Mielotoxicidade em cadela causada por estrógeno Relato de caso

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1 Relato de Caso Trabalho científico aprovado em primeiro lugar no Congresso Medvep de Especialidades Veterinárias 2011, realizado de 27 a 30 de Julho de 2011, no ExpoUnimed, Curitiba - PR. Mielotoxicidade em cadela causada por estrógeno Relato de caso Estrogen induced myelotoxicity in bitch Case report Amanda de Ascenção Rocha Doutoranda em Ciência Animal UENF - UENF - Universidade Estadual do Norte Fluminense - amanda@uenf.br André Luiz Lago Gimenes Graduando em Medicina Veterinária - UENF. Rocha AA, Gimenes ALL. Medvep - Revista Científica de Medicina Veterinária - Pequenos Animais e Animais de Estimação; 2011; 9(31); Resumo O uso de estrógenos em animais de companhia são adotados rotineiramente para tratamento principalmente de coberturas e gestações indesejadas. O estrógeno é sabidamente indutor de mielotoxicidade, devido a ativação de fatores que inibem a hematopoiese. Este estudo objetivou relatar o caso de uma cadela, onde foi utilizado sobredose de estrógeno sintético, induzindo quadro severo de pancitopenia, seguido de alterações hepáticas e renais. Foi proposto tratamento baseado em fluidoterapia, transfusão sanguínea e terapia com corticóides, visando estímulo de medula óssea. O tratamento com corticóides justifica-se no fato de que em relação aos componentes do sistema hematopoiético, essa classe de drogas tende a aumentar os níveis de hemoglobina e o número de hemácias circulantes. Na série branca, observa-se uma neutrofilia através da liberação da medula óssea para a corrente sanguínea, diminuição da renovação da circulação e aumento da liberação de células da parede do endotélio vascular para a circulação não periférica. A terapia de suporte e o resultado do tratamento não foi satisfatório culminando com o óbito do animal. Palavras-chave: estrógeno, mielotoxicidade, aplasia medular, cão Abstract Estrogens in female dogs are adopted for the management of unwanted pregnancies. Estrogen myelotoxicity is induced by activation of factors that inhibit hematopoiesis. The aim of this study was report the case of a bitch,which received overdose of synthetic estrogen, inducing severe pancytopenia, followed byliver and kidney damage. The treatment has been proposed based on fluid therapy, blood transfusions and therapy with corticosteroids in order to stimulate bone marrow. Treatment with corticosteroids is explained by the fact that in relation to components of the hematopoietic system, these drugs end to increase hemoglobin levels and the number of circulating blood cells. In white blood cells, there is aneutrophilia through the release of the bone marrow into the bloodstream. Therapy and treatment was not satisfactory culminating in death of the animal. Keywords: estrogen, myelotocixity, bone marrow aplastic, bitch 706

2 Introdução e Revisão de Literatura Na clinica médica de pequenos animais é comum a necessidade de interrupção de gestações indesejáveis em cadelas. Algumas vezes, o veterinário depara-se com situações de fêmeas em período reprodutivo que foram acidentalmente cobertas por machos de raças diferentes ou sem raça definida. Outro fator a ser considerado diz respeito a fêmeas com risco gestacional e que não devem levar tal período de gestação a termo. Em situações como estas, o proprietário deve ser informado a respeito dos efeitos colaterais e riscos do uso de contraceptivos em cadelas. Diversas classes de fármacos podem ser utilizados para interrupção da gestação, o principal a ser considerado é o tempo de gestação que a cadela apresenta. Cada período gestacional apresenta características diferentes, e por este motivo deve sofrer intervenções com fármacos adequados. Dentro as classes hormonais mais utilizadas, encontram-se os estrógenos sintéticos. O uso clínico do estrógeno como contraceptivo apresenta eficácia apenas se utilizado antes do período de fixação embrionária, elevando o sucesso se aplicado o mais próximo possível do momento da cobertura (1). Seu mecanismo de ação inclui a constrição da região do oviduto, que dependendo do período do ciclo estral, não permite a passagem do oócito para região uterina e consequente fertilização pelo espermatozoide. Caso o contato oócito-espermatozoide ocorra com consequente fertilização, a ação estrogênica age impedindo a fixação embrionária devido a alterações ocasionadas na região endometrial (1). Sabe-se que os estrógenos induzem mielotoxicidade devido a inibição de fatores envolvidos no processo de mielopoiese (2) porém sua toxidade e a gravidade da hipoplasia medular variam significantemente entre indivíduos e de acordo com a dosagem utilizada(3,4). A hipoplasia e a aplasia da medula óssea são caracterizadas pela diminuição de todas as linhagens celulares da medula óssea ou de seus precursores eritróides. Em geral, causam anemia ou citopenias combinadas, a ocorrência pode ser oriunda da produção diminuída, destruição ou sequestrocelular aumentados (5). A mielotoxicidade direta é um efeito tóxico dose-limitante que, geralmente, afeta todas as linhagens sanguíneas, podendo apresentar algum grau de toxidez preferencial, dependendo do agente envolvido (6). A sequência de declínio na contagem das células sanguíneas está relacionada ao tempo de permanência das células no sangue. Devido à curta meia-vida do neutrófilo, a neutropenia é a primeira a ser observada, seguindo a uma severa leucopenia, anemia não regenerativa e trombocitopenia, seguindo para pancitopenia (7,8). Uso de estrógenos em cães deve ser cauteloso devido as respostas individuais serem bastante variadas, lesões hepáticas já foram descritas associadas aos quadros hematológicos, porém o tempo em que ocorre a instalação do quadro hiploplásico pode variar. Alguns autores relatam aplicações de 0,15 mg/animal de estrógeno sintético que ocasionaram lesões de medula óssea tão severas quanto dosagens de até 5.0 mg/kg por animal. No referido estudo verificou-se quadro de leucocitose seguido de severa leucopenia, e quadro de aplasia medular ao estudo de biópsia da medula óssea femoral (9). O cipionato de estradiol (ECP ) é o estrógeno sintético e ativo mais comumente utilizado em pequenos animais, porém sua ação é potencialmente maior e sua meia vida mais longa na corrente sanguínea se comparado com o estrógeno endógeno. Devido ao baixo custo e ao fácil acesso ao medicamento, por vezes seu uso torna-se indiscriminado entre veterinários e até mesmo funcionários da área agropecuária. Situações como a falta de acompanhamento clínico da fêmea posterior a aplicação da droga, bem como uso de doses elevadas para tratamento de gestações indesejadas já foram relatadas, em sua maioria os quadros de depressão hematológica são tão severos que podem culminar com o óbito ou eutanásia no animal (9,10). O sucesso do tratamento para os quadros de hipoplasia ou aplasia medular estão diretamente relacionados com a gravidade de cada situação e a resposta individual de cada paciente. O prognóstico para estes quadros de intoxicação são reservados devido ao risco do óbito em decorrência da depressão celular severa (11). Para correto diagnóstico exames seriados são necessários e a biópsia de medula óssea indispensável. A terapia de suporte visa principalmente restabelecer os parâmetros hematológicos da fêmea, incluindo transfusão sanguínea total ou de células especificas, seguido de fármacos que colaborem com a hematopoiese. A respeito desses fármacos, um caso de sucesso foi descrito especificamente para uma cadela que utilizou estrógenos sintéticos com intuito contraceptivo, o tratamento foi realizado com carbonato de lítiun na dose de 10 mg/kg a cada 12 horas por via oral, ao longo de 88 dias, entre outros fármacos associados a terapia de suporte. Neste caso a fêmea apresentou resposta satisfatória ao tratamento com regeneração da medula óssea para um tecido funcional (11). Tratamentos com andrógenos sintéticos de ação anabolizante, como a nadrolona, também são relatados buscando o estímulo ao crescimento e resistência celular (6,12). Outros possíveis medicamentos estimulantes da medula óssea utilizados são o ácido trans-retinóico (13), a oximetolona e a timomodulina, cuja eficácia para os animais domésticos é pouco estudada (14). Quadros de doenças hematológicas de origem imunológica, como a trombocitopenia imunomediada (TIM) e anemia hemolítica autoimune, são responsivas ao tratamento com glicocorticóide, em geral a depressão medular é controlada e elevação nos níveis séricos de hemácias, leucócitos e plaquetas é verificada. Em um estudo com quadros de trombocitoenia imunomediada em cães, relata-se o tratamento com terapia imunossupressora de prednisona (1mg/Kg/BID) constatando-se, em duas semanas, o aumento do número de 707

3 plaquetas (15). Após a realização do mielograma e contagem de reticulócitos que confirmaram o diagnóstico de TIM, elevou-se a dose de prednisona para 2mg/kg BID, uma vez que o aumento do número de plaquetas ainda não era satisfatório. Após um mês de terapia e remissão da trombocitopenia, reduziu-se 25% da dose de corticóide a cada mês, com manutenção do sucesso terapêutico. Os glicocorticóides pertencem à classe dos hormônios esteróides, com um núcleo básico derivado do colesterol ciclopentano perhidrofenantreno. O representante natural é o cortisol ou hidrocortisona, estas moléculas apresentam como característica atravessarem a membrana lipoprotéica das células, ligando-se a receptores citosólicos e exercendo sua ação no interior do núcleo,onde interagem com o DNA ou com outras proteínas implicadas no processo de transcrição. Um terceiro mecanismo envolvido é de ação não dependente de um mecanismo intranuclear, e principalmente este tem importância clínica pois pode explicar a ação rápida de alguns glicocorticóides (6). A tentativa de tratamento de patologias hematológicas de caráter não imunológico, justifica-se no fato de que em relação aos componentes do sistema hematopoiético, os corticóides tendem a aumentar os níveis de hemoglobina e o número de hemácias circulantes. Na série branca, observa-se uma neutrofilia através da liberação da medula óssea para a corrente sanguínea, diminuição da renovação da circulação e aumento da liberação da parede do endotélio ( pool marginal) para a circulação ( pool circulante) (16,17,18). O objetivo deste estudo foi relatar o caso de uma cadela em quadro de pancitopenia devido a aplasia medular causada pelo uso de cipionato de estrógeno. Relato de Caso Foi atendida uma cadela, SRD, 6kg, 4 anos, somente com episódio de vômito ao longo do dia. Durante a anamnese proprietário relatou que na manhã do mesmo dia a fêmea havia sido coberta por uma macho de porte bem maior e 40 minutos após foi aplicado 1ml de ECP (cipionato de estradiol). A exame clínico apresentava mucosa normocoradas, temperatura 37,60C, aspecto saudável. Foi recomendado acompanhamento clínico e hematológico devido ao uso de terapia hormonal. No atendimento inicial foi realizado hemograma e pesquisa para hemocitozoários, além de perfil bioquímico renal (uréia e creatinina) e hepático (fosfatase alcalina). Os resultados hematológicos mostraram-se dentro dos padrões de normalidade para espécie,com exceção dos valores de plaqueta que apresentavam-se abaixo do normal. O resultado da pesquisa de hemocitozoário foi negativo, bem como normalidade foi verificada também nos padrões renal e hepático (tabela 1). Tabela 1 - Parâmetros hematológicos e perfil bioquímico renal e hepático, obtidos durante o acompanhamento do animal. Verifica-se redução dos valores de células sanguíneas ao longo do acompanhamento. Ao sétimo dia após o atendimento inicial a cadela apresentava-se prostrada, anoréxica, temperatura 40,30C, mucosas hipocoradas, havia apresentado 2 episódios de epstaxe leve. O hemograma foi repetido indicando redução generalizada da série vermelha e de plaquetas. O resultado do leucograma indicou elevação nos valores de leucometria global, neutrófilos e linfócitos. A cadela foi hospitalizada para acompanhamento dos perfis hematológicos e realização de ultrassonografia abdominal. O exame ultrassonográfico indicou hepato e esplenomegalia severas, com áreas hipoecogênicas em parênquima hepático, lesão renal com desorganização de relação cortiço-medular, além de presença de liquido livre em cavidade (figura 1). A C Figura 1 - Alterações ultrassonográficas verificado ao exame do animal em acompanhamento. Observa-se lesão renal com desorganização de relação córtico-medular (quadrante A), hepatomegalia seguida de congestão hepática (quadrante B), presença de liquido livre excessivo em cavidade abdominal (quadrantes C e D). B D 708

4 Após 2 dias o exame hematológico e perfil bioquímico foi repetido apresentando valores muito baixos para todas as linhagens celulares, quadro de pancitopenia severo. Perfil bioquímico renal apresentava-se ligeiramente aumentado, enquanto o hepático indicava elevação severa se comparado com valores anteriormente verificados.neste momento adotou-se procedimento de fluidoterapia, transfusão sanguínea e iniciou-se o uso de corticoterapia buscando estímulo de medula óssea. Devido a dificuldade de obtenção de um cão de porte grande como doador da bolsa de sangue completa, a coleta do material para transfusão foi feita em seringa de 20 ml heparinizada, e foram transfundidos um total de 80ml de sangue total, a corticoterapia instaurada foi com prednisona 1mg/kg a cada 12 horas. Um dia após o procedimento animal apresentava-se em perda de consciência e novamente o hemograma foi repetido (24 horas após o último exame). Neste último resultado verificou-se agravamento do quadro pancitopênico (gráfico 1). Nova transfusão sanguínea foi realizada, sem sucesso. O animal veio a óbito 4 horas depois. Gráfico 1 - Curva do perfil hematológico (hemácias, hematócrito, leucograma global e plaquetas) verificada ao longo do acompanhamento do animal. Após o óbito foi realizado o encaminhamento para necropsia. Ao exame verificou-se hepato e esplenomegalia severas, áreas hemorrágicas difusas em cavidade abdominal. Material medular foi coletado por aspiração e encaminhado para análise histopatológica. O resultado do estudo indicou aplasia de medula com depressão severa de todas as linhagens celulares. Resultados e Discussão O uso de estrógenos sintéticos em animais de companhia são adotados rotineiramente para tratamento de coberturas e gestações indesejadas, tratamento de incontinência urinária hormonal, tentativa de indução de estro e pseudociese entre outras causas (20). A mielotoxicidade seguida em algumas vezes pelo complexo hiperplasia cística endometrial (HCE) / piometra devem ser alterações esperadas em cadelas que fazem uso desta terapia hormonal. A fisiopatologia do mecanismo de mielotoxicidade produzida pelo estrógeno ainda não está bem elucidada, mas sabe-se que em cães o uso de estrógenos eleva a produção de fatores de inibição da mielopoiese, produzidos por células de origem tímica (21 e 22). Segundo Chiu, 1974 (23) os efeitos estrogênicos no sistema hematopoiético dividem-se em 3 estágios: de 0 a 13 dias- associado a elevação rápida no número plaquetário seguido de trombocitopenia (estágio 1). De 13 a 20 dias- caracterização da hiperplasia granulocítica da medula óssea associada a neutrofilia (estágio 2) e de 21 a 45 dias, associado a recuperação da medula ou aplasia total dependendo da dose utilizada (estágio 3). Estas etapas não foram classicamente vistas no caso da cadela relatada anteriormente. Apesar da sequência de fatos ter sido verificada, o período de ocorrência foi bastante curto em relação ao relatado na literatura (23). Sabe-se que as alterações verificadas variam de acordo com cada animal, a sensibilidade individual aparentemente não tem relação com estado nutricional ou raça, porém encontra-se diretamente relacionada com a idade, a condição física do animal e principalmente com a dose utilizada do medicamento (10). No animal relatado houve utilização de sobredose do hormônio citado. De acordo com a literatura a posologia recomendada varia de 0,022 a 0,044 mg/kg, sendo que o fármaco aplicado possui a concentração de 2mg/ml. Na situação esta fêmea a dose máxima a ser utilizada deveria ser de 0,27 mg (o que representaria 0,1ml do produto aplicado). A sobredose de quase 10 vezes a mais que o preconizado sugere que este animal tenha apresentado quadro clinico mais severo e rápido que o relatado na literatura. Quadro semelhante, de sobredose de estrógeno, já foi descrito em uma cadela que apresentou-se clinicamente semelhante a do presente estudo. Segundo Echeverri, 2007 (10) a fêmea apresentou quadro de leucocitose inicialmente, seguida de pancitopenia severa. Mesmo após transfusão sanguínea total e de plasma rico em plaquetas, o quadro apresentou piora e optou-se pela eutanásia do animal após 12 dias do atendimento inicial. Semelhante ao quadro relatado neste estudo, à necropsia a fêmea apresentou múltiplas áreas hemorrágicas em fígado, baço, rim e pulmão, além de conteúdo purulento em útero (piometra), hemoperitôneo, hemotórax e edema pulmonar (10). No presente estudo os sinais clínicos apresentados, são semelhantes aos relatados na literatura, indicando apatia, anorexia, febre e áreas de hemorragia espontânea e principalmente quadro de pancitopenia (10). Porém experimentalmente, alterações medulares não foram vistas em roedores até 30 dias após o tratamento com estrógeno (24). 709

5 A terapia de suporte do paciente em quadro de mielotoxicidade inclui fluidoterapia, transfusão de sangue total ou plasma plaquetário (10) além de terapias de estímulo a função medular (6), porém não costumam ser efetivas na situação de aplasia medular. A tentativa de tratamento do quadro instalado segui procedimentos descritos na literatura como indicado em patologias hematológicas de caráter não imunológico, visando uso de corticóides com intuito de elevação dos níveis de hemoglobina e hemácias circulantes, além de correção plaquetária (17,18). Porém não obteve-se sucesso na terapia medicamentosa proposta, possivelmente devido a gravidade do quadro instalado na fêmea relatada, não houve sucesso. Considerações Finais A terapia hormonal como contraceptivo deve ser cautelosa quando utilizada em cães, podendo acarretar alterações clínicas severas. Neste caso conclui-se que as doses de estrógeno devem ser cuidadosamente ajustadas, bem como o paciente monitorado, correndo o risco de desenvolvimento de mielotoxicidade severa e irreversível. Referências 1. Jonhston SD, Kustritz MRV, Olson PNS. Canine and feline theriogenology, W.B. Saunders, Acke E, Mooney, CT, Jones BR.Oestrogen toxicity in a dog. Irish Veterinary Journal2000, 56: Weiss DJ, Klausner JS. Drugassociated aplastic anemia in dogs: eight cases ( ). J Am Vet Med Assoc, 1990, 196: Hart S, Nolte I. Long-term treatment of diseased, FIV seropositive field cats with Azidothymidine (AZT). J Vet Med Series A, Kansas City, 1995, 42: Vituri CL. Alterations in proteins of bone marrow extracellular matrix in undernourished mice. Braz J Med Biol Res 2000, 33(8): Perez RR, Silva MAML,Varzin FLSB, Oliveira SB,Hucke EETS. A ação do decanoato de nandrolona (Deca-durabolin ) sobre parâmetros hematológicos e proteína total plasmática de ratos (Rattusrattus) com depressão medular induzida após administração de sulfato de vincristina (Oncovin ). Ciência Rural, 2005, 35 (3): Gosset KA. Anemias associated with drugs and chemicals. In: FELDMAN, B.F. et al. Schalm s veterinary hematology. Lippincott Williams & Wilkins. 2000, 189p. 8. Sanpera N. Masot N, Janer M, Roemo C, Pedro R. Oestrogeninduced bone marrow aplasia in a dog with a Sertoli cell tumour. Journal of Small Animal Practice, 2002, 43: Crafts RC. The effects of estrogens on the bone marrow of adult female dogs. Blood;1948 3: Echeverri D, Rodrigues V. Pancitopenia en un canino ocasionada por la administración de estrogenos para evitar una preñez no deseada. Rev. Med. Vet. Zootec de Córdoba,2007; 12(2): Conrado FO; Rodrigues BA; Lacerda LA; Lasta CS; Esteves VS; Gonzalez FHD. Use of lithium carbonate in the treatment of a suspected case of oestrogeninduced boné marrow aplasia in a bitch. Veterinary Record; 2009, 164: Larson CE. Terapêutica tópica e sistêmica: pele, ouvido e olho. In: ANDRADE, S.F. Manual de terapêutica veterinária. São Paulo, Roca, 2002, 2: Pallotta R. Diagnostic methodology and treatment of relapse after bone marrow transplantation in a patient with acute promyelocitic leukemia. Rev Bras HematolHemoter2000; 22(3): Gale RP. Aplastic anemia: biology and treatment. Ann Intern Philadelphia, 1981, 95(4): Madeira AP; Simões DMN; Monteiro SB; Magalhães AI; Gimenes TB; Corrêa T Pet al. Trombocitopenia imuno-mediada cão. com.br/download/trombocitopenia.pdf Acessado em 20 de junho de Schimmer BP, Parker KL. Adrenocorticotropic hormone: adrenocortical steroids and their synthetic analogs; inibitors of the siythesis and actions of adrenocortical hormones. The pharmacological basis of therapeutics, 1996, p Damianil D; Kuperman H; Dichtchekenian V; Manna TD; Setian N. Corticoterapia e suas repercussões: a relação custo benefício. Pediatria; 2001, 1: Weiss DJ; Klausner JS Drug associated aplastic anemia in dogs: eight cases ( ). J Am Vet Med Assoc, 1990, 196: Meyer DJ; Coles EH; Rich LJ. Medicina de Laboratório Veterinário: Interpretação e diagnóstico, Rocca, 1995, 308p. 20. Sontas HB; Dokuzeylu B; Turna O; Ekici H. Estrogen-induced myelotixicity in dogs: A review CVJ, 2009, 50: Farris GM, Benjamin SA. Inhibition of myelopoiesis by conditioned medium from cultured canine thymic cells exposed to estrogens. Am JVet Res 1993;54: Farris GM, Benjamin SA. Inhibition of myelopoiesis by serum from dogs exposed to estrogen. Am J Vet Res 1993;54: Chiu T. Studies on estrogen-induced proliferative disorders of hemopoietic tissue in dogs, [Thesis] St. Paul, University of Minnesota, USA. 1974: Gaunt SD, Pierce KR. Myelopoiesis and Marrow Adherent Cells in Estradiol- Treated Mice. Vet Pathol 1985; 22: Recebido para publicação em: 15/06/2011. Enviado para análise em: 15/06/2011. Aceito para publicação em: 11/07/