INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER HOSPITAL DO CANCER I SERVIÇO DE RADIOLOGIA SERVIÇO DE PESQUISA CLÍNICA E INCORPORAÇÃO TECNOLÓGICA

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1 INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER HOSPITAL DO CANCER I SERVIÇO DE RADIOLOGIA SERVIÇO DE PESQUISA CLÍNICA E INCORPORAÇÃO TECNOLÓGICA AVALIAÇÃO DAS PARTÍCULAS DE POLÍMEROS SUPERABSORVENTES (DC-BEADS) NO TRATAMENTO DO HEPATOCARCINOMA INTERMEDIÁRIO E AVANÇADO José Hugo Mendes Luz Rio de Janeiro 2012 I

2 L979a Luz, José Hugo Mendes Avaliação das partículas de polímeros superabsorventes (DC-Beads) no tratamento do hepatocarcinoma intermediário e avançado / José Hugo Mendes Luz. Rio de Janeiro, f. : il. tab. Dissertação (Mestrado em Oncologia) - Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva - INCA, Orientador: Marcelo Henrique Mamede Lewer. 1. Neoplasias Hepáticas. 2. Hepatocarcinoma. 3. Quimioembolização Terapêutica. 4. DC-Beads. 5. Dissertações acadêmicas. I. Lewer, Marcelo Henrique Mamede (Orient.). II. Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva. III. Título. CDD II

3 José Hugo Mendes Luz AVALIAÇÃO DAS PARTÍCULAS DE POLÍMEROS SUPERABSORVENTES (DC-BEADS) NO TRATAMENTO DO HEPATOCARCINOMA INTERMEDIÁRIO E AVANÇADO Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação do Instituto Nacional de Câncer (INCA) como requisito parcial para a obtenção do grau de Mestre. Área de concentração: Oncologia Orientador: Dr. Marcelo Henrique Mamede Lewer Serivço de Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológica (INCA) Instituto Nacional de Câncer Hospital do Câncer I 2012 III

4 RESUMO Introdução: O hepatocarcinoma se tornou um dos tumores mais frequentes em todo o mundo com aproximadamente novos casos por ano. Os principais fatores de risco são infecções pelos vírus da hepatite B e C e álcool. Na apresentação, a maioria dos pacientes já é excluída dos tratamentos com potencial curativo (ex.: ressecção, transplante ou ablação) devido ao estadiamento avançado. Nesses pacientes, a quimioembolização é o tratamento de escolha. A quimioembolização com as novas partículas superabsorventes (DC-Beads) além de obstruir o fluxo sanguíneo tumoral produz uma liberação de quimioterapia em altas concentrações, na artéria que nutre o tumor, de maneira controlada e sustentada. Esta nova técnica tem o potencial de ser um tratamento com menor toxicidade e uma maior taxa de resposta tumoral. Objetivo: Avaliar, de maneira prospectiva, a quimioembolização com o uso das partículas de polímeros superabsorventes carregadas com quimioterapia no tratamento do hepatocarcinoma intermediário e avançado quanto à resposta tumoral e ao tempo livre de progressão. Metodologia: O estudo proposto é prospectivo, não-randomizado, fase II, onde 21 pacientes portadores de hepatocarcinoma intermediário e avançado matriculados no Instituto Nacional de Câncer foram selecionados e submetidos à quimioembolização com DC-Beads carregadas com doxorrubicina. O resultado foi avaliado através de exames de imagem periódicos (ressonância magnética) e avaliação clínica. Resultados: A quimioembolização com partículas superabsorventes promoveu uma alta taxa de resposta objetiva, [7 pacientes (33%) com resposta completa e 10 pacientes (48%) com resposta parcial], apresentando baixo perfil de toxicidade. Comparando com os resultados da literatura, foi possível tratar pacientes mais graves e com tumores mais avançados (ex.: hepatocarcinoma com estadio C pelos critérios do BCLC) obtendo-se uma alta taxa de resposta tumoral. Conclusão: A quimioembolização com partículas superabsorventes obteve alta taxa de resposta tumoral e toxicidade aceitável. Esta técnica representa uma nova opção de tratamento e possui potencial de se tornar o tratamento padrão para o hepatocarcinoma intermediário e avançado. Porém estudos randomizados serão necessários para melhor avaliação. Palavras Chave: Hepatocarcinoma, quimioembolização, DC-Beads IV

5 ABSTRACT Introduction: Hepatocellular carcinoma has become one of the most frequent tumor worldwide with an annual incidence of new cases per year. The most important risk factors are the hepatitis B and C, infection and alcohol. At presentation, most of the patients are not able to potentially curative treatments (e.g.: resection, transplantation or ablation) as a result of advanced tumor staging. In these patients, chemoembolization is the treatment of choice. Chemoembolization with the new superabsorbents particles (DC-beads), besides stopping arterial flow to the hepatic tumor, also deliver a high concentration of the chemotherapy agent to the tumor vessel in a controlled and sustained manner. This new technic has the potential to become a treatment with less toxicity and higher tumor response. Purpose: Analyze prospectively the chemoembolization with superabsorbents particles loaded with chemotherapy in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma as to tumor response and progression free survival. Methods: This is a prospective, phase II, non-randomized study in which we enrolled 21 patients from the National Cancer Institute of Brazil with a diagnosis of intermediate or advanced hepatocellular, whom submitted to chemoembolization with DC-Beads loaded with doxorubicin. The outcome was measured by periodic imaging evaluation (magnetic resonance) and clinical status. Results: Chemoembolization with superabsorbents particles yielded a high objective response rate [7 patients (33%) with complete response and 10 patients (48%) with partial response] with a low toxicity profile. When comparing with the literature, the present study showed that it was possible to treat more severe patients with more advanced tumors (e.g.: BCLC C Hepatocellular carcinoma) with high response rate. Conclusion: Chemoembolization with superabsorbents particles yielded a high objective response rate and low toxicity. This technic represents a new way to perform this procedure and has the potential to become the standardized treatment for hepatocellular carcinoma in this subset of patients. Even thought randomized controlled trial are needed to better establish this outcome. Keywords: Hepatocellular carcinoma, Chemoembolization, DC-Beads V

6 PREAMBULO Este estudo foi elaborado nos Serviços de Radiologia e Pesquisa Clínica e Incorporação Tecnológicas do Instituto Nacional de Câncer e iniciado em julho de Este é o primeiro estudo, no Brasil, que utiliza as partículas superabsorventes as quais carreiam quimioterápico (doxorrubicina) no tratamento, através da quimioembolização, em pacientes portadores de neoplasia primária do fígado, hepatocarcinoma, com estadiamento intermediário e avançado, B e C respectivamente (critérios do BCLC). Para esse estudo, foi prevista a realização do procedimento denominado de quimioembolização em todos os pacientes após a sua inclusão. A avaliação da resposta terapêutica foi feita através de estudos de ressonância magnética (eventualmente também de Tomografias Computadorizadas do Tórax e do Abdome) e exames Laboratoriais. Todas as quimioembolizações foram realizadas no setor de Radiologia Intervencionista do Serviço de Radiologia do HCI, INCA. VI

7 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS AASLD BCLC CHC DEB EASL ECOG FOV IC INCA PET PVA RM RECIST SG TC TLP TNM USG American Association for the Study of Liver Diseases Barcelona Clinic Liver Cancer Hepatocarcinoma Drug Eluting Beads European Association for the Study of the Liver Eastern Cooperative Oncology Group Field of View (Campo de Visão) Índice de Concordância Instituto Nacional de Câncer Positron Emission Tomography (tomografia por emissão de pósitron) Microesferas de álcool polivinil Ressonância Magnética Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Sobrevida Global Tomografia computadorizada Tempo Livre de Progressão Sistema de Estadiamento da AJCC Ultra-sonografia VII

8 LISTA DE FIGURAS Figura 4.1: Paciente ZGL RM pré-quimioembolização 19 Figura 4.2: Paciente ZGL Arteriografia durante o procedimento 20 Figura 4.3: Paciente ZGL RM pós-quimioembolização 20 Figura 4.4: Paciente JAM RM pré-quimioembolização 21 Figura 4.5: Paciente JAM RM pós-quimioembolização 21 Figura 4.6: Paciente OHPA RM pré-quimioembolização 22 Figura 4.7: Paciente OHPA RM pós-quimioembolização 23 VIII

9 Tabela 4.1: Características dos Pacientes LISTA DE TABELAS Tabela 4.2: Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética IX

10 LISTA DE GRÁFICOS Gráfico 4.1: Gráfico de Sobrevida Global Gráfico 4.2: Gráfico de Tempo Livre de Progressão Gráfico 4.3: Gráfico de Sobrevida estratificado pelo estadiamento B e C dos critérios do BCLC Gráfico 4.4: Gráfico do Tempo Livre de Progressão estratificada pelo estadiamento B e C dos critérios do BCLC X

11 SUMÁRIO 1 Introdução 1.1 Terapias disponíveis para o CHC 1.2 Polímeros carreadores de Quimioterapia (DC-Beads) Objetivos 2.1 Objetivo Principal 2.2 Objetivos Secundários Metodologia Desenho do estudo Critérios de elegibilidade e Inelegibilidade Critérios de Inclusão Critérios de Exclusão Avaliação pré-tratamento Critérios de resposta terapêutica Avaliação de toxicidade a quimioembolização 17 4 Resultados Características dos pacientes Avaliação da eficácia de acordo com a resposta tumoral 18 pela Ressonância Magnética: 4.3 Viabilidade da realização das Quimioembolizações 4.4 Segurança Dosagem de Alfa-feto-proteína 4.6 Tempo Livre de Progressão Discussão 32 6 Conclusões 38 7 Referências 39 8 ANEXO A 41 XI

12 1- Introdução O carcinoma hepatocelular (CHC) se tornou um dos tumores mais frequentes em todo o mundo com aproximadamente novos casos por ano (BOSCH et al. 1999). Os principais fatores de risco são infecções pelos vírus da hepatite B e C (HBV e HCV), sendo que 1,4 a 2,5% dos cirróticos por HCV e 1,5 a 6,6% dos cirróticos por HBV desenvolvem o CHC (BOSCH et al. 1999). Outros fatores de risco são toxinas (álcool e aflatoxina B1), doenças metabólicas (hemocromatose, deficiência de α-1-antitripsina, porfiria cutânea, etc.), uso de esteróides anabolizantes e outras causa de cirrose (BOSCH et al. 1999). A decisão terapêutica em relação ao CHC é realizada de acordo com o seu estadiamento na apresentação e o critério de classificação mais utilizado em todo o mundo é o BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Staging Classification). Neste estadiamento aqueles pacientes que tem até 3 nódulos hepáticos compatíveis com CHC menores que 3 cm são tratados com ressecção (cirurgia), ablação por radiofrequência ou transplante hepático e são classificados como CHC muito inicial ou inicial (BCLC A). Aqueles com mais de 3 tumores e/ou lesões maiores que 3 cm sem invasão vascular ou disseminação extrahepática são classificados como intermediário (BCLC B). Pacientes com invasão portal, disseminação extra-hepática são classificados como avançado (BCLC C) onde recentemente o Sorafenibe foi aprovado para utilização (LLOVET et al. 2008). Aqueles com CHC associado a cirrose hepática avançada (Child C) ou PS > 2 entram no estadiamento como terminais (BCLC D) e recebem terapia de suporte (FORNER et al. 2010; BRUIX et al 2011; BRUIX et al. 2001) Terapias disponíveis para o CHC O transplante e as ressecções hepáticas são os tratamentos de escolha para o CHC e apresentam os melhores resultados, entretanto menos de 20% dos pacientes têm condições clínicas e estadiamento da doença que permitam tal tratamento (LLOVET; BRUIX. 2003; LAU; LAI. 2008; LAU et al. 2003). Os 80% restantes dos pacientes com CHC não podem ser tratados dessa forma por não possuírem reserva hepática mínima para ressecções ou devido ao estágio avançado da doença pelo diagnóstico tardio dos tumores, já que são lesões assintomáticas na maioria das vezes. O tratamento mais comumente realizado para pacientes que não podem ser submetidos a ressecção ou 12

13 transplante é a quimioembolização. O conceito da quimioembolização foi introduzido em 1981 e é baseado na combinação de infusão intra-arterial de quimioterápicos com a oclusão do suprimento arterial do tumor (LLOVET et al. 2002). Os tumores hepáticos recebem 90 a 100% de seu suprimento sanguíneo por ramos da artéria hepática, ao contrário do parênquima hepático normal (sem tumor) que tem dupla circulação (veia porta e artéria hepática) e recebe 75 a 83% de seu suprimento sanguíneo da veia porta. Assim, a oclusão parcial ou total da artéria hepática, como acontece na quimioembolização, não afeta significativamente o parênquima hepático quando a veia porta está patente. A quimioembolização está indicada inicialmente como tratamento paliativo nos pacientes que não são candidatos a tratamentos curativos como ressecção cirúrgica, transplante ou ablação percutânea. Segundo os critérios da Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC), a quimioembolização está indicada nos pacientes em estágio intermediário ou estágio B, definidos como pacientes com doença multinodular assintomática, restrita ao fígado e sem invasão vascular. O primeiro estudo que mostrou ganho de sobrevida para o grupo submetido a quimioembolização (LLOVET et al. 2002) comparou este tratamento com a embolização pura (sem quimioterápico) e com cuidados de suporte. A quimioembolização elevou a sobrevida de 16 meses para meses (VARELA et al. 2007) quando comparada a esse dois outros tratamentos. Os protocolos seguidos nas quimioembolizações variam de acordo com a experiência de cada centro. Existem protocolos utilizando um, dois ou até três quimioterápicos diferentes, utilizando diferentes tipos de partículas para embolização (Gelfoam, partículas de PVA, micro-esferas, etc.) e acrescentando ou não o Lipiodol (óleo de papoula). Em revisão de 175 artigos sobre quimioembolização, foi utilizada somente uma droga em 75% dos artigos e os quimioterápicos mais utilizados foram a doxorrubicina (36%) e a cisplatina (31%) (MARELLI et al. 2007). Apesar da vasta disponibilidade de esquemas terapêuticos quimioterápicos, os estudos não demonstraram diferença significativa na sobrevida (MARELLI et al. 2007). O uso do Lipiodol é controverso e vários autores têm defendido sua utilização baseados na teoria que este composto aumentaria o tempo de exposição do tumor ao quimioterápico já que o tecido neoplásico não possui células de Kupffer e o Lipiodol se fixa ao tumor por muito mais tempo que no tecido hepático normal. Por outro lado, na 13

14 tomografia computadorizada (TC), a deposição do Lipiodol no tumor dificulta a avaliação da impregnação de contraste, que é fundamental na definição de viabilidade do tecido tumoral. Somente nos controles tardios é possível avaliação do sucesso terapêutico (MARELLI et al. 2007). Nos últimos dez anos houve melhora significativa na tecnologia envolvida na quimioembolização, com a introdução de cateteres de menor calibre (microcateteres) e material emboligênico de alta qualidade. As microesferas para embolização e quimioembolização foram desenvolvidas recentemente e apresentam algumas vantagens sobre as demais partículas de embolização, pois produzem oclusão uniforme e distal dos vasos tumorais. As microesferas podem ser compostas por uma matriz de um polímero de tris-acril embebida em colágeno ou de álcool polivinil (PVA) com formato esférico e cobertura hidrofílica. As microesferas de tris-acril são compressíveis e tem tamanho uniforme, evitando que haja oclusão dos microcateteres durante a administração destas partículas. Já as microesferas de PVA frequentemente obstruem os microcateteres por não apresentarem esta compressibilidade. Como apresentam tamanho calibrado, as microesferas de tris-acril têm penetração previsível de acordo com o diâmetro do vaso, diferentemente das microesferas de PVA e do gelfoam que podem formar grumos e ocluir precocemente e de maneira proximal os vasos sanguíneos que estão sendo tratados. Outra modalidade de tratamento reconhecida para o CHC é a ablação por radiofrequência. Nesta modalidade é realizada a punção direta do tumor através do fígado com o auxilio de exame de imagem (ex.: USG ou TC) para guiar o procedimento e permitir o posicionamento adequado desta agulha no interior da lesão tumoral. Uma vez no interior do tumor essa agulha de ablação é ligada a um gerador e ocorre a produção de radiofrequência causando agitação molecular local e a destruição das células tumorais por necrose de coagulação (LENCIONI et al. 2008). Esta modalidade terapêutica está incluída nos tratamentos potencialmente curativos para o CHC e de acordo com os critérios do BCLC está reservada para pacientes com estadiamento 0 e A (muito inicial e inicial). Alguns autores, sugerem que a associação de radiofreqüência (RF) com quimioembolização utilizando microesferas de polímeros superabsorventes (DC-Beads) carregadas com doxorrubicina, pode aumentar em até 59% a área de necrose, obtendo 60% de resposta completa no tratamento do CHC (LENCIONI et al. 2008) Nesta publicação, os resultados mostram que 60 a 80% dos pacientes tem regressão ou 14

15 estabilização da doença com queda da alfa-fetoproteína e média da duração da resposta de meses. 1.2 Microesferas carreadoras de Quimioterapia (DC-Beads) Recentemente desenvolvidas, as microesferas que carreiam quimioterapia feitas com polímeros superabsorventes, também chamadas de DEB ( Drug-eluting beads ), têm a propriedade de absorver o quimioterápico e liberá-lo lentamente durante vários dias (até 14 dias) de maneira constante e sustentada. Esta característica das DEB as difere prontamente da quimioembolização convencional, pois nesta última a administração do quimioterápico é feita de uma só vez e isso promove um pico de quimioterapia com algumas horas de duração imediatamente após o procedimento (LEWIS et al 2006; HONG et al. 2006) Atualmente, existem duas microesferas de polímero superabsorvente no mercado brasileiro: a DC-Beads (Terumo) e a Hepasphere (Biosphere Medical), ambas podem ser carregadas com até 75 mg de doxorrubicina e administradas geralmente através de microcatéteres e cateterismo superseletivo, sem uso de Lipiodol. As microesferas DC- Beads possuem dois tipos de diâmetros disponíveis: frascos contendo microesferas de 100 a 300 micra e frascos contendo microesferas de micra. Quanto menor for a microesfera utilizada maior a chance desta partícula penetrar mais profundamente na artéria que nutre o tumor hepático e assim se aproximar ao máximo da lesão promovendo um tratamento extremamente localizado e também minimizando a agressão ao parênquima hepático saudável adjacente (LEWIS et al. 2006; HONG et al. 2006). O cateterismo super-seletivo significa que posicionamos o microcateter no ramo da artéria hepática que nutre somente o tumor hepático e assim realizamos um tratamento localizado sem dano ao parênquima hepático normal (não-tumoral) adjacente. Como a quimioembolização com as DEB é superseletiva e o quimioterápico é liberado lentamente no tumor hepático, restringindo de maneira significativa a exposição sistémica da droga, os efeitos colaterais são potencialmente menores que na quimioembolização convencional, podendo assim, permitir que pacientes com doença mais avançada suportem melhor o tratamento. Outra mudança no uso destas novas partículas, as DEB, é que os protocolos de quimioembolização utilizados com as mesmas são padronizados, ou 15

16 seja, é seguido um protocolo pré-determinado pelos próprios fabricantes (LEWIS et al. 2006). Os DC-Beads são microesferas precisamente calibradas que são capazes de absorver a quimioterapia (ex.: Doxorrubicina). Ao misturarmos a quimioterapia com os DC- Beads ocorre a absorção de até 95% da droga pelas microesferas na primeira hora. Após sua administração no tumor hepático, através da injeção intra-arterial, estas microesferas começam a liberar lentamente a quimioterapia, de maneira controlada e sustentada por 14 dias (HONG et al. 2006). Estudos experimentais mostraram que a quimioembolização com os DC-Beads tem um perfil farmacocinético seguro e determina efetiva destruição tumoral em modelos animais (LEE et al. 2010; JORDAN et al. 2010). Esta é a primeira diferença marcante da quimioembolização com DC-Beads e da quimioembolização convencional pois nesta última ocorre um pico de quimioterapia imediatamente após o procedimento pois toda essa medicação é administrada de uma só vez. Com os DC-Beads a liberação da quimioterapia é lenta mantendo uma concentração plasmática da droga sempre baixa e constante. Além disso, a quimioterapia é mantida por mais tempo em contato com a lesão tumoral no caso da quimioembolização com os DC-Beads, pois na técnica convencional a quimioterapia é rapidamente eliminada do fígado. Com isso tem-se documentado um perfil de toxicidade menor e um maior grau de necrose e de reposta tumoral nos pacientes tratados com DC-Beads quando comparados com a quimioembolização convencional (VARELLA et al. 2007; JORDAN et al. 2012; BURREL et al. 2012; MARTIN et al. 2012; LAMMER et al. 2010). 16

17 2- Objetivos 2.1- Objetivos primários Avaliar, de maneira prospectiva, a quimioembolização com o uso das microesferas de polímeros super-absorventes (DC-Beads ) carregadas com doxorrubicina no tratamento do CHC intermediário e avançado considerando-se resposta tumoral e tempo livre de progressão Objetivo secundário Avaliar a toxicidade do procedimento quimioembólico utilizando-se essa nova modalidade terapêutica. 17

18 3- Metodologia 3.1- Desenho do estudo Estudo prospectivo, não-randomizado, fase II, onde 21 pacientes portadores de CHC intermediário e avançado matriculados no Instituto Nacional de Câncer (INCA) foram selecionados e submetidos à quimioembolização com DC-Beads carregadas com doxorrubicina. As quimioembolizações foram feitas pela equipe de Radiologia Intervencionista do INCA, que possui ampla experiência neste tipo de procedimento, em intervalos de 2 meses nas três primeiras sessões. Deste ponto em diante novas sessões de quimioembolização eram realizadas de acordo com os exame de imagem realizados para avaliação de resposta. Trinta dias após a terceira sessão de Quimioembolização o paciente era submetido a exame de imagem para avaliação de resposta tumoral (Ressonância Magnética) e outras sessões. Outras sessões de quimioembolização eram realizadas de acordo com o tipo de resposta tumoral (ex.: resposta parcial) e evolução clinica. A equipe teve acesso a uma ficha contendo informações clínicas referente a cada paciente, resumo da história da doença, exame físico, estadiamento clínico, laudo histopatológico e exames de imagem, como consta no prontuário médico de cada paciente. A avaliação de resposta tumoral foi realizada com ressonância magnética do abdome com estudo dinâmico do fígado e laudadas por radiologistas diagnósticos da equipe de Radiologia do INCA, antes da primeira sessão de quimioembolização e 1 mês após a terceira sessão. Acompanhamentos clínico e laboratorial (hemograma, bioquímica e alfafeto proteína) foram realizados antes de cada sessão e durante as internações hospitalares, visando, não somente o acompanhamento evolutivo dos pacientes, mas também a avaliação da toxicidade de cada paciente através do registro e quantificação dos efeitos adversos e de resultados de exames laboratoriais. 3.2 Critérios de elegibilidade e Inelegibilidade Critérios de inclusão Idade acima de 18 anos e inferior a 80 anos; Etiologia da Cirrose: qualquer 18

19 Child A ou B (Classificação de Child-Pugh) CHC (Carcinoma Hepatocelular) Intermediário ou Avançado (Classificação de BCLC B e C) que não tenha sido submetido previamente a quimioembolização. PS 0 ou 2 (PS Performance Status de acordo com ECOG) Critérios de exclusão Child C PS > 2 Recusa em assinar o termo de consentimento Presença de infecção documentada ou sangramento 3.3- Avaliação pré-tratamento Todos os pacientes incluídos no estudo tiveram sua história clínica levantada, exame físico completo, eletrocardiograma, hemograma completo, plaquetas, bioquímica sanguínea completa, dosagem de alfa-feto proteína, teste de gravidez, Tomografia Computadorizada do Tórax e Ressonância Magnética do Abdome Critérios de resposta terapêutica Tradicionalmente o critério utilizado para resposta tumoral em neoplasias sólidas é o RECIST. De acordo com esse critério é possível medir a resposta ao tratamento utilizado através da quantificação da redução do tamanho da lesão tumoral, que foi validada como uma valiosa ferramenta na avaliação da eficácia anti-tumoral de drogas citotóxicas (LENCIONI; LLOVET. 2010). Porém critérios estritamente anatômicos que levam somente em consideração a redução das dimensões da lesão tumoral para avaliar resposta podem ser enganadores quando aplicados para terapias alvo-moleculares ou tratamento locoregionais (ex.: quimioembolização). O CHC ao apresentar resposta favorável ao tratamento, frequentemente se liquefaz (tornando-se avascular, ou seja, sem realce pelo meio de contraste), sem, porém, apresentar redução significativa de seu diâmetro. Por conta disso através de painéis de especialistas em 2000 (através da EASL) e posteriormente em 2008 (AASLD) foram desenvolvidos uma série de diretrizes para resposta tumoral que passaram a incluir também o grau de necrose tumoral (LENCIONI; 19

20 LLOVET. 2010) como resposta ao tratamento instituído no CHC. Sendo assim, neste estudo foram utilizados os critérios da EASL para avaliação de resposta tumoral que considera não somente as alterações nas dimensões da lesão mas também a presença ou ausência de realce pelo meio de contraste venoso (viabilidade tumoral e necrose tumoral). De acordo com esse critério a Resposta Parcial (RP) e Progressão de Doença (PD) eram definidos como mais que 50% de redução ou mais que 25% de aumento, respectivamente, no realce pelo meio de contraste das lesões alvo. O surgimento de novas lesões compatíveis com CHC indicavam PD (a lesão tinha que ter no mínimo 1cm de diâmetro). A análise do realce pelo meio de contraste foi sempre realizada na fase arterial do exame de tomografia computadorizada (BRUIX et al. 2001). Todas as análises foram realizadas por um radiologista do serviço de Radiologia do Inca com ampla experiencia na área e que não teve acesso aos dados clínicos dos pacientes. O tempo para progressão e a sobrevida foram avaliados com 6, 9, 12, 15, 18, 21 e 24 meses de acordo com estudos radiológicos e evolução clínica. A análise estatística foi feita pelo método de Kaplan Meyer e Log-Rank utilizando o software S-plus. A curva de Kaplan-Meier foi utilizada para descrever dois desfechos de interesse: a probabilidade de sobreviver e a probabilidade de não progredir. O teste Log-rank e Peto, foram utilizados para avaliar se as curvas de sobrevida eram estatisticamente diferentes entre estratos das variáveis categorias. O número de pacientes tratados neste estudo deve-se em parte a disponibilidade de DC-BEADS que, por não ser terapia padrão por ocasião do estudo, teve o seu fornecimento específico para este estudo Avaliação da toxicidade a quimioembolização A toxicidade foi avaliada após cada sessão de quimioembolização através da revisão do estado clínico do paciente assim como uma avaliação laboratorial completa que incluiu série branca e vermelha, panorama hepático completo e função renal. A dor no pósoperatório imediato foi registrada em uma escala de 0 a 10 (sendo 0 a ausência de dor e 10 uma dor de alta intensidade). Eventos adversos foram avaliados de acordo com as definições do NCI-CTC versão 3.0, classificados em grau 1 (leve), 2 (moderado), 3 (severo), 4 (risco de morte ou incapacitante) e 5 (morte relacionada ao EA) e sua relação causal avaliada pelo investigador. A ocorrência da síndrome de pós-embolização (podendo ser constituída por dor, náuseas, febre, leucocitose e mal-estar), que geralmente 20

21 surge 2 a 3 dias depois do procedimento e permanece por até 15 a 21 dias após a sessão de quimioembolização, também foi registrada após todos os tratamentos. 4- Resultados 4.1- Características dos Pacientes: Vinte e um pacientes portadores de CHC classificados em intermediário (B: 62%, 13/21) ou avançado (C: 38%, 8/21), com média de idade de 61 anos foram incluídos no período de agosto de 2009 e fevereiro de 2010 no estudo prospectivo, braço único e de uma única instituição. A maioria dos pacientes apresentava cirrose hepática (95%, 20/21). O tamanho médio das lesões foi de 6,7 cm (variando de 3,5 cm a 12 cm). O número médio de sessões de quimioembolização com DC-Beads foi de 2,5 sessões (variando de 1 a 4 sessões). O tempo médio de acompanhamento foi de 16,6 meses (variando de 6 a 30 meses). Tabela 4.1.: Características dos pacientes: Características dos Pacientes (n=21) Idade média (anos) 61 Estadiamento (BCLC) B (Intermediário) 62% C (Avançado) 38% Cirrose Hepática 95% Tamanho médio dos Tumores 6,7 cm Classificação de Child-Pugh A 53% B 47% Tempo médio de acompanhamento 16,6 meses Média de sessões de Quimioembolização 2,5 21

22 4.2- Avaliação da eficácia de acordo com a resposta tumoral pela Ressonância Magnética: O primeiro controle de imagem com ressonância magnética para avaliação de resposta tumoral foi realizado com 6 meses (variando de 4 a 6 meses). Dois pacientes apresentaram progressão no primeiro controle (10%, 2/21), 3 apresentaram resposta completa (14%, 3/21), 2 com doença estável (10%, 2/21) e os demais com resposta parcial (RP: 67%, 14/21). Tabela 2. Dos 14 pacientes que apresentaram resposta parcial no primeiro controle com imagem em 6 meses, 4 evoluíram para resposta completa após o 9 o. mês de acompanhamento, totalizando 7 pacientes com resposta completa e 10 com resposta parcial. Após 9 meses, 14 pacientes apresentaram redução da lesão tumoral, com redução média de 25% do tamanho tumoral. Sete desses pacientes apresentaram resposta completa e os outros 7 apresentaram resposta parcial. Nenhum paciente que apresentou progressão de doença no primeiro controle obteve redução subsequente da lesão tumoral hepática. Ao final de 2 anos de acompanhamento, 12 pacientes faleceram. Destes óbitos, 3 não foram relacionados à neoplasia em questão, um paciente faleceu de infarto agudo do miocárdio, outro de pneumonia grave e um terceiro paciente que apresentou reposta nos exames de imagem evoluiu com piora da função hepática por retorno ao consumo de derivados etílicos. Dos 8 pacientes que estão vivos e completaram o acompanhamento de 2 anos 7 apresentaram resposta completa e 1 paciente com resposta parcial. Estes estão em acompanhamento clínico e radiológico, e nenhum com sessão de quimioembolização prevista para os próximos 30 dias. Somente o paciente que apresentou resposta parcial está no momento em avaliação com o serviço de cirurgia hepática quanto a possibilidade de ressecção ou inclusão na fila de transplante. 22

23 Tabela 4.2.: Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética Resposta Tumoral pela Ressonância Magnética (n=21) Após 9 meses de Tratamento Resposta Completa 33% (7/21) Resposta Parcial 48% (10/21) Doença Estável 9,5% (2/21) Progressão de Doença 9,5% (2/21) Figura 4.1: ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da hepatite. Ressonância magnética pré-quimioembolização mostra volumoso hepatocarcinoma de 7,0 cm no lobo direito do fígado. 23

24 Figura 4.2: ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da Hepatite. Arteriografia realizada imediatamente antes da quimioembolização mostra o volumoso tumor hepático. Figura 4.3: ZGL, 73 anos, feminina, cirrose hepática pelo Virus C da Hepatite. Ressonância Magnética de controle de 6 meses mostra o tumor completamente necrosado compatível com resposta completa. Esta paciente permaneceu em acompanhamento por 2 anos e nesse período não apresentou recidiva dessa lesão ou 24

25 surgimento de novos tumores. Figura 4.4: JAM, 60 anos, masculino, cirrose hepática por álcool. Ressonância Magnética pré-quimioembolização mostra volumoso tumor no lobo direito do fígado associado a trombose portal. De acordo com os critérios do BCLC este tumor tem estadiamento avançado ou C. Figura 4.5: JAM, 60 anos, masculino, cirrose hepática por álcool, Hepatocarcinoma infiltrativo com trombose portal. Ressonância Magnética de controle pós- Quimioembolização mostra extensa necrose do volumoso tumor no lobo direito do fígado associado a regressão parcial da trombose portal. 25

26 Figura 4.6: OHPA, 60 anos, masculino, cirrose hepática pelo vírus C da hepatite, estadiamento B pelo BCLC. Ressonância Magnética pré-quimioembolização mostra duas massas hipervasculares no lobo direito do fígado compatíveis com Hepatocarcinoma. A lesão mais posterior é de difícil apreciação nesta sequência. Figura 4.7: OHPA, 60 anos, masculino, cirrose hepática pelo vírus C da hepatite, estadiamento B pelo BCLC. Ressonância Magnética de controle pós-quimioembolização mostra que as duas massas estão agora completamente hipovasculares compatível com resposta tumoral completa. 26

27 4.3- Viabilidade da realização das Quimioembolizações: Ao todo, foram realizadas 53 sessões de quimioembolização com sucesso técnico em 52 procedimentos (98%, 52/53). Neste único procedimento sem sucesso técnico tratavase já da quarta sessão de quimioembolização que esse paciente era submetido. Durante o procedimento identificamos que o paciente apresentava oclusão da artéria hepática própria impedindo assim que o cateter fosse colocado em posição adequada para a administração das microesferas carregadas com Doxorrubicina. Uma dose média de 110 mg (variando de 75 a 150mg) foi administrada nos 52 procedimentos. O microcateter foi utilizado em todos as quimioembolizações realizadas com êxito (100%, 52/52). O tempo médio de internação hospitalar foi de 48 horas (variando de 1 a 14 dias). Apenas um paciente apresentou dor moderada e persistente após as sessões de quimioembolização sendo necessário o uso continuo de analgésicos. Este paciente já apresentava trombose parcial da veia porta e dor na primeira consulta. Nos controles posteriores com ressonância magnética, ficou evidenciado extensa necrose tumoral e do parênquima hepático adjacente nesse paciente. No geral o relato de dor no pós-operatório imediato foi de dor mínima a leve desconforto (na escala de dor a média relatada foi de 2,5). Dois pacientes apresentaram descompensação hidrópica que foi revertida com terapia diurética. Dois pacientes apresentaram aumento da bilirrubina acima de 3,5 (máximo de 4,9) sendo revertido para valores pré-tratamento em ambos Segurança: A toxicidade foi avaliada após cada sessão de quimioembolização. Em média, a toxicidade foi baixa a moderada, com uma frequência pequena de eventos grau 2 (CTCAE v3.0). Nenhum evento grau 3 ou 4 relacionado ao procedimento foi relatado. A síndrome de pós-embolização (geralmente constituída por dor, náuseas, febre, leucocitose e malestar) ocorreu em cerca de 50% dos pacientes e foi caracterizada principalmente por febre baixa (até 38 C) e mal estar com duração média de 1 5 dias após a sessão de quimioembolização. Em todos os casos, o tratamento foi realizado com medicações de suporte direcionadas aos sintomas relatados e tratados com sucesso. Os parâmetros 27

28 laboratoriais da função hepática não foram alterados de maneira significativa após a maioria dos procedimentos (geralmente até 3 vezes o valor basal). Nenhum paciente faleceu nos primeiros trinta dias após a realização da quimioembolização. Dois pacientes faleceram dentro de 60 dias após o procedimento. Um deles recebeu alta após 3 dias do procedimento. Re-internou 39 dias depois com insuficiência hepática por evolução da cirrose hepática de base devido ao retorno de consumo a derivados etílicos. Permaneceu internado por 21 dias e faleceu por piora progressiva da função hepática e falência de múltiplos órgãos. A outra paciente recebeu alta com 24 horas do procedimento. Internou 50 dias após por quadro infeccioso pulmonar grave e evoluiu para óbito em 7 dias Dosagem de Alfa-feto-proteína: Somente 7 pacientes apresentavam dosagem de alfa-feto-proteína acima de 200ng/ml (média de 667, variando de 335 a 1500). Após as sessões de quimioembolização houve redução de cerca de 80% do valor caindo para uma média de 133 ng/ml. Houve correlação da queda da alfa-feto-proteína com a resposta tumoral identificada pela ressonância magnética Tempo livre de progressão e Sobrevida: O tempo médio até o óbito foi de 16.2 meses. O tempo médio até progressão foi de 15.7 meses. A mediana do tempo de sobrevivência estimada pelo método de Kaplan- Meier foi de 19.6 meses. O limite inferior do IC de 95' foi de 13.3 meses e o limite superior não atingido. A mediana do tempo de não progressão estimada pelo procedimento de Kaplan-Meier foi de 17.4 meses. O limite inferior do IC de 95' foi de 12.3 meses e o limite superior não atingido. A sobrevida em 1 e 2 anos foi de 73,7% e 41,6%, respectivamente (Gráfico 4.1) e o tempo livre de progressão em 1 ano e 2 anos foi de 73,0% e 37,1%, respectivamente (Gráfico 4.2). Houve uma tendência de maior sobrevida e tempo livre de progressão nos pacientes com estadiamento BCLC B quando comparados com aqueles pacientes com estadiamento BCLC C (Gráfico 4.3) sem, porém, atingir relevância estatística (p=0,10) como também o valor da bilirrubina pré-quimioembolização maior que 2,5 (p=0,11). Outros riscos foram avaliados e não mostraram associação: sexo, raça, idade, tamanho do tumor, 28

29 invasão portal, alfa-feto-proteína, classificação de Child, PS e número de quimioembolizações realizadas. 29

30 Gráfico 4.1: Gráfico de Sobrevida (linha sólida) e intervalo de confiança de 95% (linhas pontilhadas) dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento intermediário e avançado submetidos ao tratamento de quimioembolização. 30

31 Gráfico 4.2: Gráfico do Tempo Livre de Progressão (linha sólida) e intervalo de confiança de 95% (linhas pontilhadas) dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento intermediário e avançado submetidos ao tratamento de quimioembolização. 31

32 Curva de Sobrevida estratificada por BCLC B (Kaplan-Meier) Probabilidade de sobreviver B C Meses Gráfico 4.3: Gráfico de Sobrevida em 30 meses dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento intermediário (linha preta contínua) e avançado (linha vermelha descontínua) submetidos ao tratamento de quimioembolização. 32

33 Curva de Não progressão estratificado por BCLC B (Kaplan-Meier) Probabilidade de não progredir B C Meses Gráfico 4.4: Gráfico do Tempo Livre de Progressão em 30 meses dos 21 pacientes portadores de CHC com estadiamento intermediário, BCLC B (linha preta contínua) e avançado BCLC C (linha vermelha descontínua) submetidos ao tratamento de quimioembolização. 33

34 5- Discussão A Quimioembolização convencional tem uma capacidade limitada de manter o quimioterápico nas lesões hepáticas. Através desse método ocorre um pico sanguíneo do quimioterápico imediatamente após sua administração devido a ausência de um vetor ou carreador que possa liberar lentamente a droga. O que é utilizado rotineiramente é o lipiodol, que teoricamente poderia desempenhar esse papel de carreador da droga administrada embora isso não tenha sido claramente demonstrado em estudos. Também é necessário a utilização de grandes quantidades de material de embolização (ex. Gelfoam, partículas de PVA) associadas a quimioterapia e lipiodol para se obter um grau de resposta aceitável, muitas vezes causando um dano não desprezível ao parênquima hepático não tumoral adjacente acelerando a deterioração da função hepática e aumentando a toxicidade dessa modalidade terapêutica. A utilização das microesferas carreadoras de quimioterapia, DC-Beads, representa uma nova forma de se realizar a quimioembolização. Com esta nova técnica é possível realizar a administração de microesferas carregadas com quimioterapia (BROWN et al. 2006). Uma vez administrada, através do cateter, essas microesferas além de obstruírem o fluxo de sangue para a lesão tumoral passam também a liberar a quimioterapia de maneira controlada e mantida por 14 dias (LEWIS et al. 2007). Esta administração sustentada permite uma grande exposição do quimioterápico as células tumorais, aumentando o grau de necrose. Além disso é possível se obter um menor pico de quimioterapia imediatamente após o procedimento e assim a Quimioembolização com microesferas carreadoras de drogas, DC-Beads, parece também causar menor toxicidade do que o método tradicional (LAMMER et al. 2010). Desse modo o procedimento pode ser repetido com maior frequência pois não teria uma toxicidade tão limitante. Além disso tem também o potencial de tratar pacientes mais graves que normalmente seriam excluídos da terapêutica convencional, como acontece com os pacientes com CHC avançado. O tratamento foi realizado com sucesso em 52 das 53 sessões de Quimioembolização (98%, 52/53). Somente em uma das 53 sessões de Quimioembolização o cateterismo da artéria nutrida da lesão tumoral hepática não foi possível devido a trombose e oclusão deste vaso provavelmente secundário a três sessões que esse paciente já havia realizado 34

35 previamente. Uma dose média de 110 mg (variando de 75 a 150mg) foi administrada nos 52 procedimentos. O microcateter foi utilizado em todos as Quimioembolizações realizadas com êxito (100%, 52/52) e as microesferas de 100 a 300 micra foi utilizada na maioria das sessões (83%, 43/52 microesferas de 100 a 300 micra e 17%, 9/52). Ao utilizarmos uma microesfera de menor calibre (ex.: 100 a 300 micra) existe o potencial de se penetrar mais profundamente nas artérias que nutrem o tumor hepático (LEE et al. 2008). Uma das complicações temidas durante a Quimioembolização é a embolização inadvertida de órgão não alvo, ou seja, a migração ou a administração do agente terapêutico para artérias próximas aos vasos tumorais (ex.: artéria gástrica direita, artéria gastro-duodenal, artérias pancreáticas e etc). Um paciente relatou dor grau 2 no hipocôndrio direito imediatamente após a realização da Quimioembolização que pode ser atribuída ao refluxo de microesferas para a artéria cística causando um quadro de colecistite aguda. Este paciente foi medicado de forma sintomática e evoluiu com resolução da dor em 24 horas. Em média durante o nosso estudo o relato de dor no pós operatório imediato foi de dor mínima a leve desconforto (na escala de dor a média relatada foi de 2,5). Em relação a toxicidade a síndrome de pós-embolização foi reportada em 50% dos pacientes tratados. Esta síndrome, definida como dor, febre, náuseas, vômitos e leucocitose, pode ocorrer em até 90% dos casos tratados com Quimioembolização tradicional. Estes sintomas não estão geralmente todos presentes e ocorrem em intensidades variadas (CHUNG et al. 1996; LEUNG et al. 2001; PATEL et al. 2000). Embora a maioria dos pacientes que apresente essa síndrome são tratados com sucesso através de medicações direcionadas aos sintomas, isto representa uma complicação da Quimioembolização e pode em alguns casos prolongar a internação desta população e aumentar a morbidade do procedimento. Em nosso estudo a Quimioembolização com microesferas carreadoras de drogas foi extremamente bem tolerada e todas as síndromes de pós-embolização identificadas foram de pequena intensidade e tratadas com sucesso ambulatorialmente. Além disso não é incomum que no pós-operatório imediato da Quimioembolização convencional seja necessário altas doses de analgésicos potentes, por vezes narcóticos, para contensão da dor. Nos pacientes tratados nesse estudo os relatos de dor no pós-operatório foram mínimos, sendo o de maior intensidade observado 35

36 no primeiro paciente que graduou a dor em 4/10, e que foi controlada em 24 horas. Esses achados são compatíveis com o estudo randomizado, multicêntrico PRECISION V que comparou pacientes submetidos a Quimioembolização convencional e com microesferas, DC-Beads, e mostrou uma taxa significativamente inferior de síndrome pós-embolização nos pacientes tratados com essa nova técnica (LAMMER et al. 2010). Além da menor toxicidade a Quimioembolização com DC-Beads parece promover também uma maior taxa de resposta tumoral. Para avaliação de resposta tumoral tem-se utilizado o RECIST que tem como parâmetro principal a alteração no tamanho da lesão tumoral (JOON et al. 2003). Critérios como o da Associação Europeia para o Estudo do Fígado (critérios da EASL) levam em consideração não só alterações na dimensão da lesão como também a redução da parte do tumor que apresenta o realce pelo meio de contraste venoso (SHIM et al. 2012). O racional de se utilizar critérios que avaliam também o grau de realce pelo meio de contraste da lesão tumoral estão fundamentados na concepção de que a ocorrência de extensa necrose tumoral nem sempre é acompanhada de redução das dimensões da lesão tumoral. A necrose tumoral, decorrente de tratamentos como a Quimioembolização, são acompanhadas por uma redução, parcial ou completa, da quantidade de realce pelo meio de contraste em exames de imagem (ex.: Ressonância Magnética). Baseando-se exatamente nesta ocorrência foram desenvolvidos e validados critérios de avaliação de resposta tumoral como os da EASL. Se utilizássemos o RECIST no nosso estudo teríamos obtidos taxas de resposta significativamente inferiores aos descritos, e que certamente não corresponderiam a avaliação real quanto ao desfecho terapêutico. Além disso não raramente observamos ausência completa de realce pelo meio de contraste da lesão tumoral após a Quimioembolização, o que é compatível com resposta completa de acordo com os critérios da EASL, e sem reduções significativas no tamanho da lesão tumoral. Este achado foi encontrado em 4 dos 7 pacientes que obtiveram resposta completa em nosso estudo. Além disso, a redução nas dimensões da lesão tumoral só foi realmente atestada a partir do segundo controle com Ressonância Magnética (a partir do nono mês) sugerindo que nos tumores que respondem a esta terapêutica podemos esperar inicialmente redução no realce pelo meio de contraste e que poderá ou não ser acompanhada mais tardiamente (meses) por redução também nas dimensões da lesão tumoral. Não infrequentemente pacientes submetidos a Quimioembolização e que obtém boa 36

37 resposta tumoral podem se tornar ressecáveis ou então serem incluídos em fila de transplante devido a ocorrência de downstage. No nosso estudo três pacientes que apresentaram resposta completa também evoluíram com redução da lesão tumoral para menos de 5,0 cm e assim poderiam ser avaliados para serem listados para fila de transplante hepático (de acordo com a legislação Brasileira pacientes portadores de CHC menores que 5,0 cm com até 69 anos de idade podem ser listados para a fila de transplante hepático). Porém no nosso estudo estes três pacientes tinham mais de 69 anos e não foram listados. Um desses pacientes também foi julgado como ressecável após ser reavaliado pelo serviço de cirurgia Hepato-Biliar, porém devido a idade avançada (76 anos), presença de cirrose e algumas comorbidades a cirurgia foi contra-indicada. Esse paciente apresentou resposta completa após 3 sessões de Quimioembolização, está em acompanhamento há 30 meses e sem sinais de recidiva ou novas lesões. Dos pacientes que apresentavam uma alfa-feto-proteína acima de 200ng/ml na admissão ao nosso estudo (n = 7, alfa-feto-proteína média de 667, variando de 335 a 1500) e responderam ao tratamento de acordo com a Ressonância Magnética, 86% (6/7) apresentaram também queda significativa da alfa-feto-proteína. O único paciente que não apresentou queda da alfa-feto-proteína embora tenha respondido de acordo com os critérios de imagem possuía também metástase a distância (metástase óssea) que progrediu durante os tratamentos com Quimioembolização e assim sugerindo que a não redução da alfa-feto-proteína e até o seu aumento seria decorrente da doença extrahepática. Em nosso estudo o tempo livre de progressão em 1 ano e 2 anos foi de 73% e 37,1% respectivamente e a taxa de sobrevida em 1 e 2 anos foi de 73,7% e 41,6% respectivamente. O que é semelhante as taxas publicadas para a Quimioembolização (GESCHWIND et al. 2003; IKEDA et al. 2002; LLADO et al. 2000). Porém estudos avaliando a Quimioembolização com a nova tecnologia de microesferas carregadas com quimioterapia, DC-Beads, demonstraram taxas de sobrevida significativamente maiores (sobrevida em 1 e 2 anos de 92,5% e 88,9% respectivamente) (LEWIS et al. 2006). A sobrevida inferior encontrada no nosso estudo pode e deve estar relacionada a seleção de pacientes. Dos 21 pacientes tratados, 8 apresentavam CHC com estadiamento C de acordo com os critérios do BCLC. Os demais pacientes estavam no estágio intermediário, B. Nenhum paciente tratado no nosso estudo se encontrava no estadiamento inicial ou A. 37

38 A maior parte dos estudos que avaliaram a quimioembolização com DC-Beads incluíram uma parcela significativa de pacientes com estadiamento A. Além disso houve uma tendência nos pacientes tratados em nosso estudo com estadiamento B de apresentarem uma taxa de sobrevida e tempo livre de progressão superior àqueles com estadiamento C (Gráfico 4.3 e Gráfico 4.4), sem porém obter relevância estatística (assim como houve também esta tendência em pacientes com bilirrubina menor que 2,5). Outros riscos foram avaliados e não mostraram associação: sexo, raça, idade, tamanho do tumor, invasão portal, alfa-feto-proteína, classificação de Child, PS e número de Quimioembolizações realizadas. Um diferencial importante do nosso estudo foi a inclusão de uma porcentagem não desprezível de pacientes com Hepatocarcinoma avançado (estadiamento BCLC: C, 38%). De acordo com os critérios do grupo de Barcelona (BCLC) esses pacientes não são geralmente tratados com Quimioembolização tradicional sendo encaminhados para tratamento com quimioterapia sistêmica, mais especificamente o Sorafenibe (LLOVET et al. 2008). Uma crítica a esse estudo seria a não oferta do tratamento com Sorafenibe para os pacientes com CHC avançado. A inclusão de pacientes iniciou-se em julho de 2009 e teve a duração de 6 meses. O estudo que mostrou aumento da sobrevida com o uso de Sorafenibe em pacientes com CHC avançado somente foi publicado em julho de 2008 (LLOVET et al, 2010). No momento da inclusão dos pacientes no estudo esta medicação, Sorafenibe, não estava disponível na instituição (ano de 2009). Embora os pacientes com CHC avançado sejam excluídos da quimioembolização devido ao questionável beneficio e a toxicidade inaceitável, no nosso grupo de pacientes com CHC avançado não foram identificados nenhum evento adverso sério em até 30 dias após a Quimioembolização. Dos pacientes que faleceram em até 60 dias após a Quimioembolização (n = 2) um deles foi devido a infarto agudo do miocárdio e o outro por insuficiência hepática progressiva (devido ao progresso rápido da doença hepática de base, cirrose, por retorno ao consumo de álcool). Estes dois óbitos não foram relacionados diretamente ao procedimento realizado. É importante ressaltar que taxas de até 50% de piora da função hepática já foram publicadas após a realização da Quimioembolização tradicional (BISMUTH et al. 1998). Sendo assim era esperado um maior grau de toxicidade e um maior número de complicações para essa população tratada em nosso estudo devido ao estadiamento avançado, mostrando que a quimioembolização com DC-Beads pode ter um perfil de 38