e benzodiazepinas. Aumento do risco de depressão respiratória, que pode ser fatal nos casos de sobredosagem. Outros depressores do sistema nervoso central, tais como outros derivados dos opióides (incluindo medicamentos antitússicos e tratamentos substitutivos), barbitúricos, benzodiazepinas, outros ansiolíticos, hipnóticos, antidepressivos sedativos, anti-histamínicos sedativos, neurolépticos, medicamentos antihipertensores de ação central, talidomida e baclofeno. Estas substâncias ativas podem provocar um aumento da depressão central. O efeito na capacidade de alerta pode tornar perigosa a condução de veículos e a utilização de máquinas. Dado que foram notificados aumentos da INR, é aconselhável uma avaliação periódica do tempo da protrombina quando Tramadol + Paracetamol Mylan é administrado de forma concomitante com medicamentos semelhantes à varfarina. Outros medicamentos conhecidos por inibirem a CYP3A4, tais como cetoconazol e eritromicina, podem inibir o metabolismo do tramadol (N-desmetilação) e, provavelmente, o metabolismo do metabolito ativo O-desmetilado. Ainda não foi estudada a importância clínica desta interação. A administração de tramadol pode provocar convulsões e aumentar o potencial convulsivante dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), dos inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina (ISRSN), dos antidepressivos tricíclicos, dos antipsicóticos e de outros fármacos suscetíveis de diminuir o limiar convulsivante (como a bupropiona, a mirtazapina ou o tetra-hidrocanabinol). O uso concomitante de tramadol e fármacos serotoninérgicos, como inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs), inibidores da recaptação da serotonina e da noradrenalina (ISRSN), inibidores da MAO (ver secção 4.3), antidepressivos tricíclicos e mirtazapina, pode desencadear toxicidade serotoninérgica. É provável estar-se na presença de síndrome serotoninérgica quando se observa uma das manifestações seguintes: - Clónus espontâneo - Clónus ocular ou induzido com agitação ou diaforese - Tremor e hiperreflexia - Hipertonia e temperatura corporal > 38ºC com clónus ocular ou induzido. A suspensão dos medicamentos serotoninérgicos geralmente conduz a uma rápida melhoria. O tratamento depende da natureza e gravidade dos sintomas. A taxa de absorção do paracetamol pode ser aumentada por metoclopramida ou domperidona. A absorção pode ser reduzida pela colestiramina. Num número limitado de estudos, a utilização do antiemético antagonista de recetores 5-HT3, ondansetrom, no período pré-operatório e pós-operatório, provocou

6 um aumento na necessidade de cloridrato de tramadol em doentes com dor pósoperatória. 4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento Gravidez: Tramadol + Paracetamol Mylan é uma associação fixa de substâncias ativas que inclui o cloridrato de tramadol e não deve ser utilizada durante a gravidez. Dados relativos ao paracetamol: Um largo volume de dados obtidos em mulheres grávidas evidenciam ausência de malformações ou de toxicidade feto/neonatal. O paracetamol pode ser utilizado durante a gravidez caso seja necessário do ponto de vista clínico, embora deva ser utlizado na dose eficaz mais baixa, durante o menor período de tempo possível e com a menor frequência possível. Dados relativos ao cloridrato de tramadol: O cloridrato de tramadol não deve ser utilizado durante a gravidez, dado que existe evidência insuficiente para garantir a segurança do cloridrato de tramadol em mulheres grávidas. O cloridrato de tramadol administrado antes ou durante o parto não afeta as contrações uterinas. Nos recém-nascidos, pode causar alterações da frequência respiratória que não são clinicamente relevantes. O tratamento a longo prazo durante a gravidez pode resultar em sintomas de abstinência no recémnascido, após o nascimento, como consequência da habituação. Amamentação: Uma vez que Tramadol + Paracetamol Mylan é uma associação fixa de substâncias ativas que inclui o cloridrato de tramadol, não deve ser tomado durante a amamentação. Dados relativos ao paracetamol: O paracetamol é excretado no leite materno, mas não em quantidades clinicamente significativas. As referências publicadas não contraindicam a amamentação pelas mulheres a tomarem medicamentos contendo paracetamol isoladamente. Dados relativos ao cloridrato de tramadol: O cloridrato de tramadol e respetivos metabolitos estão presentes em pequenas quantidades no leite materno. Uma criança pode ingerir cerca de 0,1% da dose ingerida pela mãe. O cloridrato de tramadol não deve ser tomado durante a amamentação. 4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas O cloridrato de tramadol pode causar sonolência ou tonturas, que podem ser reforçadas pelo álcool ou outros depressores do SNC. Se afetado, o doente não deve conduzir ou utilizar máquinas. 4.8 Efeitos indesejáveis Os efeitos indesejáveis notificados com mais frequência em estudos clínicos realizados com a associação paracetamol/tramadol foram náuseas, tonturas e sonolência, os quais foram observados em mais de 10% dos doentes.

7 Os seguintes termos foram utilizados para classificar a incidência dos efeitos indesejáveis: Muito frequentes ( 1/10) Frequentes ( 1/100 a <1/10) Pouco frequentes ( 1/1.000 a <1/100) Raros ( 1/ a <1/1.000) Muito raros (<1/10.000) Desconhecido (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis) Perturbações do foro psiquiátrico Frequentes: Confusão, mudanças de humor (ansiedade, nervosismo, euforia), perturbações do sono. Depressão, alucinações, pesadelos, amnésia. Raros: Dependência do fármaco. Doenças do sistema nervoso Muito Frequentes: Tonturas, sonolência. Frequentes: Cefaleias, tremores. Contrações musculares involuntárias, parestesia. Raros: Ataxia, convulsões, síncope. Afecções oculares Raros: Visão turva. Afecções do ouvido e do labirinto Cardiopatias Acufenos. Palpitações, taquicardia, arritmia. Vasculopatias Hipertensão. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Dispneia. Doenças gastrointestinais Muito Frequentes: Náuseas. Frequentes: Vómitos, obstipação, boca seca, diarreia, dor abdominal, dispepsia, flatulência. Disfagia, melenas. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Frequentes: Sudação, prurido. Reações cutâneas (por exemplo, erupção cutânea, urticária). Doenças renais e urinárias Albuminúria, perturbação da micção (disúria, retenção urinária) Perturbações gerais e alterações no local de administração Calafrios, afrontamentos, dor torácica. Exames complementares de diagnóstico Elevação dos níveis das transaminases hepáticas. Vigilância pós-comercialização

8 Perturbações do foro psiquiátrico Muito Raros: Abuso Os seguintes efeitos secundários não foram observados em estudos clínicos, mas são conhecidos com estando relacionados com a administração de tramadol ou paracetamol. Tramadol Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido: Doenças do sistema imunitário Raros: Doenças do metabolismo e da nutrição Raros: Alterações do apetite. Desconhecido: Hipoglicémia Perturbações do foro psiquiátrico Muito raros: Desconhecido: A vigilância pós-comercialização do tramadol revelou casos raros de alterações no efeito da varfarina, incluindo o prolongamento do tempo da protrombina. Reações alérgicas com sintomas respiratórios (por exemplo, dispneia, broncospasmo, sibilo, edema angioneurótico) e reação anafilática. Os seguintes sintomas foram observados após a súbita abstinência de tramadol: ataques de pânico, ansiedade grave, alucinações, parestesia, acufenos e sintomas invulgares do sistema nervoso central. Podem ocorrer outros sintomas de abstinência, semelhantes aos sintomas de abstinência dos opiáceos: agitação, ansiedade, nervosismo, insónias, hipercinesia, tremores e sintomas gastrointestinais. Podem ocorrer efeitos secundários psíquicos após a administração do tramadol, com variações individuais a nível da intensidade e natureza (dependendo da personalidade e duração do tratamento). Estes podem incluir: mudanças de humor (geralmente euforia, ocasionalmente disforia), alterações na atividade (habitualmente supressão, ocasionalmente aumento) e alterações na capacidade cognitiva e sensorial (por exemplo, distúrbios da perceção do comportamento de decisão). Cardiopatias Desconhecido: Hipotensão postural, bradicardia, desmaios (colapso). Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Raros: Depressão respiratória. Desconhecido: Foi notificada a ocorrência de agravamento da asma, embora não tenha sido estabelecida uma relação causal com o medicamento. Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos

9 Raros: Fraqueza motora. Paracetamol Doenças do sistema imunitário Raros: Pode ocorrer hipersensibilidade, incluindo exantema cutâneo. Doenças do sangue e do sistema linfático Desconhecido: Obtiveram-se notificações de alterações do hemograma, incluindo trombocitopenia e agranulocitose, mas estes não foram necessariamente associados de forma causal com o paracetamol. Diversas notificações sugeriram que o paracetamol pode causar hipoprotrombinemia quando administrado com compostos semelhantes à varfarina. Noutros estudos, não se observaram alterações do tempo da protrombina. Afecções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito raros: Foram reportados casos graves muito raros de reações cutâneas Notificação de suspeita de reações adversas A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite a monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação., I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil Lisboa Tel: Fax: Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt 4.9 Sobredosagem Tramadol + Paracetamol Mylan é uma associação fixa de substâncias ativas. No caso de sobredosagem, os sintomas podem incluir os sinais e sintomas de toxicidade do cloridrato de tramadol ou de toxicidade do paracetamol ou de ambas as substâncias ativas. Sintomas de sobredosagem do cloridrato de tramadol: Em princípio, na intoxicação com o cloridrato de tramadol, são de esperar sintomas semelhantes aos de outros analgésicos com ação central (opióides). Estes incluem, mais especificamente, miose, vómitos, colapso cardiovascular, perturbações da

10 consciência, incluindo coma, convulsões e depressão respiratória, que podem causar paragem respiratória. Sintomas de sobredosagem do paracetamol: A sobredosagem é particularmente preocupante, sobretudo em crianças. Os sintomas nas primeiras 24 horas são palidez, náuseas, vómitos, anorexia e dor abdominal. As lesões hepáticas podem surgir 12 ou 48 horas após a ingestão. Podem ocorrer alterações do metabolismo da glicose e acidose metabólica. No caso de intoxicação grave, a insuficiência hepática pode causar encefalopatia, coma e morte. Pode verificar-se o desenvolvimento de insuficiência renal aguda com necrose tubular, mesmo na ausência de lesões hepáticas graves. Foi também notificada a ocorrência de arritmias cardíacas e pancreatite. Doses de paracetamol entre 7,5 g a 10 g ou mais elevadas, em adultos, podem causar lesões hepáticas. Considera-se que quantidades excessivas de um metabolito tóxico se ligam de forma irreversível ao tecido hepático (ao contrário do que normalmente acontece quando são ingeridas quantidades normais de paracetamol, que são adequadamente desintoxicadas pela glutationa). Tratamento de emergência: -transferência imediata para uma unidade especializada; -manutenção das funções respiratórias e circulatórias; -antes do início do tratamento, deve ser colhida uma amostra de sangue logo que possível após a sobredosagem, para determinar as concentrações plasmáticas de paracetamol e tramadol e para realizar os testes hepáticos; -devem ser realizados testes hepáticos no início (da sobredosagem) e repetidos em intervalos de 24 horas. Observa-se geralmente um aumento das enzimas hepáticas (ASAT, ALAT), que normalizam passadas uma ou duas semanas; -o estômago deve ser esvaziado por indução do vómito por irritação (quando o doente está consciente) ou lavagem gástrica; -devem ser iniciadas medidas de suporte, tais como desobstrução das vias aéreas e manutenção da função cardiovascular; deve utilizar-se naloxona para reverter a depressão respiratória; as convulsões devem ser controladas com diazepam. -O cloridrato de tramadol é minimamente eliminado do sangue por hemodiálise ou hemofiltração. Por conseguinte, não se recomenda o tratamento de intoxicação aguda por Tramadol + Paracetamol Mylan com hemodiálise ou hemofiltração para a desintoxicação. É fundamental o tratamento imediato da sobredosagem do paracetamol. Mesmo na ausência de sintomas iniciais significativos, os doentes devem ser encaminhados de urgência para o hospital para obterem cuidados médicos imediatos. Se um adulto ou adolescente tiver ingerido aproximadamente 7,5 g ou mais de paracetamol, ou se uma criança tiver ingerido >150 mg/kg de paracetamol nas 4 horas anteriores, deve ser realizada uma lavagem gástrica. As concentrações de paracetamol no sangue devem ser avaliadas 4 horas após a sobredosagem para ser possível prever o risco de lesões hepáticas (através do nomograma de sobredosagem do paracetamol). Pode ser necessário proceder-se à administração de metionina oral ou N- acetilcisteína (NAC) intravenosa, que pode ter um efeito benéfico nas 48 horas após a sobredosagem. A administração de NAC intravenosa é mais benéfica quando iniciada no espaço de 8 horas de ingestão da sobredosagem. Contudo, a NAC não deve deixar de ser administrada se o período de tempo desde a sobredosagem for superior a 8 horas, e continuada para um regime completo de tratamento. O

11 tratamento com a NAC deve ser iniciada de imediato quando existe uma suspeita de sobredosagem maciça. Devem estar disponíveis as medidas de suporte gerais. Independentemente da quantidade de paracetamol ingerido, o antídoto do paracetamol, NAC, deve ser administrado o mais rapidamente possível, por via oral ou intravenosa, se possível no espaço de 8 horas após a sobredosagem. 5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propriedades farmacodinâmicas Grupo farmacoterapêutico: 2.12 Sistema Nervoso Central. Analgésicos e estupefacientes, código ATC: N02AX52 Analgésicos O tramadol é um analgésico opióide com ação no sistema nervoso central. O tramadol é um agonista puro e não-seletivo dos recetores opiáceos µ, δ e κ, com uma afinidade mais elevada pelos recetores µ. Outros mecanismos que contribuem para o seu efeito analgésico incluem inibição da recaptação neuronal da noradrenalina e aumento da libertação de serotonina. O tramadol possui um efeito antitússico. Ao contrário da morfina, uma vasta gama de doses analgésicas de tramadol não tem qualquer efeito depressor a nível respiratório. Do mesmo modo, a mobilidade gastrointestinal não é afetada. Os efeitos cardiovasculares são geralmente ligeiros. Considera-se que a potência do tramadol é de um décimo a um sexto da potência da morfina. Desconhece-se o mecanismo exato das propriedades analgésicas do paracetamol e pode envolver efeitos centrais e periféricos. Tramadol+Paracetamol Mylan foi classificado como um analgésico de grau II pela OMS e deve ser utilizado em conformidade, de acordo com as instruções do médico. 5.2 Propriedades farmacocinéticas O tramadol é administrado na forma racémica e as formas [-] e [+] do tramadol e respetivo metabolito M1 são detetadas no sangue. Embora o tramadol seja rapidamente absorvido após a administração, a sua absorção é mais lenta (e a semivida mais longa) do que a do paracetamol. Após uma dose oral única de um comprimido revestido por película (37,5 mg mg) de Tramadol + Paracetamol, as concentrações plasmáticas de pico de 64,3/55,5 ng/ml [(+)-tramadol/(-)-tramadol] e 4,2 µg/ml (paracetamol), respetivamente, são atingidas após 1,8 h [(+)-tramadol/(-)-tramadol] e 0,9 h (paracetamol). As semividas médias de eliminação t1/2 correspondem a 5,1/4,7 h [(+)-tramadol/(-)- tramadol] e 2,5 h (paracetamol). Durante os estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis, após uma administração única e repetida de Tramadol + Paracetamol Mylan, não se observaram alterações significativas dos parâmetros cinéticos obtidos para cada um dos componentes ativos, em comparação com os parâmetros dos componentes ativos, quando utilizados isoladamente.

12 Absorção: O tramadol racémico é rápido e quase totalmente absorvido após uma administração oral. A biodisponibilidade absoluta média de uma dose única de 100 mg corresponde aproximadamente a 75%. Após a administração repetida, a biodisponibilidade aumenta para cerca de 90%. Após a administração de Tramadol + Paracetamol Mylan, a absorção oral do paracetamol é rápida e praticamente total e ocorre essencialmente no intestino delgado. As concentrações plasmáticas de pico do paracetamol são alcançadas após 1 hora e não são modificadas pela administração concomitante do tramadol. A administração oral de Tramadol + Paracetamol Mylan com alimentos não tem qualquer efeito significativo nas concentrações plasmáticas ou extensão da absorção do tramadol ou do paracetamol; por conseguinte, Tramadol + Paracetamol Mylan pode ser administrado com ou sem alimentos. Distribuição: O tramadol possui uma afinidade tecidular elevada (Vd, β = 203 ± 40 l). A sua ligação às proteínas plasmáticas é de cerca de 20%. O paracetamol parece ser largamente distribuído pelos tecidos do organismo, com exceção do tecido adiposo. O seu volume de distribuição aparente é de cerca de 0,9 l/kg. Uma pequena parte (~20%) do paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas. Metabolismo: O tramadol é extensamente metabolizado após a administração oral. Cerca de 30% da dose é excretada inalterada na urina, ao passo que 60% da dose é excretada sob a forma de metabolitos. O tramadol é metabolizado por O-desmetilação (catalisada pela enzima CYP2D6) no metabolito M1 e através da N-desmetilação (catalisado pela CYP3A) no metabolito M2. O M1 é adicionalmente metabolizado pela N-desmetilação e pela conjugação com ácido glucurónico. A semivida de eliminação plasmática de M1 é de 7 horas. O metabolito M1 possui propriedades analgésicas e é mais potente do que o fármaco original. As concentrações plasmáticas do M1 são várias vezes mais baixas do que as do tramadol e é improvável que o efeito clínico mudará com múltiplas aplicações. O paracetamol é metabolizado essencialmente no fígado através das duas principais vias hepáticas: glucuronidação e sulfatação. Esta última via pode ser rapidamente saturada em doses superiores às doses terapêuticas. Uma fração pequena (menos de 4%) é metabolizada pelo citocromo P450 num composto intermédio ativo (Nacetilbenzoquinoneimina) que, em condições normais de utilização, é rapidamente inativado pela glutationa reduzida e excretado na urina após a conjugação com cisteína e ácido mercaptúrico. Contudo, no caso de sobredosagem excessiva, a quantidade deste metabolito tóxico aumenta. Excreção: O tramadol e os respetivos metabolitos são excretados principalmente pelos rins. A semivida de eliminação do paracetamol é de cerca de 2 a 3 horas, nos adultos, mais curta nas crianças e ligeiramente mais longa nos recém-nascidos e doentes cirróticos. O paracetamol é principalmente excretado pela formação dependente da dose de derivados glucuro-conjugados e sulfo-conjugados. Menos de 9% do

13 paracetamol é excretado inalterado na urina. Na insuficiência renal, a semivida de ambos os compostos é prolongada. 5.3 Dados de segurança pré-clínica Não foram efetuados estudos pré-clínicos específicos com a associação fixa (tramadol e paracetamol) para avaliar os efeitos carcinogénicos e mutagénicos ou os efeitos na fertilidade. Não foi observado qualquer efeito teratogénico passível de ser atribuído ao tratamento na descendência de ratos tratados por via oral com a associação tramadol + paracetamol. Foi demonstrado que a associação tramadol + paracetamol é embriotóxica e fetotóxica no rato, numa dose materno-tóxica (50/434 mg/kg tramadol + paracetamol), ou seja, 8,3 vezes a dose terapêutica máxima no homem. Não foi observado qualquer efeito teratogénico nesta dose. A toxicidade para o embrião e o feto resultou numa diminuição do peso fetal e num aumento nas costelas supranumerárias. Doses mais baixas, que causam efeitos maternotóxicos menos graves (10/87 e 25/217 mg/kg tramadol + paracetamol), não tiveram efeitos tóxicos no embrião ou no feto. Os resultados dos testes padrão de mutagenicidade não revelaram qualquer risco genotóxico potencial para o tramadol no ser humano. Os resultados dos estudos de carcinogenicidade não sugerem um risco potencial para o tramadol no ser humano. Estudos em animais com doses altas de tramadol apresentaram efeitos no desenvolvimento dos órgãos, ossificação e mortalidade neonatal associados à toxicidade materna. A fertilidade reprodutiva e o desenvolvimento dos descendentes não foram afetados. O tramadol atravessa a placenta. Não foi observado qualquer efeito na fertilidade após a administração oral do tramadol em doses até 50 mg/kg em ratos macho e até 75 mg/kg em ratos fêmea. Investigações extensivas não mostraram evidência relevante de um risco genotóxico de paracetamol em doses terapêuticas (ou seja, não-tóxicas). Estudos a longo prazo em ratos e ratinhos não geraram evidência de efeitos tumorigénicos relevantes com doses não-hepatotóxicas do paracetamol. Estudos em animais e experiência exaustiva nos seres humanos não mostraram evidência de toxicidade reprodutiva. 6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS 6.1 Lista dos excipientes Núcleo do comprimido: Amido pré-gelificado Amido de milho

14 Carboximetilamido sódico (tipo A) Celulose microcristalina (Avicel PH 102) Estearato de magnésio Revestimento por película: Hipromelose (E464), Dióxido de titânio (E171), Triacetina, Óxido de ferro amarelo (E172) 6.2 Incompatibilidades Não aplicável. 6.3 Prazo de validade 30 meses. 6.4 Precauções especiais de conservação Este medicamento não necessita de quaisquer condições especiais de conservação. 6.5 Natureza e conteúdo do recipiente 2, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100. Blisters de PVC-PVDC/Alumínio É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações. 6.6 Precauções especiais de eliminação e manuseamento Qualquer medicamento não utilizado ou resíduos devem ser eliminados de acordo com as exigências locais. 7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Mylan, Lda. Parque Expo - Edifício Atlantis Avenida D. João II, Lote C e Lisboa 8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO / RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO 10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO