PRADAXA (dabigatrano etexilato) GUIA DE PRESCRIÇÃO

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1 AS RECOMENDAÇÕES DADAS NESTE GUIA DE PRESCRIÇÃO REFEREM-SE APENAS ÀS INDICAÇÕES: prevenção do AVC em doentes com fibrilhação auricular; tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e para a prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP). ESTE GUIA APRESENTA RECOMENDAÇÕES SOBRE A UTILIZAÇÃO DE PRADAXA COM O OBJETIVO DE MINIMIZAR O RISCO DE HEMORRAGIA Indicações terapêuticas Contraindicações Gestão Perioperatória Posologia Populações especiais de doentes potencialmente em maior risco de hemorragia Testes de coagulação e sua interpretação Sobredosagem Gestão de complicações hemorrágicas PRADAXA Cartão de Alerta para o Doente e aconselhamento Este guia de prescrição não substitui o Resumo das Características do Medicamento (RCM) do Pradaxa 1. O RCM poderá ser consultado em (Infomed).

2 INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS Prevenção do Acidente Vascular Cerebral (AVC) e embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação auricular não-valvular (FANV), com um ou mais fatores de risco, tais como: AVC ou acidente isquémico transitório (AIT) prévios; idade 75 anos; insuficiência cardíaca sintomática (NYHA Classe II); diabetes mellitus; hipertensão; Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP). CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um dos excipientes; Compromisso renal grave (CLCr <30 ml/min); Hemorragia ativa clinicamente significativa; Lesões ou condições que sejam consideradas um fator de risco significativo para hemorragia major. Estas podem incluir: Úlceras gastrointestinais atuais ou recentes; Presença de neoplasias malignas com elevado risco de hemorragia; Lesão recente no cérebro ou na espinal medula; Cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente; Hemorragia intracraniana recente; Suspeita ou confirmação de varizes esofágicas; Malformações arteriovenosas; Aneurismas vasculares ou anomalias vasculares major intraespinais ou intracerebrais. Tratamento concomitante com quaisquer outros anticoagulantes, ex: Heparina não fracionada (HNF); Heparina de baixo peso molecular (enoxaparina, dalteparina etc.); Derivados da heparina (fondaparinux, etc.); Anticoagulantes orais (varfarina, rivaroxabano, apixabano, etc.), exceto em circunstâncias específicas. Estas consistem na mudança de terapêutica anticoagulante, quando são administradas doses de HNF necessárias para manter a permeabilidade de um acesso venoso central ou um cateter arterial ou quando se administra HNF durante a ablação por cateter da fibrilhação auricular; Compromisso hepático ou doença hepática com previsível impacto na sobrevivência; Tratamento concomitante com os seguintes inibidores fortes da gp-p: cetoconazol sistémico, ciclosporina, itraconazol e dronedarona; Próteses valvulares cardíacas que requeiram tratamento anticoagulante. POSOLOGIA 1 Dose recomendada Prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes adultos com FANV com um ou mais fatores de risco (prevenção do AVC na FA) 300 mg de Pradaxa tomados como 1 cápsula 150 mg duas vezes por dia. Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e da embolia pulmonar (EP), e prevenção da TVP e da EP recorrente em adultos (TVP/EP). 300 mg de Pradaxa tomados como 1 cápsula de 150 mg duas vezes por dia, após tratamento com um anticoagulante parentérico durante, pelo menos, 5 dias. 2

3 Redução da dose Dose recomendada Redução da dose recomendada Doentes com idade igual ou superior a 80 anos Doentes que tomam concomitantemente verapamilo Dose diária de 220 mg de Pradaxa tomados como uma cápsula de 110 mg duas vezes por dia. Redução da dose a considerar Doentes com idades entre os anos Doentes com compromisso renal moderado (CLCr ml/min) Doentes com gastrite, esofagite ou refluxo gastroesofágico Dose diária de 300 mg ou 220 mg de Pradaxa deve ser selecionada com base numa avaliação individual do risco tromboembólico e do risco de hemorragia. Outros doentes com risco aumentado de hemorragia Duração de utilização Indicação Prevenção do AVC na FA Duração de utilização A terapêutica deve ser continuada a longo prazo. TVP/EP A duração do tratamento deve ser determinada individualmente após uma avaliação cuidadosa do benefício relativamente ao risco de hemorragia. O tratamento de curta duração (pelo menos 3 meses) deve ter por base fatores de risco transitórios (por exemplo: cirurgia recente, traumatismo, imobilização) e o tratamento prolongado deve ter por base fatores de risco permanentes ou a presença de TVP ou EP idiopáticos. Recomendação para medição da função renal em todos os doentes A função renal deve ser avaliada através do cálculo da depuração da creatinina (CLCr) pelo método de Cockcroft-Gault*, antes do início do tratamento com Pradaxa, de modo a excluir os doentes com compromisso renal grave (i.e. CLCr <30 ml/min). A função renal deve igualmente ser avaliada quando se suspeitar de um declínio da função renal durante o tratamento (ex. hipovolemia, desidratação e em caso de utilização concomitante de determinados medicamentos). Em doentes idosos (>75 anos) ou em doentes com compromisso renal ligeiro a moderado, a função renal deve ser avaliada, pelo menos, uma vez por ano. * Fórmula Cockcroft-Gault: Para a creatinina em mg/dl: (140-idade [anos]) x peso [kg] (x 0,85 se mulher) 72 x creatinina sérica [mg/dl] Para a creatinina em µmol/l: 1,23 x (140-idade [anos]) x peso [kg] (x 0,85 se mulher) creatinina sérica [µmol/l] 3

4 Omissão de dose Uma dose de Pradaxa que tenha sido esquecida ainda pode ser tomada até 6 horas antes da hora da próxima dose. Após esse período, a dose que foi esquecida já não deve ser tomada. Não deve ser tomada uma dose dupla para compensar uma dose individual que tenha sido omitida. Descontinuação de Pradaxa O tratamento com Pradaxa não deve ser interrompido sem aconselhamento médico. Os doentes devem ser instruídos a contactar o médico assistente se desenvolverem sintomas gastrointestinais, como dispepsia. Substituição De Pradaxa por anticoagulantes administrados por via parentérica Recomenda-se um tempo de espera de 12 horas após a última dose antes de substituir Pradaxa por um anticoagulante administrado por via parentérica. 12h Última dose de Pradaxa Esperar 12h Iniciar anticoagulante administrado por via parentérica e parar Pradaxa De anticoagulantes administrados por via parentérica por Pradaxa A terapêutica anticoagulante administrada por via parentérica deverá ser descontinuada e Pradaxa deverá ser iniciado 0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose da terapêutica que está a ser substituída, ou na altura em que esta terapêutica é suspensa, nos casos de tratamento contínuo (p. ex.: Heparina Não Fracionada (HNF) administrada por via intravenosa). Anticoagulante administrado por via parentérica prévio Iniciar Pradaxa 0-2 horas antes da hora em que seria administrada a próxima dose do anticoagulante administrado por via parentérica Anticoagulante administrado por via parentérica prévio De Pradaxa por antagonistas da Vitamina K (AVK): O tempo de início do AVK deverá ser ajustado com base na CLCr, tal como se segue: CLCr 50 ml/min, o AVK deverá ser iniciado 3 dias antes da descontinuação de Pradaxa ; CLCr 30-<50 ml/min, o AVK deverá ser iniciado 2 dias antes da descontinuação de Pradaxa. 3 dias antes CrCL 50 ml/min Pradaxa Iniciar AVK, continuar Pradaxa Parar Pradaxa Continuar AVK 2 dias antes CrCL 30-<50 ml/min Uma vez que o Pradaxa pode ter impacto sobre a Razão Normalizada Internacional (INR), o teste de INR refletirá melhor o efeito do AVK apenas após a interrupção do Pradaxa há, pelo menos, 2 dias. Até lá, os valores de INR devem ser interpretados com precaução. De AVK para Pradaxa : O AVK deve ser interrompido. Pradaxa pode ser administrado assim que a INR for <2.0. Quando INR<2.0 AVK Parar Iniciar Pradaxa 4

5 Cardioversão Os doentes com fibrilhação auricular não-valvular tratados para prevenção do AVC e embolismo sistémico podem continuar a terapêutica com o Pradaxa durante a cardioversão. Ablação por cateter da fibrilhação auricular Pode ser efetuada a ablação por cateter nos doentes com fibrilhação auricular não-valvular a serem tratados com Pradaxa 150 mg duas vezes ao dia para a prevenção de AVC. O tratamento com Pradaxa não necessita de ser interrompido. Não existem dados disponíveis para o tratamento com Pradaxa 110 mg, duas vezes ao dia. Intervenção coronária percutânea (ICP) com colocação de stent Os doentes com fibrilhação auricular não valvular que são submetidos a ICP com colocação de stent podem ser tratados com Pradaxa em associação com antiagregantes plaquetários depois de se ter atingido a hemostase. Modo de administração Pradaxa é para administração por via oral. As cápsulas podem ser tomadas com ou sem alimentos. Devem ser engolidas inteiras com um copo de água, de modo a facilitar a deglutição. Não abrir, não mastigar e não esvaziar as cápsulas, uma vez que isto pode aumentar o risco de hemorragia. POPULAÇÕES ESPECIAIS DE DOENTES POTENCIALMENTE SUJEITAS A RISCO ELEVADO DE HEMORRAGIA Os doentes com risco aumentado de hemorragia (ver Tabela 1) devem ser alvo de monitorização rigorosa com pesquisa de sinais ou sintomas de hemorragia ou anemia, especialmente se houver uma combinação de fatores de risco. Uma redução inexplicada dos níveis de hemoglobina e/ou hematócrito ou da pressão arterial deve levar à investigação de um local de hemorragia. Os ajustes posológicos devem ser definidos de acordo com o critério do médico, após avaliação do potencial benefício e risco para cada doente (ver tabela acima da redução de dose). Um teste de coagulação (ver secção sobre Testes de coagulação e sua interpretação) pode ajudar a identificar os doentes com risco aumentado de hemorragia em resultado da exposição excessiva ao dabigatrano. Quando é identificada uma exposição excessiva ao dabigatrano em doentes com risco aumentado de hemorragia, é recomendada uma dose reduzida de 220 mg, tomando uma cápsula de 110 mg duas vezes ao dia. Em caso de hemorragia clinicamente relevante, o tratamento deve ser interrompido. Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, em situações de hemorragias potencialmente fatais ou não controladas, encontra-se disponível o agente específico de reversão (Praxbind, idarucizumab). Tabela 1: Fatores que podem aumentar o risco de hemorragia.* Fatores farmacodinâmicos e cinéticos Fatores que aumentam os níveis plasmáticos de dabigatrano Idade 75 anos Principais: Compromisso renal moderado (CLCr ml/min) ; Inibidores fortes da gp-p (ver secção Contraindicações); Administração concomitante de inibidores fracos a moderados da gp-p (tais como amiodarona, verapamilo, quinidina e ticagrelor). Menores: Baixo peso corporal (<50 kg). Interações farmacodinâmicas Doenças/intervenções com particular risco hemorrágico Ácido acetilsalicílico e outros inibidores da agregação plaquetária, tais como o clopidogrel; AINEs ; ISRSs ou ISRSNs ; Outros medicamentos que possam alterar a hemostase. Alterações da coagulação congénitas ou adquiridas; Trombocitopenia ou alterações funcionais das plaquetas; Esofagite, gastrite, refluxo gastroesofágico; Biopsia recente, trauma grave; Endocardite bacteriana. * Para populações especiais de doentes que necessitem de uma redução da dose, ver a secção POSOLOGIA. AINEs: anti-inflamatórios não esteroides; CLCr: depuração de creatinina; gp-p: glicoproteína-p; ISRSs: inibidores seletivos da recaptação da serotonina; ISRSNs: inibidores seletivos da recaptação da serotonina e da noradrenalina 5

6 GESTÃO PERIOPERATÓRIA Cirurgia e intervenções Os doentes em terapêutica com Pradaxa que sejam submetidos a cirurgia ou procedimentos invasivos têm risco aumentado de hemorragia. Consequentemente, as intervenções cirúrgicas podem requerer a interrupção temporária do dabigatrano etexilato. A depuração do dabigatrano em doentes com insuficiência renal pode ser mais demorada. Isto deve ser antecipadamente considerado para quaisquer intervenções. Cirurgia de emergência ou intervenções urgentes Cirurgia/intervenções subagudas Pradaxa deve ser temporariamente interrompido. Quando é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do dabigatrano, encontra-se disponível o agente específico de reversão (Praxbind, idarucizumab) do Pradaxa. A terapêutica de reversão do Pradaxa expõe o doente ao risco trombótico da sua doença subjacente. O tratamento com Pradaxa pode ser reiniciado 24 horas após a administração do Praxbind (idarucizumab), se o doente estiver clinicamente estável e tiver sido alcançada uma hemostase adequada. Pradaxa deve ser temporariamente interrompido. A cirurgia/intervenção deve ser adiada, se possível, até pelo menos 12 horas após a última dose. Se a cirurgia não puder ser adiada, o risco de hemorragia pode estar aumentado. Este risco de hemorragia deve ser ponderado em relação à urgência da intervenção (para cardioversão ver acima). Cirurgia eletiva Se possível, o Pradaxa deve ser interrompido, pelo menos, 24 horas antes de procedimentos invasivos ou cirúrgicos. Em doentes com elevado risco de hemorragia ou em cirurgia major, onde possa ser necessária uma hemostase completa, deve ser considerada a interrupção de Pradaxa 2-4 dias antes da cirurgia. Ver a Tabela 2 para as regras de interrupção. Tabela 2: Regras de interrupção antes de intervenções invasivas ou cirúrgicas. Função renal (CLCr em ml/min) Semivida estimada (horas) Elevado risco de hemorragia ou cirurgia major Interrupção de Pradaxa antes de cirurgia eletiva Risco normal 80 ~13 2 dias antes 24 horas antes 50-<80 ~ dias antes 1-2 dias antes 30-<50 ~18 4 dias antes 2-3 dias antes (>48 horas) Anestesia espinal/anestesia epidural/punção lombar Intervenções como a anestesia espinal podem requerer função hemostática completa. O risco de hematoma espinal ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida e pelo uso prolongado de cateteres epidurais. Após remoção de um cateter, deve existir um intervalo de pelo menos 2 horas antes da administração da primeira dose de Pradaxa. Estes doentes devem ser frequentemente observados quanto a sinais e sintomas neurológicos de hematoma espinal ou epidural. 6

7 TESTES DE COAGULAÇÃO E SUA INTERPRETAÇÃO No geral, o tratamento com Pradaxa não requer monitorização clínica de rotina. 3,4. Em casos de suspeita de sobredosagem ou em doentes tratados com Pradaxa que recorram aos serviços de urgência, recomenda-se a avaliação do estado de anticoagulação. Razão Normalizada Internacional (INR) O teste de INR não é fiável em doentes tratados com Pradaxa, devido aos elevados falso-positivos, pelo que não deve ser utilizado. Tempo de Tromboplastina Parcial ativada (aptt) O teste aptt fornece uma indicação aproximada da intensidade de anticoagulação obtida com dabigatrano. No entanto, não é adequado para quantificações precisas do efeito anticoagulante. Tempo de Trombina Diluído (dtt), Tempo de Trombina (TT), Tempo de Coagulação de Ecarina (ECT) Existe uma correlação entre a concentração plasmática do dabigatrano e o grau do efeito anticoagulante. 1,2 Foram desenvolvidos vários ensaios calibrados para o dabigatrano para uma medição quantitativa das concentrações plasmáticas de dabigatrano etexilato, baseados no Tempo de Trombina diluído (dtt) 5-8. Uma concentração plasmática de dabigatrano >200 ng/ml, antes da próxima toma do fármaco, pode estar associada a um aumento do risco de hemorragia. 1 Uma medição normal do dtt indica um efeito anticoagulante clinicamente não relevante do dabigatrano. O TT e o ECT podem fornecer informação útil, mas os testes não são padronizados. Tabela 3: Valores limite dos testes de coagulação em vale (ou seja, antes da próxima toma de fármaco) que podem estar associados com um risco aumentado de hemorragia. Por favor tome nota: Nos primeiros 2-3 dias após cirurgia, podem ser detetados falsos prolongamentos dos tempos de coagulação. 2,3 Teste (valor em vale) dtt [ng/ml] >200 ECT [x vezes superior ao normal] >3 aptt [x vezes superior ao normal] >2 INR Não deve ser realizado Momento da medição: Os parâmetros do anticoagulante vão depender da altura em que a amostra de sangue for colhida relativamente ao tempo em que a dose anterior tiver sido administrada. Uma amostra de sangue colhida 2 horas após a toma de Pradaxa (aproximadamente em pico) terá diferentes resultados (superiores) em todos os testes de coagulação, em comparação com uma amostra de sangue colhida horas (em vale) após a toma da mesma dose. SOBREDOSAGEM 1,2 A sobredosagem de Pradaxa pode levar a hemorragia. Em caso de suspeita de sobredosagem, um teste de coagulação pode ajudar a determinar o risco de hemorragia. Em caso de anticoagulação excessiva pode ser necessário interromper o tratamento com Pradaxa. Uma vez que a via de excreção do dabigatrano é predominantemente renal, deve ser mantida uma diurese adequada. Como a ligação às proteínas é baixa, o dabigatrano pode ser dialisado; é limitada a experiência clínica que demonstra a utilidade desta abordagem em ensaios clínicos. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento deve ser descontinuado e investigada a origem da hemorragia (ver secção Gestão de complicações hemorrágicas). GESTÃO DE COMPLICAÇÕES HEMORRÁGICAS 1,2,9 Para situações onde é necessária a rápida reversão do efeito anticoagulante do Pradaxa (hemorragias potencialmente fatais ou não controladas ou para cirurgias de emergência/intervenções urgentes), encontra-se disponível o agente específico de reversão (Praxbind, idarucizumab). Doses de Pradaxa superiores às recomendadas expõem o doente a um risco aumentado de hemorragia. Em caso de suspeita de sobredosagem, os testes de coagulação podem ajudar a determinar o risco de hemorragia. Dependendo da situação clínica, deve ser realizado tratamento de suporte adequado, tal como hemostase cirúrgica e reposição da volemia. Deverá também ser considerada a utilização de unidades de sangue fresco total ou plasma fresco congelado e/ou administração de concentrados de plaquetas na presença de trombocitopenia ou em casos em que tenham sido usados medicamentos plaquetários de longa duração de ação. 7

8 Podem também ser considerados os concentrados de fatores de coagulação (ativados ou não ativados) ou fator VIIa recombinante. No entanto, os dados clínicos são muito limitados. Os testes de coagulação podem não ser fiáveis após a administração dos concentrados de fatores de coagulação sugeridos. Recomenda-se precaução aquando da interpretação destes testes. Dependendo da disponibilidade local, deverá ser considerada a consulta de um perito em coagulação no caso de hemorragias graves. PRADAXA Cartão de Alerta para o Doente e aconselhamento O Cartão de Alerta para o Doente é disponibilizado aos doentes nas embalagens de Pradaxa. O doente deve ser instruído a trazer sempre o Cartão de Alerta para o Doente consigo, incluindo situações em que consulta um profissional de saúde. O doente deve ser aconselhado sobre a necessidade de cumprimento da terapêutica, sinais de hemorragia e para procurar cuidados médicos. Contactos para notificação: Qualquer suspeita de reação adversa associada à utilização do Pradaxa deve ser notificada ao INFARMED, I.P. e/ou ao Departamento Médico da Boehringer Ingelheim, através dos seguintes contactos: INFARMED, I.P. Direção de Gestão do Risco de Medicamentos Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil, Lisboa Telefone: Linha do Medicamento: (gratuita) Sítio da internet: farmacovigilancia@infarmed.pt Boehringer Ingelheim Boehringer Ingelheim, Unipessoal, Lda. Farmacovigilância Departamento Médico Tel.: Fax.: PV_local_Portugal@boehringer-ingelheim.com REFERÊNCIAS 1. Pradaxa Resumo das Características do Medicamento. Boehringer Ingelheim. Versão atual. 2. Van Ryn J et al. Thromb Haemost 2010; 103: Liesenfeld K-H et al. Br J Clin Pharmacol 2006; 62: Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: Hemoclot thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, France) HemosIL assay (Instumentation Laboratory, Werfen Group, Barcelona, Spain) Technoclot DTI Dabigatran assay (Technoclone GmbH, Vienna, Austria). products/coagulation/control-plasma/dabigatran-cont. 8. INNOVANCE DTI Assay (Siemens Healthineers GmbH, Erlangen, Germany) 9. Pollack C et al. NEJM 2015; 373: