Fármacos que afetam a homeostase mineral dos ossos
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- Milton Laranjeira Aveiro
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1 UNIVERSIDADE COMUNITÁRIA DA REGIÃO DE CHAPECÓ ÁREA DE CIÊNCIAS DA SAÚDE CURSO DE MEDICINA SAÚDE DO ADULTO E DO IDOSO IV Fármacos que afetam a homeostase mineral dos ossos
2 Osteoporose As causas mais comuns são a deficiência de estrógeno na pós-menopausa e a deterioração da homeostasia óssea relacionada com a idade. Também pode surgir devido à administração crônica de glicocorticoides, doenças endócrinas, como tireotoxicose ou hiperparatireoidismo, síndrome de má absorção, abuso de álcool ou fumo e condições idiopáticas.
3 Fármacos utilizados no tratamento de doenças ósseas Atualmente, dois tipos de agentes são utilizados para o tratamento da osteoporose: 1. Fármacos antirreabsortivos, que reduzem a perda óssea: bisfosfonatos, calcitonina, moduladores seletivos do receptor de estrógenos (SERMs), cálcio. 2. Agentes anabólicos que aumentam a formação óssea: PTH, teriparatida. O ranelato de estrôncio possui ambas as ações.
4 Fármacos utilizados no tratamento de doenças ósseas O raquitismo e a osteomalácia resultam na deficiência de vitamina D e são tratados com preparações de vitamina D.
5 Bisfosfonatos Etidronato (1ª geração, menos potente), alendronato, risedronato, ibandronato, zoledronato, pamidronato, tiludronato São incorporados no osso em remodelagem e permanecem nesse local por meses ou anos. Formam complexos com o cálcio na matriz óssea e são liberados quando ocorre a reabsorção óssea mediada pelos osteoclastos, expondo os osteoclastos a seus efeitos tóxicos. Inibem a reabsorção óssea, atuando principalmente nos osteoclastos. Aumentam a densidade óssea e reduzem o risco de fraturas de quadril, coluna e outros locais.
6 Bisfosfonatos Os fármacos mais antigos (etidronato, pamidronato) provocam defeitos na mineralização óssea e perdem sua eficácia após 12 meses de tratamento. O alendronato e o risedronato provocam menos problemas ósseos, sendo eficazes por pelo menos 5 anos. Estes dois fármacos são comumente usados para tratar a osteoporose induzida por glicocorticoides e em mulheres na pós-menopausa. O alendronato, utilizado com a terapia de reposição hormonal, aumenta a massa óssea em pacientes na pós-menopausa.
7 Bisfosfonatos Farmacocinética Em geral, ingeridos oralmente e pouco absorvidos. A biodisponibilidade oral dos bisfosfonatos é baixa (<10%), e os alimentos afetam sua absorção, principalmente o leite. Podem ser administrados intravenosamente nas neoplasias. Acumulam-se em locais de mineralização óssea, onde permanece possivelmente por meses ou anos, até que o osso seja reabsorvido. O fármacos livre é eliminado na forma inalterada pelos rins.
8 Bisfosfonatos Usos clínicos Osteoporose: - prevenção primária de fraturas em indivíduos de alto risco (p. ex., com osteoporose estabelecida, muitos fatores de risco para osteoporose, sistemicamente tratados com glicocorticoides). Nas mulheres na pós-menopausa, a terapia crônica com bisfosfonatos atrasa o progresso da osteoporose e reduz o risco de fraturas. - prevenção secundária após fratura osteoporótica.
9 Bisfosfonatos Usos clínicos Osteoporose: O alendronato via oral é o bisfosfonato de escolha, administrado diariamente ou semanalmente, em conjunto com cálcio e preparações de vitamina D. O risedronato ou o etidronato são alternativas. O zoledronato é administrado anualmente através de infusão intravenosa, porém é de custo elevado. Utilizado em casos selecionados de osteoporose (pósmenopausa ou em homens).
10 Bisfosfonatos Usos clínicos Osteoporose: Na prevenção e tratamento da osteoporose, a administração semanal de uma dose relativamente grande de um bisfosfonato é tão eficaz quanto a administração diária de uma dose menor e não resulta em maior toxicidade.
11 Bisfosfonatos Usos clínicos Doença maligna envolvendo o osso (p. ex., câncer de mama metastático, mieloma múltiplo): para reduzir a lesão e a dor óssea e a hipercalcemia (p. ex., clodronato, ibandronato, zoledronato). O ibandronato é administrado de forma intravenosa a cada 3-4 semanas em pacientes com câncer de mama metastático ósseo ou a cada 3 meses para o tratamento de osteoporose pós-menopausa. Doença de Paget do osso (p. ex., etidronato, pamidronato, alendronato, zoledronato).
12 Bisfosfonatos Efeitos adversos Alterações gastrintestinais, incluindo úlcera péptica e esofagite. Ocasionalmente, dor nos ossos. Alguns bisfosfonatos (principalmente o zoledronato) administrados por via iv podem causar osteonecrose na mandíbula. Os pacientes devem ingerir estes fármacos com grande quantidade de água, ficarem de pé por 30 minutos e evitarem situações que permitam o refluxo esofágico (atividades que aumentam a pressão intra-abdominal).
13 Calcitonina Hormônio secretado pela tireoide. Efeito principal reduzir o cálcio e o fosfato séricos através de ações sobre os ossos e rins; também inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos. Embora não aumente, de forma significativa, a massa óssea, reduz a velocidade da perda óssea útil no tratamento da osteoporose.
14 Calcitonina Durante os estágios iniciais da administração de calcitonina exógena, a formação óssea não é prejudicada. Entretanto, com o uso contínuo, a formação e a reabsorção óssea diminuem.
15 Calcitonina A principal preparação disponível para uso clínico é a salcatonina (calcitonina sintética do salmão). A calcitonina humana sintética também está disponível atualmente. Administrada através de injeção subcutânea ou intramuscular (pode ocorrer efeito inflamatório restrito ao lugar da injeção) ou spray nasal.
16 Calcitonina Efeitos adversos Náusea e vômito Rubor facial Sensação de formigamento nas mãos Gosto desagradável na boca. Usos clínicos Hipercalcemia (p. ex., associada à neoplasia). Doença de Paget do osso. Osteoporose pós-menopausa e induzida por corticosteroide (com outros agentes). Reduz o risco de fraturas, mas apenas na espinha.
17 Estrógenos e compostos relacionados A forma pós-menopáusica da osteoporose pode ser acompanhada por níveis reduzidos de calcitriol e diminuição do transporte de cálcio no intestino. Essa forma de osteoporose é secundária à redução da produção de estrogênio. Há evidências de que a administração de estrógenos como terapia de reposição hormonal (TRH) pode melhorar essa condição (evita ou atrasa a perda óssea).
18 Estrógenos e compostos relacionados Entretanto, a preocupação com o aumento no risco de cânceres de mama e endométrio, bem como os efeitos adversos cardiovasculares reduziram drasticamente o entusiasmo com esta terapia. Desenvolvidos agentes não hormonais, denominados moduladores seletivos de receptores de estrógenos (SERMs). O mais importante é o raloxifeno. Embora não tão eficiente como os estrógenos no aumento da densidade óssea, o raloxifeno reduz as fraturas ósseas (protege os ossos da coluna, mas não do quadril) e pode diminuir o risco de câncer de mama e uterino.
19 Estrógenos e compostos relacionados Raloxifeno Estimula os osteoblastos e inibe os osteoclastos. Bem absorvido no TGI e sofre metabolismo de primeira passagem pelo fígado, originando os glicuronídeos apenas 2% de biodisponibilidade. A colestiramina, administrada juntamente com o raloxifeno, reduz o ciclo êntero-hepático deste em até 60%. Convertido em um metabólito ativo no fígado, pulmões, ossos, baço, útero e rim. Meia-vida média: 32 horas. Eliminado principalmente nas fezes.
20 Estrógenos e compostos relacionados Raloxifeno Efeitos adversos Ondas de calor, cãibras nas pernas, sintomas semelhantes aos da gripe e edema periférico. Mais raramente, tromboflebite e tromboembolismo, trombocitopenia, alterações gastrintestinais, exantemas, elevação da pressão sanguínea e tromboembolismo arterial. Não é recomendado para prevenção primária de fraturas osteoporóticas, porém é uma alternativa aos bisfosfonatos para prevenção secundária em mulheres na pós-menopausa que não conseguem tolerar os bisfosfonatos.
21 Sais de cálcio Os sais de cálcio usados terapeuticamente incluem gluconato de cálcio e lactato de cálcio, administrados oralmente. O gluconato de cálcio é também usado por injeção intravenosa (injeção intramuscular não é usada, por causar necrose local).
22 Sais de cálcio Usos clínicos Deficiência da dieta. Hipocalcemia causada por hipoparatireoidismo ou má absorção (via intravenosa para tetania aguda). Prevenção e tratamento da osteoporose (muitas vezes com estrógenos, bisfosfonatos, vitamina D ou calcitonina).
23 Sais de cálcio Efeitos adversos A administração oral pode causar alterações gastrintestinais. A administração intravenosa necessita cuidados, especialmente nos pacientes que fazem uso de glicosídeos cardíacos.
24 Paratormônio e teriparatida Ao regular o fluxo de cálcio e de fosfato pelas membranas celulares nos ossos e rins, o PTH aumenta o cálcio e reduz o fosfato séricos. Nos rins o PTH também estimula a produção de calcitriol. Embora o PTH potencialize a reabsorção e a formação ósseas, o efeito geral do excesso de PTH é o aumento da reabsorção óssea.
25 Paratormônio e teriparatida Entretanto, quando administrado em doses pequenas, intermitentes, o PTH aumenta a formação óssea sem estimular a reabsorção óssea. Com base nesse efeito, foi aprovado o PTH recombinante 1-34 (teriparatida) pelo FDA para o tratamento da osteoporose em mulheres na pósmenopausa.
26 Paratormônio e teriparatida Teriparatida Possui efeitos anabólicos no osso. Reverte a osteoporose através da estimulação da formação de um novo osso, o qual parece ser estruturalmente normal e está associado a substancial redução na incidência de fraturas. Aumenta a massa óssea, a integridade estrutural e a força óssea, por aumentar o número de osteoblastos e pela ativação daqueles osteoblastos já existentes no osso. Reduz a apoptose dos osteoblastos.
27 Paratormônio e teriparatida Teriparatida Administrada subcutaneamente 1x/dia, em uma dose de 20 mcg. Efeitos adversos Bem tolerada e seus efeitos adversos graves são poucos. Podem ocorrer náuseas, vertigens, cefaleia e artralgias. Relatos de hipercalcemia discreta, hipotensão ortostática transitória e cãibras nas pernas.
28 Paratormônio e teriparatida Teriparatida Usos clínicos É utilizada para o tratamento da osteoporose (protege os ossos da coluna e do quadril). Existe controvérsia em relação a qual fármaco deve ser administrado sequencialmente, ou em combinação com um dos bisfosfonatos; no entanto, um bisfosfonato deveria ser administrado ao final de uma sequência de teriparatida para prevenir a perda óssea devido à retirada da teriparatida.
29 Ranelato de estrôncio O estrôncio (administrado como sal ranelato) inibe a reabsorção óssea e também estimula a formação óssea. Eficaz na prevenção de fraturas vertebrais e não vertebrais em mulheres mais idosas. Alternativa aos bisfosfonatos para prevenção primária ou secundária de fraturas osteoporóticas, quando os bisfosfonatos não são tolerados. Alguns autores o considerem como fármaco de primeira linha para o tratamento da osteoporose devido à sua positiva relação risco/benefício.
30 Ranelato de estrôncio Mecanismo de ação? Assim como o cálcio, é absorvido pelo intestino, incorporado ao osso e eliminado pelos rins. Os átomos de estrôncio são adsorvidos pelos cristais de hidroxiapatita, mas eventualmente são trocados por cálcio nos minerais ósseos e permanecem no osso por muitos anos. Efeitos adversos Bem tolerado Náusea e diarreia (baixa incidência).
31 Preparações de vitamina D Ergocalciferol: principal preparação utilizada clinicamente. Alfacalcidol, calcitriol. Podem ser administrados oralmente e são bem absorvidos no intestino. São lipossolúveis e os sais biliares são necessários para sua absorção. Formas injetáveis estão disponíveis.
32 Preparações de vitamina D A ingestão excessiva de vitamina D causa hipercalcemia (os níveis plasmáticos de cálcio devem ser monitorados durante o tratamento). Se a hipercalcemia persiste, os sais de cálcio são depositados nos rins, causando insuficiência renal e calculose renal. A vitamina D esteroidal, o paracalcitol, é um análogo da vitamina D, com menor potencial para causar hipercalcemia.
33 Preparações de vitamina D Usos clínicos Tratamento das deficiências de vitamina: prevenção e tratamento do raquitismo, osteomalácia e deficiência de vitamina D devido à má absorção e doenças hepáticas (ergocalciferol). Hipocalcemia causada pelo hipoparatireoidismo (ergocalciferol). O hipoparatireoidismo agudo necessita do uso de cálcio iv e preparações de vitamina D injetável. Osteodistrofia da insuficiência renal crônica, que é a consequência da diminuição da geração de calcitriol (calcitriol ou alfacalcidol).
34 Preparações de vitamina D Usos clínicos Também utilizados com suplementos de cálcio e de outros fármacos na prevenção e tratamento da osteoporose em idosos. Para contrabalançar a redução do transporte de cálcio no intestino associada à osteoporose, é usada a terapia com vitamina D mais suplementação de cálcio na alimentação, mas existe pouca evidência confirmando se as doses farmacológicas de vitamina D apresentam mais benefícios do que os estrógenos cíclicos e a suplementação com cálcio.
35 Referências PANUS, Peter C. Farmacologia para fisioterapeutas. Porto Alegre: AMGH, RANG, H. P (Et al.). Farmacologia. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
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