MECANISMO DE GERAÇÃO DE ERO S E A PARTICIPAÇÃO DOS PRINCIPAIS NUTRIENTES COMO AGENTE ANTIOXIDANTE EM PRATICANTES ESPORTIVOS

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1 MECANISMO DE GERAÇÃO DE ERO S E A PARTICIPAÇÃO DOS PRINCIPAIS NUTRIENTES COMO AGENTE ANTIOXIDANTE EM PRATICANTES ESPORTIVOS BRITO, Diogo Alvarenga¹ FERNANDES, Bruna¹ PAIVA, Clara Gomides Pereira¹ ORTIZ, Victor Augusto Maffei¹ ARAÚJO, Carla Nunes Costa¹ SILVA, Ana Carolina Pereira da¹ CHAVES, Angélica¹ MELLO, Anna Raquel Mendonça² POSIADLO, Maria Cecília Borges Castro² (Curso de Nutrição, UNITRI, RESUMO O metabolismo oxidativo aeróbico possui um sistema de fornecimento de energia que está em constante funcionamento no organismo, como consequência, além da produção de ATP, através da fosforilação oxidativa, ocorre a síntese de espécies reativas de oxigênio (ERO s). O presente estudo busca revisar o mecanismo de geração de ERO s e a participação dos principais nutrientes como agente antioxidante em praticantes esportivos. A metodologia consiste em uma mini-revisão realizado por intermédio das principais bases de dados científicos como PubMed, Scielo e LILACS. Em vista dos argumentos apresentados, a atividade física intensa induz uma adaptação do potencial antioxidante endógeno. Em relação à suplementação de nutrientes antioxidantes, ainda se faz necessário maiores evidências sobre sua relação direta contra o estresse oxidativo, porém, a deficiência de zinco e selênio foi associada com os efeitos danosos dos radicais livres. Palavras-chave: ERO s no esporte, nutriente antioxidante e estresse oxidativo. INTRODUÇÃO O sistema de fornecimento de energia está em constante funcionamento no organismo. Sabendo que a via oxidativa é importante e fundamental em todo sistema vivo de metabolismo aeróbico, implica a relevância de se

2 entender as consequências dos radicais livres (BARREIROS; DAVID; DAVID, 2006). O radical livre normalmente é caracterizado por um número impar de elétron desemparelhado em sua última camada eletrônica, conferindo sua alta capacidade reativa. As espécies reativas de oxigênio (ERO s) são originadas a partir da redução parcial do oxigênio, sendo os principais o Superóxido (O2), Peróxido de Hidrogênio (H2O2) e Radical Hidroxil (OH - ), moléculas instáveis altamente reativas e capazes de gerar outras espécies reativas quando submetido a combinar com outros átomos (HALLIWELL; GUTTERIDGE, 1990). De acordo com a revisão de Bindoli; Rigobello (2013), fisiologicamente essas enzimas realizam processos de sinalização, transcrição, estímulo enzimático e equilíbrio de oxidorredução intracelular, o equilíbrio redox. Constituindo a linha de defesa contra a ação pró-oxidante, algumas enzimas endógenas são responsáveis por proteger as células das lesões desencadeadas pelo estresse oxidativo como a Superóxido-Dismutase (SOD), Catalase (CAT), Glutationa-Peroxidase (GSH-Px). Existem também defesas não enzimáticas que são principalmente a vitamina E responsáveis pela ação antioxidante dos lipídeos de membrana, e Vitamina C (ascorbato) (FERREIRA; MATSUBARA, 1997). Entretanto, devido à existência de um desequilíbrio entre compostos oxidantes e antioxidantes, ocorre o estresse oxidativo, em favor da geração excessiva de radicais livres ou em detrimento da velocidade de remoção desses, resultando em dano oxidativo potencial contra células e tecidos (HALLIWELL; WHITEMAN, 2004, apud BARBOSA et al., 2010). A elevada produção de ERO s é responsável por várias ações prejudiciais, como aumento nos níveis de peroxidação de lipídios de membranas (ALESSIO, 1993, apud ZOPPI et al., 2003), aumento na carbonilação de proteínas, podendo até danificar o DNA intracelular (RADAK et al., 1999, apud ZOPPI et al., 2003), sendo prejudicial ao metabolismo intracelular e até mesmo induzindo apoptose. Dentre os mecanismos de geração de radicais livres, a mitocôndria é responsável por originar grande parte dos ERO s, especificamente na porção

3 terminal da cadeia transportadora de elétrons, por consequência do desvio do metabolismo do oxigênio que acaba sendo reduzido por outra via metabólica, gerando então um radical livre (GREEN; BRAND; MURPHY, 2004 apud BARBOSA et al., 2010). A compreensão deste tema possui especial importância na área esportiva, já que a presença de espécies reativas de oxigênio (ERO s) no organismo é mais predominante em atletas, devido o fato de que em diversas ocasiões estes extrapolam os limites fisiológicos do organismo, o que causa o aumento na produção de radicais livre pela demanda energética mitocondrial, resultanto no aparecimento de lesões em decorrência das ERO s. Deste modo, sabendo da importância da ação dos antioxidantes, os quais assumem papel relevante para a manutenção do equilíbrio redox celular, o presente trabalho busca revisar como a intervenção nutricional pode atuar sobre efeitos negativos do estresse oxidativo em praticantes esportivos. PRODUÇÃO DE ERO s NA MITOCÔNDRIA No processo fisiológico do metabolismo aeróbico de todo ser vivo, o O2 sofre metabolização através da redução tetravalente, em quatro etapas por intermediários reativos, os denominados radicais livres, até a formação final da água. Esses intermediários são os superóxido (O2 - ), hidroperoxila (HO2), hidroxila (OH), e o peróxido de hidrogênio (H2O2). Tal processo ocorre dentro da mitocôndria e é neutralizado com a entrada de 4 elétrons durante o processo (FERREIRA; MATSUBARA, 1997). Figura 1 Metabolismo do oxigênio.

4 Fonte: FERREIRA; MATSUBARA, Existe um aumento fisiológico de ERO's essencial para sinalização celular. O que traz risco é quando o excesso da produção de radicais livres ultrapassa a capacidade endógena da ação antioxidante, podendo trazer consequências de danos oxidativos em proteínas, lipídeos de membrana, dano no DNA, atividades inflamatórias e diversos desequilíbrios celulares. Em condições fisiológicas, a produção de ERO s é compensada pelas enzimas Superóxido Dismutase (SOD), Catalase (CAT) e Glutationa Peroxidase (GPx), substâncias antioxidantes que neutraliza sua ação e favorece o reestabelecimento do equilíbrio pró-antioxidante (LIMA; VOLTARELLI; KIETZER, 2015). O desequilíbrio do status redox implica em progressão da várias patologias crônicas, como aterosclerose, podendo resultar em insuficiência cardíaca, diabetes mellitus do tipo 2, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e doença renal crônica (BIOLO et al., 2017).

5 Figura 2 Processo de fosforilação oxidativa. FONTE: AKBARIAN et al., EXERCÍCIO FÍSICO E AS ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÊNIO A atividade física aumenta a demanda energética, consequentemente a mitocôndria é induzida a aumentar sua capacidade de oxidação para a produção de ATP buscando manter o desempenho físico durante o exercício, sabe-se que com o aumento da velocidade de oxidação também há o aumento na produção de fatores oxidantes, principalmente espécies reativas de oxigênio. Vários estudos relataram sobre o aumento no volume de ERO's induzidos por diferentes tipos de atividades físicas (LIBERALI; WILHELM FILHO; PETROSKI, 2016). A contração muscular está relacionada com um aumento do fluxo de energia nas mitocôndrias, determinando a origem dos ERO S, que em níveis moderados são necessários para a contração muscular normal, porém, o exercício intenso resulta em aumento da produção de ERO S, acarretando fadiga muscular, disfunção contrátil e danos ao músculo (POWERS; JI;

6 KAVAZIS; JACKSON, 2011, apud BIOLO et al., 2017). Além disso, o aumento desses radicais livres pode ativar o sistema imunológico e a resposta inflamatória. Após o exercício físico regular, ocorre uma elevação das moléculas antioxidantes, podendo evitar os efeitos negativos da superprodução dos ERO S (BIOLO et al., 2017). O aumento da produção de ERO's pode comprometer a geração de força, além de ser referência da fadiga muscular (GROUSSARD et al., 2003; POWERS; NELSON; HUDSON, 2011, apud MELLO et al., 2017). O ataque de ERO's pode promover lesões musculares e processo inflamatório, além de reduzir o desempenho, e, provavelmente, ocorrer o overtraining (LIMA; VOLTARELLI; KIETZER, 2015). A intensidade do treinamento pode influenciar a resposta em atletas à produção de ERO's, a alta intensidade prejudica o tecido muscular esquelético, elevando o aumento de dano ao músculo e marcadores inflamatórios (RUSSEL et al., 2016; SMITH, 2000; SOPIC et al., 2014 apud MELLO, et al., 2017). Nunes (2010, apud LIMA; VOLTARELLI; KIETZER, 2015) indica que a melhor estratégia para identificar o estresse causado pelo treinamento é o monitoramento dos parâmetros fisiológicos, bioquímicos, imunológico e psicológico do atleta. Mello et al. (2017), realizaram um estudo com 22 jogadores profissionais de futebol., onde analisou-se que o treinamento de futebol de intensidade moderada, diminuiu os níveis de GSH no plasma, possivelmente como uma defesa contra o ERO s produzido durante a atividade física. A sessão de treinamento acarretou danos hepáticos e musculares, devido à elevação na concentração de ALT no plasma medido após a atividade física. Não ocorreram alterações no Índice de TBAR indicando que a resposta antioxidante dos atletas manteve sua homeostase redox. Mesmo sabendo do aumento na produção de ERO's no exercício, um importante estudo de Vezzoli et al. (2016), analisou a produção de radicais livres de atletas profissionais de Ultraendurance em 50km e 100km. Entre as categorias de distâncias, ouve maior expressão no aumento de ERO s em 100km, porém foi identificado uma adaptação enzimática antioxidante capaz de

7 manter o equilíbrio redox celular, ou seja, por mais que aumente a quantidade de radicais livres, o exercício também induz como resposta adaptativa, uma melhora na capacidade antioxidante endógena. ENZIMAS ANTIOXIDANTES Glutationa A glutationa (GSH) é um tripeptídeo composto por glicina, cisteína e glutamina, considerada uma enzima antioxidante muito relevante, ela desempenha o papel de eliminação de xenobióticos e no combate aos radicais livres impedindo o estresse oxidativo (FERREIRA; MATSUBARA, 1997). Em uma revisão Huber; Almeida; Fátima (2008), afirmam que a glutationa redutase (GR) é amplamente encontrada no meio intracelular e é considerado um tiol pela presença do enxofre (-SH), presente na cisteína, que confere sua capacidade redutora. Ela é essencialmente responsável pela redução da gulationa dissulfeto (GSSG) à (GSH) que compõem e mantém o ciclo catalítico da glutationa. O ciclo da glutationa se inicia através da glutationa peroxidase (GSH-Px) que atua sobre o radical peróxido de hidrogênio (H2O2), transformando-o em água. Simultaneamente, a glutationa por intermédio da glutationa oxidase (GO), também oxida o O2 em peróxido de hidrogênio. Entretanto o subproduto das duas reações citadas acima, além do H2O2 é a GSSG, que por sua vez não atua sobre os radicais livres e necessita ser convertida em glutationa novamente para fechar o ciclo, quem realiza essa tarefa é a enzima glutationa redutase (GR) na presença de NADPH + (HUBER; ALMEIDA; FÁTIMA, 2008). Figura 3 Ciclo da glutationa.

8 Fonte: HUBER; ALMEIDA; FÁTIMA, Superóxido-dismutase (SOD) Uma enzima constituída por diferentes grupos prostéticos, a Superóxidodismutase é um antioxidante que se divide em duas linhagens, uma dependente de cobre e zinco (CuZnSOD), localizada principalmente no citosol celular, a outra é dependente de manganês (MnSOD), que está mais presente na mitocôndria. Ela é responsável por catalisar a dismutação do radical superóxido em H2O2 e O2, na presença do próton H + (CASE, 2017). Catalase A catalase (CAT) também denominada hidroperoxidase é encontrada especificamente nos peroxissomas. Sua atividade se traduz em captar o peróxido de hidrogênio e transformar em oxigênio e água, impedindo sua conversão em radical hidroxila, molécula altamente reativa. Por atuar apenas em porções aquosas, não cabe a essa enzima agir sobre membranas lipídicas das células, esse processo é realizado por outros antioxidantes como, por exemplo, a vitamina E (FANHANI; FERREIRA, 2006).

9 VITAMINAS ANTIOXIDANTES As vitaminas são consideradas fatores não enzimáticos e também atuam na inibição da capacidade dos radicais livres provocarem o estresse oxidativo, por sua vez, esse processo é muito menos complexo do que os sistemas antioxidantes enzimáticos. A vitamina E (α-tocoferol) é responsável por proteger as membranas celulares contra os radicais livres, impedindo a peroxidação lipídica. A vitamina C participa em conjunto atuando sobre o α- tocoferol oxidado (GEY, 1998, apud BIANCHI; ANTUNES, 1999). Passotto; Penteado; Mancini Filho (1998), descrevem que a vitamina A também expressa uma importante ação antioxidante, mostrando sua capacidade de interagir sobre os radicais livres nos sistemas vivos. BIOMARCADORES DO ESTRESSE OXIDATIVO O malondialdeído (MDA, C3H4O2) produto da peroxidação lipídica, é um biomarcador usado na avaliação do estresse oxidativo, por ter ação citotóxica e genotóxica, estando em níveis aumentados em algumas patologias associadas ao estresse oxidativo (ANDRADE JR. et al., 2005; STEGHENS et al., 2001;BAGIS et al., 2005, apud ANTUNES et al., 2008). Pode ser utilizados como indicador da ação dos radicais livres no organismo. O método introduzido por Yagi (1976), para a quantificação de MDA nos sistemas biológicos tem sido amplamente utilizado. Consiste na reação do MDA com o ácido tiobarbitúrico (TBARS), permitindo análises espectrométricas e fluorimétricas do MDA da oxidação de lipídios, sendo o produto detectado através de leitura espectrofotométrica na região do visível (ANTUNES et al., 2008). O método para determinação da concentração plasmática de TBARS é utilizado para inferir sobre a ocorrência de peroxidação lipídica, pois os TBARS são produtos resultantes da mesma (LIMA; VOLTARELLI; KIETZER, 2015).

10 O exercício físico recorrente realizado de forma amenizada causa adaptações metabólicas que diminuem o estresse oxidativo, reduzindo os níveis de TBARS e elevando a expressão e atividade das enzimas antioxidantes (LIMA; VOLTARELLI; KIETZER, 2015). O monitoramento de biomarcadores redox pode ser vantajoso para evitar overtraining, além de definir a melhor dose de exercício individual em pacientes com doenças crônicas (BIOLO et al., 2017). Outro método de avaliação e aferição dos ERO s via indireta, se dá por exames cromatométricos, podendo ser realizados em tecidos, sangue e outros fluídos, eles medem a concentração de tripeptídeos (GSH e GSSG) e através do cálculo da razão dessas duas enzimas estima-se o estresse oxidativo (FERREIRA; MATSUBARA, 1997). NUTRIENTES RELACIONADOS À CAPACIDADE ANTIOXIDANTE O treinamento esportivo, principalmente de alta intensidade, pode aumentar a geração de radicais livres e consequentemente induzir a peroxidação lipídica, originando danos as membranas celulares dos músculos e provocando dor muscular. Fica explicito então, que o uso de nutrientes antioxidantes pode atuar sobre efeito da prevenção das dores musculares e assim melhorar a performance e o desempenho final de um atleta em uma competição (WILLIAMS, 2002). Zinco O zinco desempenha vários papéis no organismo, como antioxidante, sua participação se dá na composição estrutural da enzima superóxido dismutase. Possui uma patente capacidade estabilizadora de membrana, garantindo uma integridade e funcionalidade, estudos têm demonstrado que a deficiência de zinco está relacionada com a fragilidade osmótica de eritrócitos (KOURY; DONANGELO, 2003).

11 Antocianinas Alimentos que contém antocianinas possuem um papel importante no mecanismo de defesa contra os radicais livres estando em conjunto com outros mecanismos de defesa, como enzimas (superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase) e fatores não enzimáticos como ácido ascórbico e o α- tocoferol. Todos esses mecanismos possuem como solução interferir na produção de sistemas que produzem esses radicais livres (VOLP et al apud SANTOS, et al. 2014). Vitamina C Os alimentos cítricos ofertam uma grande quantidade de vitaminas, além disso, um estudo realizado concluiu que além de alto teor de vitaminas esses alimentos possuem propriedades antioxidantes, como, ácido ascórbico, compostos fenólicos e flavonóides, esses, que realizam um papel fundamental na nutrição humana (JAYAPRAKASHA; PATIL, 2007, apud COUTO; CANNIATTI-BRAZACA, 2010). Os alimentos que possuem antioxidantes podem ajudar na prevenção ou diminuição do aumento de radicais livres, protegendo assim o organismo dos males causados pelo excesso de radicais livres (GOLLÜCKE, 2005). Nos alimentos cítricos é possível encontrar com mais abrangência a presença de antioxidantes na vitamina C, polifenóis e principalmente flavonóides. A vitamina C possui um papel importante, pois ela protege contra a oxidação descontrolada no meio mais aquoso da célula, possui alto poder de redução. Já os polifenóis auxiliam no processo de neutralização das moléculas de radicais livres (KLIMCKAC et al., 2007; JAYAPRAKASHA; PATIL, 2007, apud COUTO; CANNIATTI-BRAZACA, 2010).

12 Vitamina E O α-tocoferol é capaz de reagir com radicais hidroxil que induzem a peroxidação lipídica. Muitos estudos relataram efeito positivo com a suplementação de vitamina E através da diminuição das concentrações de hidroperóxidos lipídicos e de substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico (T- BARS) em ratos submetidos à prática de exercício físico interno (CRUZAT et al., 2007). Selênio Considerado um (oligoelemento), o mineral selênio faz parte da estrutura da Glutationa Peroxidase (GHS-Px), que atua diretamente contra a peroxidação lipídica. A sua ingestão está relacionado com a redução de riscos de doenças por consequência do estresse oxidativo. Alguns estudos relatam que o selênio ingerido por meio da dieta pode extinguir a concentração plasmática de IL-6, e com isso, contribui no decréscimo do estado oxidativo (VOLP et al., 2010). Compostos derivados de tiol A ingestão dietética de derivados de tiol como cisteína, o doador (Nacetilcisteína), é capaz de melhorar a capacidade antioxidante aumentando as concentrações de glutationa e reduzindo os marcadores do estresse oxidativo. As atividades de moléculas derivadas de tiol atuam como antioxidantes, através da sua porção de sulfídrica, eles são capazes de estabilizar radicais livres aceitando seu elétron não emparelhado. A metionina e a cisteína são dois aminoácidos de tiol que quando metabolizados melhoram o antioxidante endógeno GSH e garante a proporção GSG/GSS no equilíbrio do estado redox celular (MCLEAY et al., 2017).

13 CONSIDERAÇÕES FINAIS Em virtude dos fatos mencionados no presente estudo, percebe-se que, de fato o exercício físico aumenta a produção de ERO s, mas é evidente que a expressão enzimática de antioxidantes endógenos também aumenta, a fim de manter o status redox celular. Em relação à suplementação dos nutrientes antioxidantes ainda não há evidência da real eficácia direta e relevante frente aos danos do estresse oxidativo, pelo contrário, vitamina E e C, por exemplo, quando em excesso podem atuar como fatores pró-oxidantes. Por outro lado, quando há depleção dos minerais zinco e Selênio, principalmente em atletas praticantes de atividade física de alta intensidade, podem agravar os efeitos danosos por consequência do estresse oxidativo. REFERÊNCIAS AKBARIAN, A. et al. Association between heat stress and oxidative stress in poultry; mitochondrial dysfunction and dietary interventions with phytochemicals. Journal Of Animal Science And Biotechnology, [s.l.], v. 7, n. 1, p.1-14, 28 jun., Springer Nature. ANTUNES, M. V., et al. Estudo pré-analítico e de validação para determinação de malondialdeído em plasma humano por cromatografia líquida de alta eficiência, após derivatização com 2,4-dinitrofenilhidrazina. Revista Brasileira de Ciências Farmacêuticas, v. 44, n. 2, abr./jun., BARBOSA, K. B. F. et al. Estresse oxidativo: conceito, implicações e fatores modulatórios. Rev. Nutr. v. 23, n.4, Campinas, jul/agost., BARREIROS, A. L. B. S.; DAVID, J. M.; DAVID, J. P. Estresse oxidativo: relação entre geração de espécies reativas e defesa do organismo. Química Nova, [s.l.], v. 29, n. 1, p , fev FapUNIFESP (SciELO). BIANCHI, M.L.P.; ANTUNES, L. M. G. Radicais livres e os principais antioxidantes da dieta. Revista de Nutrição, [s.l.], v. 12, n. 2, p , ago., FapUNIFESP (SciELO). BINDOLI, A.; RIGOBELLO, M. P. Principles in Redox Signaling: From Chemistry to Functional Significance. Antioxidants & Redox Signaling, [s.l.], v. 18, n. 13, p , maio, Mary Ann Liebert Inc.

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