DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO METABOLISMO - d. da oxidação dos ácidos gordos e da cetogénese -

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1 DOENÇAS HEREDITÁRIAS DO METABOLISMO - d. da oxidação dos ácidos gordos e da cetogénese - XI Curso Básico de DHM Hospital Pediátrico Carmona da Mota, CHUC, EPE Coimbra, 23 a 25 Setembro 2013 Paula Garcia S

2 Défices da -Oxidação Dos Ácidos Gordos

3 vias metabólicas de produção de energia Glicogénio Galactose Glicose Glicose-6-P Aminoácidos Ácidos gordos Frutose Piruvato Lactato NH 3 Ureia Ciclo da Ureia Acetil-CoA Ciclo de Krebs Corpos cetónicos -oxidação Mitocondria Cadeia Respiratória ADP AT P

4 o metabolismo dos lípidos é essencialmente feito pela via da -ox mitocondrial ciclo da carnitina (AGCL) espiral da -oxidação via de transferência de electrões para a cadeia respiratória mitocondrial síntese de corpos cetónicos

5 CC ATP no jejum prolongado os ácidos gordos livres (AGL) são mobilizados das reservas de TG do tecido adiposo e metabolizados no fígado para produção de corpos cetónicos e no músculo para produção de ATP diminui a necessidade de uso da G, serve de fuel para o cérebro, coração e músculo e evita o uso de proteínas na neoglicogénese

6 ciclo da carnitina carnitina Memb celular CT Acil-CoA AGCL + CoA Memb mit ext Memb mit int carnitina CPT I Acilcarnitina + CoA translocase Matriz mit OACL Acil-CoA CPT II CoA

7 défices do ciclo da carnitina défice do transportador da carnitina (CT/ OCTN 2) défice de CPT I (carnitine palmitoyltransferase I) défice da translocase (CACT carnitine acylcarnitine translocase) défice de CPT II (carnitine palmitoyltransferase II)

8 espiral da -oxidação dos ácidos gordos VLCAD LCAD MCAD SCAD LC Hydratase LCHAD SCHAD LC-Thiolase SC-Thiolase Acyl-CoA Enoyl-CoA 3-OH-acyl-CoA 3-keto-acyl-CoA Acetyl-CoA FAD FADH H 2 O NAD NADH

9 défices na espiral da -oxidação dos ácidos gordos - e nzimas específicas da -OAG (mitocondrial) - AG CL as enzimas são transmembranares - AG CM e cur ta são da matriz

10 clínica decor re do défice energético da toxicidade dos derivados acil dos AG depende do défice específico da actividade enzimática residual várias doenças são assintomáticas ( r a s t r e i o n e o n a t a l )

11 formas de apresentação hipoglicémia hipocetótica e encefalopatia, com hepatomegália /disf hepática ( S. Re ye ) m iocardiopatia (hipertrófica/dilatada), ar ritmias ou defeitos da condução jejum infecção vómitos m iopatia, com fraqueza m uscular e/ou rab domiólise infecção exercício

12 Défice Manifestações Hepáticas Cardíacas Agudas Musculares Crónicas C da carnitina CT + + (+) CPT-1 + Trans CPT (+) + Β-OAG VLCAD MCAD + SCAD + LCHAD + + SCHAD +

13 défice de OCTN2 antes e após tt com carnitina

14 VLCAD LCAD MCAD SCAD LC Hydratase LCHAD SCHAD Acyl-CoA Enoyl-CoA FAD FADH H 2 O 3-OH-acyl-CoA NAD NADH 3-keto-acyl-CoA LC-Thiolase SC-Thiolase Acetyl-CoA S

15 défice de MCAD défice da -OAG + fre quente ( E UA 1 : a 1 : ) rastreio neonatal > 2005 CLÍNICA (4M e 4A) hipoglicémia hipocetótica com encefalopatia disfunção he pática sem mio(cardiopatia ) sintomas quando stress catabólico Colheitas em crise

16 défice de VLCAD 2º défice da -OAG + fre quente ( E UA 1 : a 1 : ) sem o rastreio have ria muitos assintomáticos ESPETRO CLÍN ICO < gravidade >gravidade >> gravidade episódios de rabdomiólise na idade adulta encefalopatia precoce por hipoglicémia miocardiopatia precoce e miopatia tardia

17 défice da MTP MTP ( m y t o c o n d r i a l trifunctional p ro t e i n ) LCEH (hidratase), LC HAD e LCKAT (tiolase) patologias défice isolado de LCHAD défice generalizado de MTP

18 défice de LCHAD CLÍNICA (1 e 6M) hipoglicémia hipocetótica, insuf e pática, acidose láctica, iocardiopatia alguns com sintomas ar rastados ( mpp, hipotonia, miocardiopatia ) retinopatia precoce

19 défice de MTP quadro heterogéneo ++ RN (hipoglicémia, insuf he pat e miocardiopatia, com mor te precoce quadro = LCHAD grávidas heterozigotas com fetos afectados (LCHAD ou MTP) > HELLP e FGAG

20 Lab Hipoglicémia hipocetótica ( cc < a o g r a u d e h i p o g l i c é m i a ) Hiperlactacidémia ( d e f L C H A D e M T P ; i n i b do m e t a b do p i r u va t o ) Hiperamoniémia / Disfunção he pática Mioglobinúria Ar ritmias/mor te súbita ( a c i l c a r n i t i n a s d e c a d e i a l o n g a? ) Colheitas em crise

21 diagnóstico lab pesquisa de metabolitos anormais ácidos orgânicos (U) perfil de Acilcar nitinas car tão (doseamento enzimático) estudo genético (mut + freq)

22 mutações mais prevalentes def de CPT I (C1436T) def de CPT II (C439T) def de MCAD (A985G) def de LCHAD (G1528C) transmissão AR heterozigotia assintomática Grávidas com feto afectado S

23 patologias rastreadas def de MCAD def de VLCAD def de LCHAD/MTP def de SCHAD def de CPT I def de CPT II def de MAD def primário de car nitina rastreio neonatal

24 princípios terapêuticos prevenir a descompensação evitando o jejum longo evitando a descompensação perante o stress (não esperar pela hipoglicémia!!) r e ve r t e r c a t a b o l i s m o / p r o m o ve r a n a b o l i s m o ( po/ iv) dieta com restrição de lípidos ( suplemento com AG essenciais e TCM nos défices de carnitina e cadeias longas) car nitina ( e f i c a z n o d é f i c e d e C T ; c o m o s u p l e m e n t o qd d é f i c e p l a s m á t i c o )

25 prognóstico m elhor pro gnóstico défices de translocase, CPT II, SCAD ras treio neonatal melhorou o prognóstico def LCHAD não evita as manifestações NN precoces ( d e f de C P T II, M T P ) n ã o e v i t a c o m p l i c a ç õ e s t a r d i a s ( d é f L C H A D )

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27 Défices da Cetogénese/Cetolise

28 vias metabólicas de produção de energia Glicogénio Galactose Glicose Glicose-6-P Aminoácidos Ácidos gordos Frutose Piruvato Lactato NH 3 Ureia Ciclo da Ureia Acetil-CoA Ciclo de Krebs Corpos cetónicos -oxidação Mitocondria Cadeia Respiratória ADP AT P

29 fisiologia cor pos cetónicos resultam do metabolismo he pático dos AG impor tante fonte de energia no jejum ( músculo cardíaco/esquelético e cérebro) principais cor pos cetónicos 3-hidroxibutirato acetoacetato

30 fisiopatologia MAT HMG-CoA sintetase MAT HMG-CoA liase MAT: mitochondrial acetoacetil-coa Thiolase

31 défices da Cetolise Fisiopatologia 3-hidroxibutirato desidrogenase Succinil-CoA Succinato Acetoacetato SCOT Acetoacetil-CoA 3-hidroxibutirato MAT Acetil-CoA MAT: mitocondrial acetoacetyl-coa-thiolase SCOT: succinil-coa 3 oxoacid CoA transferase

32 clínica e laboratório défices da cetogénese hipoglicémia hipocetótica encefalopatia c/ou s/ hiperamoniémia hepatomegália/hepatite/ih ( def β OAG)

33 clínica e laboratório défices da cetolise episódios recorrentes de cetoacidose ( a p ó s j e j u m o u s t r e s s ) taquipneia, hipotonia, coma cetonémia e cetonúria acidose metabólica glicémia, lactato e amónia N

34 Diagnóstico défices da cetogenese ~ -OAG défices da cetolise quadro clínico e bioquímico acidúria orgânica sugestiva AO (MAT) cetonúria persistente (SCOT) estudos moleculares doseamentos enzimáticos (fibroblastos ou hepatócitos)

35 terapêutica e prognóstico prevenir corrigir dieta o jejum/descompensação hipoglicémia (catabolismo) desidratação acidose se ph<7,1 restrição proteica moderada nos défices de HMG-CoA liase, SCOT e MAT

36 BOM se prevenção das descompensações tratamento das crises prognóstico

37 considerações impor tante lembrar a existência destas patologias para prevenção e tratamento das descompensações para colheitas em momentos chave

38 as medidas terapêuticas de 1ª linha são simples e eficazes o prognóstico é bom ( c om crescimento e DPM nor mais ) se o controle for atempado É obrigatório diagnosticar e actuar!