NOVAS TERAPIAS PARA O CÂNCER DE PELE DO TIPO MELANOMA

Transcrição

1 IBMR LAUREATE INTERNACIONAL UNIVERSITIES MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS NOVAS TERAPIAS PARA O CÂNCER DE PELE DO TIPO MELANOMA Rio de Janeiro 2017

2 MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS NOVAS TERAPIAS PARA O CÂNCER DE PELE DO TIPO MELANOMA Trabalho de conclusão de curso apresentado ao IBMR Laureate International Universities como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina. ORIENTADORES: Prof. Dr. Rômulo Medina de Mattos Prof. Dr. Sérgio Henrique Seabra Rio de Janeiro 2017

3 MARCELLA ESTEVES VITA SANTOS NOVAS TERAPIAS E PARA O CÂNCER DE PELE DO TIPO MELANOMA Trabalho de conclusão de curso apresentado ao IBMR Laureate International Universities como requisito parcial para a obtenção do grau de Bacharel em Biomedicina. Aprovada em, de de BANCA EXAMINADORA Prof. Dr. Anderson Jack Franzen IBMR- Laureate International Universities Prof. Dr. Maurício Cupello Peixoto IBMR- Laureate International Universities

4 AGRADECIMENTOS aqui. À Deus, por ter operado milagres em minha vida e por me permitir chegar até Ao meu amor Pedro, por estar comigo todos esses anos e por me ajudar a alcançar a minha formação. Obrigada pela paciência, companheirismo e incentivo. Saiba que sem você nada disso seria possível. Aos meu pais Marcelo e Clicia, por serem o meu porto seguro e fonte de força. Tudo o que eu faço é para orgulhar vocês. Ao meu amado irmão Rafael, por me apoiar e sempre cuidar de mim, mesmo que as vezes de longe. Aos amigos que me acompanharam durante a formação, Marco Antônio, Larissa, Luiza, Matheus, Aymeé, Karen, Raquel, Michelle, obrigada por todos esses anos de amizade. Sou muito agradecida por ter vocês em minha vida. À família Gouveia e Pereira da Silva por me acolherem e fazerem parte desse sonho. Aos amigos da Assessoria Jurídica, Ribeiro, Kélian, Adriana, Amaral, Queiroz, Jesiel, Ana Rossi, Sabrina, Arlyson, Patrick e Fialho. Vocês foram essenciais em toda esta jornada. Ao IBMR e seu corpo docente, por terem tornado possível a concretização desse sonho. Aos meus queridos orientadores Romulo Medina de Mattos e Sérgio Henrique Seabra, obrigada pela ajuda, paciência e incentivo indispensáveis na realização deste trabalho e na conclusão do curso. E a todos que direta e indiretamente fizeram parte da minha formação, o meu muito obrigada.

5 Eu tentei 99 vezes e falhei, mas na centésima tentativa eu consegui, nunca desista de seus objetivos mesmo que esses pareçam impossíveis, a próxima tentativa pode ser a vitoriosa. (Albert Einstein)

6 RESUMO O câncer de pele é um dos tipos de câncer mais comuns, podendo ser classificado como melanoma e não melanoma. O melanoma representa 3% das neoplasias que acometem a população brasileira, uma taxa inferior quando comparada ao não melanoma, que é de 30%. Em 2013 foram registrados 5690 novos casos de melanoma e o número de mortes foi de 1547, sendo considerado um câncer raro, mas altamente letal devido ao seu poder metastático. O principal fator para o seu desenvolvimento é a exposição à radiação ultravioleta, seguido de outras características como tonalidade da pele, histórico familiar, idade e estado imunológico. Como um bom prognóstico depende do estágio em que o melanoma for diagnosticado, a detecção precoce é a chave para qualquer possibilidade de cura da doença. Esta revisão bibliográfica apresenta as terapias para o câncer de pele do tipo melanoma, juntamente com os novos estudos terapêuticos. As mutações genéticas estão presentes em todos os tipos de câncer e no melanoma não foi diferente. As mutações em BRAF ocorrem em 60% dos melanomas, seguido das mutações em NRAS, que ocorrem em 30% e mutações em c-kit, que estão relacionadas com os melanomas do tipo acrolentiginoso. O vemurafenib, um inibidor de BRAF, foi comparado à dacarbazina (quimioterápico) e mostrou uma taxa de sobrevivência de 84% em comparação com os 64 % obtidos com a quimioterapia. Um outro estudo que comparou o trametinib (inibidor de MEK) com a dacarbazina mostrou que a sobrevida livre de progressão da doença foi de 4.8 meses para o grupo que utilizou o novo fármaco contra 1.4 meses para aqueles que utilizaram o tratamento quimioterápico. Tratamentos direcionados para ativação ou inativação de genes têm tido um bom resultado, sendo até melhores do que as formas de paliação, como a quimioterapia e radioterapia, porém os resultados não têm sido duradouros e a toxicidade elevada e efeitos adversos dificultam a continuidade do tratamento. Ensaios clínicos recentes combinaram inibidores de BRAF e MEK, conseguindo bloquear a via MAPK em dois pontos e reduziram a toxicidade. Os tratamentos multimodais também têm obtidos resultados relevantes. Ensaios clínicos que utilizaram um imunoterápico (ipilimumab) em associação à radioterapia, mostraram que a ação concomitante dos tratamentos promoveu uma taxa de sobrevivência melhorada e resposta completa em comparação ao grupo que utilizou somente o ipilimumab. A utilização de terapias combinadas tem mostrado resultados rápidos, duradouros e com baixa toxicidade, contribuindo assim para a sobrevida dos pacientes. Palavras-chave: CÂNCER DE PELE; MELANOMA; DIAGNÓSTICO; MUTAÇÃO GENÉTICA; TRATAMENTO;

7 ABSTRACT Skin cancer is one of the commonest types of cancer and it may be classified as melanoma and non-melanoma. Melanoma represents 3% of neoplasms that afflict the brazilian population, an inferior rate compared to the 30% of non-melanoma cases. In 2013 there were 5690 new registered cases of melanoma and the number of deaths was 1547, being considered a rare cancer but extremely lethal given its methastatic capability. The main contributing factor for its development is exposure to ultraviolet radiation, followed by other characteristics such as skin tone, family history, age and immunological state. Since a good prognosis depends on the stage in which the melanoma is diagnosed, early detection is the key to any possibility of a cure. This bibliographical review presents the available therapies for the skin cancer classified as melanoma, together with new therapeutic studies. Genetic mutations are present in all types of cancer and melanoma was no exception. BRAF mutations take place in 60% of melanoma cases, followed by mutations in NRAS, which occur in 30% and mutations in c-kit, which are related to the acrolentiginous type of melanoma. Vermurafenib, an inhibitor of BRAF, was compared to dacarbazina(chemotherapic) and showed a survival rate of 84% in comparison to the 64% obtained in chemotherapy. Another study that compared the trametinib (MEK inhibitor) to the dacarbazina showed that survival free from progression of the disease was 4.8 months in the group that used the new drug against 1.4 months for those who utilised the chemotherapeutic treatment. Treatments directed towards the activation or inactivation of genes have been achieving good results, being even better than the forms of palliation, such as chemotherapy and radiotherapy. However, the results have not been lasting and the elevated toxicity and adverse effects make the continuity of treatment more challenging. Recent clinical trials have combined inhibitors of BRAF and MEK, managing to block the MAPK way in two points and reducing the toxicity. Multimodal treatments have also been achieving relevant results. Clinical trials which utilised an immunotherapeutic (ipilimumab) together with radiotherapy have demonstrated that the concomitant action of the treatments promoted a better survival rate and complete response when compared to the group which only utilised the ipilimumab. The use of combined therapies have shown fast, lasting and low toxicity results, thereby contibuting to the survival of the patients. KEY-WORDS: SKIN CANCER; MELANOMA; DIAGNOSIS; GENIC MUTATION; TREATMENT

8 LISTA DE ILUSTRAÇÕES Figura 1. Esquema representativo da constituição da pele...17 Figura 2. Esquema representativo das camadas da epiderme e do processo de queratinização...20 Figura 3. Esquema representativo da melanogênese...22 Figura 4. Esquema representativos das camadas papilar e reticular...23 Figura 5. Fotomicrografia de corte da pele...24 Figura 6. Carcinoma de células basais...26 Figura 7. Fotomicrografia de carcinoma basocelular nodular...27 Figura 8. Fotomicrografia de carcinoma basocelular superficial...27 Figura 9. Lesão nodular hiperqueratótica...29 Figura 10. Fotomicrografia do carcinoma de células escamosas invasivo...29 Figura 11. Melanomas de disseminação superficial...32 Figura 12. Melanoma nodular...33 Figura 13. Lentigo Maligno Melanoma...35 Figura 14. Melanoma acral plano e escuro na região plantar...36 Figura 15. Melanoma acral no leito ungueal...36

9 LISTA DE TABELAS Tabela 1 Espessura do tumor...42 Tabela 2 Número de linfonodos...42 Tabela 3 Metástase...42 Tabela 4 Classificação TNM para o melanoma...43 Tabela 5 Margens para excisão cirúrgica...45

10 SUMÁRIO 1. INTRODUÇÃO OBJETIVOS OBJETIVO GERAL OBJETIVOS ESPECÍFICOS METODOLOGIA DESENVOLVIMENTO ORGANIZAÇÃO DA PELE Epiderme Derme Hipoderme CÂNCER DE PELE Carcinoma basocelular Carcinoma de células escamosas Melanoma Classificação dos melanomas Fisiopatologia do Melanoma MEIOS DE PREVENÇÃO DO MELANOMA DIAGNÓSTICO TRATAMENTO DO MELANOMA CUTÂNEO Tratamento do melanoma primário (estádios 0, I e II) Cirurgia Tratamento adjuvante Radioterapia Tratamento do melanoma metastizado Cirurgia... 46

11 Quimioterapia Radioterapia Crioterapia Infusão isolada do membro (ILI) / Perfusão hipertérmica isolada do membro (ILP) Inibição de BRAF Inibição do MEK C-KIT Imunoterapia Inibidor da Angiogênese Perspectivas terapêuticas para o melanoma Combinações atuais de terapias direcionadas Tratamentos multimodais e orientações futuras CONCLUSÃO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS... 57

12 12 1. INTRODUÇÃO O câncer, de uma forma geral, se inicia quando células anormais de uma parte do organismo começam a crescer descontroladamente. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, em 2012 ocorreu aproximadamente 14 milhões de novos casos da doença e o número de novos casos deverá aumentar cerca de 70% nas próximas duas décadas. O câncer é a segunda maior causa de morte no mundo e foi responsável por 8,8 milhões de morte em 2015 (OMS, 2017). O câncer de pele é um dos tipos de câncer mais comuns no mundo e no Brasil. Pode ser dividido em dois grupos: melanoma e não melanoma. A diferença é que o câncer de pele tipo melanoma tem origem no melanócito, que é um tipo celular localizado na epiderme, sendo o responsável pela produção da melanina no corpo humano (ROBBINS, STANLEY L., 2010, p. 315). Já o câncer de pele do tipo não melanoma, que é o tipo mais comum, é provocado pelo crescimento anormal e descontrolado das células da pele e, de acordo com a camada que for afetada, são definidos os diferentes tipos do câncer. Os mais frequentes são carcinomas basocelular e o espinocelular (SOCIEDADE BRASILEIRA DE DERMATOLOGIA, 2016). O Instituto Nacional de Câncer (INCA), registrou em 2016 o tipo não melanoma como o mais frequente no Brasil, correspondendo 30% de todos os tumores malignos listados no país e com uma estimativa de incidência para o mesmo ano por 100 mil habitantes de 172 novos casos entre homens e mulheres, totalizando novos casos. Em 2013 foram registradas mortes por câncer de pele não melanoma, representando 1% do total de novos casos. Ainda de acordo com o instituto, o câncer de pele do tipo melanoma representa apenas 3% das neoplasias malignas do órgão, porém é a mais grave devido à alta possibilidade de metástase. Foi registrada a estimativa para 2016 por 100 mil habitantes de 6 novos casos entre homens e mulheres, totalizando novos casos. Essa taxa é muito menor quando comparada à incidência do câncer de pele não melanoma, mas a mortalidade foi muito maior. Foram 1547 casos de morte, o que representa 27% do total de novos casos. É possível observar, mediante tais resultados, que o melanoma é muito mais raro, porém a taxa de mortalidade é extremamente elevada.

13 13 O principal fator que contribui para o desenvolvimento do melanoma é exposição à radiação ultravioleta (UV), assunto esse que vem sendo bastante discutido devido à preocupação mundial com o aquecimento global. Ao redor da Terra há uma frágil camada do gás ozônio, a chamada camada de ozônio, que é responsável por proteger animais, plantas e seres humanos dos raios ultravioleta emitidos pelo Sol. Essa camada vem sendo destruída pelas substâncias químicas produzidas pelo homem e o buraco formado na camada de ozônio tem sido o responsável pelo aumento da incidência dos raios UV em nosso planeta (WWF, 2017) e com isso é responsável também pelo aumento de novos casos com o passar dos anos. Além disso, outros fatores como pele clara, exposição excessiva ao sol, histórico familiar, idade (pessoas mais velhas estão mais predispostas devido à exposição total duradoura ao sol) e estado imunológico (TORTORA e DERRICKSON, 2012, p. 112). A luz UV causa uma ação oncogênica, que resulta em efeitos biológicos sobre as células, o que nos faz ressaltar a importância do reparo do DNA quando falamos de carcinogênese. Os cânceres de pele não melanomas estão associados à exposição cumulativa total à radiação UV, já os melanomas estão associados à exposição intermitente intensa. Um dos efeitos biológicos que o raio UV causa nas células é a mutação por dimerização, onde há a indução da formação de dímeros de pirimidina dentro do DNA. O nosso corpo possui um sistema de reparo para este tipo de dano, que é a via de reparo de excisão de nucleotídeo. Com a exposição intensa, esses sistemas de reparo podem ser alterados, e teremos como resultado o desenvolvimento do câncer de pele. (ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013, p. 200) O melanoma surge a partir da pele normal, onde há o aparecimento de uma pinta escura com bordas irregulares ou a partir de uma lesão pigmentada que sofre algumas mudanças em suas características (INCA, 2016). Foi criado um ABCD para o reconhecimento do melanoma, onde serão observados Assimetria, Bordas irregulares, Coloração variável e Diâmetro aumentado. Mudanças no formato e cor são sinais importantes e que levantam suspeita. Ulceração e sangramento são sinais posteriores que quando surgem significa que a chance de cura se tornará mais difícil por conta da evolução da lesão (HABIF, 2012, p. 861). Trata-se de uma doença incurável na maioria dos casos onde a metástase é detectada. Por isso há uma grande importância na detecção precoce, pois assim possibilita a sua cura. A principal forma de diagnóstico da doença é através de biópsia

14 14 da lesão, onde serão avaliados a assimetria, bordas irregulares, cor variável, diâmetro e evolução (INCA, 2016). O tipo de tratamento do melanoma vai depender do estágio da doença e outros fatores. Mas, basicamente, as opções de tratamento variam em: cirurgia, imunoterapia, terapia direcionada, quimioterapia e radioterapia. Quando diagnosticado de forma precoce, o tratamento mais indicado é o cirúrgico, porém os estágios mais avançados requerem outros tratamentos, em alguns casos até mais de um tipo é utilizado (AMERICAN CANCER SOCIETY, 2016). O número elevado na mortalidade pacientes com melanoma motivou a busca por marcadores de progressão deste tumor a fim de se ter o diagnóstico mais precoce possível, possibilitando a cura através do tratamento cirúrgico (FERREIRA e ROCHA, 2010, p. 350). Esta revisão bibliográfica pretende mostrar como as novas formas de tratamento do melanoma estão evoluindo, visando uma diminuição das complicações decorrentes da doença e do número de mortes de pessoas diagnosticadas com o melanoma.

15 15 2. OBJETIVOS 2.1 OBJETIVO GERAL Apresentar as terapias para o câncer de pele do tipo melanoma, relacionando com os novos avanços terapêuticos. 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS Descrever a pele; Dissertar sobre o câncer de pele; Descrever a fisiopatologia do câncer tipo melanoma; Apresentar os meios de prevenção e as formas de diagnóstico da doença; Relacionar as terapias juntamente com os novos estudos terapêuticos da doença.

16 16 3. METODOLOGIA Este trabalho é uma revisão bibliográfica sobre as novas terapias para o câncer de pele do tipo melanoma. Para a realização deste trabalho, foram pesquisados artigos nos sites de banco de dados Scielo, PubMed e em sites de institutos e organizações como INCA, OMS, SBD e Sociedade Americana de Câncer. Os livros foram consultados em sites e bibliotecas. Para a busca foram utilizadas as palavraschave câncer de pele, melanoma, diagnóstico, mutação genética, tratamento, melanome, skin cancer, diagnosis, genic mutation e treatment. A faixa temporal dos artigos utilizados para esta revisão foi de 1969 a 2017.

17 17 4. DESENVOLVIMENTO 4.1 ORGANIZAÇÃO DA PELE A pele ou membrana cutânea é o maior órgão do corpo humano em superfície e peso. Tem como funções regular a temperatura do corpo, armazenar sangue, proteger o corpo do meio ambiente, detectar sensações cutâneas, sintetizar vitamina D, excretar e absorver substâncias. É o órgão mais facilmente inspecionado e também é o mais exposto a infecções, doenças e ferimentos. Sua localização a torna vulnerável a alguns danos de trauma, luz solar, micróbios ou poluentes no ambiente. É constituída estruturalmente por duas partes principais: a epiderme, que é a camada mais fina e superficial, composta por tecido epitelial e a derme, que é a camada mais grossa e profunda, composta por tecido conjuntivo. Além disso, abaixo da derme, existe a hipoderme ou tecido celular subcutâneo, que é formada pelos tecidos conjuntivos adiposo e areolar, porém esta camada não faz parte da pele (Figura 1) (TORTORA e DERRICKSON, 2012, ps. 100 a 102). Figura 1. Esquema representativo da constituição da pele. A pele é constituída por uma camada fina e superficial chamada de epiderme e por uma camada mais grossa e profunda chamada de derme. Abaixo da pele fica a hipoderme, que une a derme aos tecidos e aos órgãos subjacentes. Fonte: Adaptado de PQD Adult Treatment Editorial Board, 2017.

18 Epiderme O epitélio da epiderme é o estratificado pavimentoso. Sua espessura pode variar de 0.05mm nas pálpebras a 1.5mm palma da mão e planta do pé (HABIF, 2012, p.1). As células que se apresentam em maior quantidade são os queratinócitos pois eles produzem uma mistura proteica, a qual chamamos de queratina. A queratina é o que dá a resistência celular, pois dá a epiderme a capacidade de resistir à abrasão e reduz a perda de água (SEELEY, R et al., 2014, p. 140). Além disso, a epiderme apresenta ainda três tipos de célula: os melanócitos, que sintetizam pigmento, as células de Langerhans, que são responsáveis pela resposta imune da pele, e as células de Merkel, que são células especializadas associadas às terminações nervosas responsáveis pela detecção de toque leve e pressão superficial. (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p.355; SEELEY, R et al., 2014, p.140). A medida em que se deslocam da camada epidérmica mais profunda em direção à superfície, os queratinócitos mudam de forma e composição química através de um processo chamado de queratinização. Embora a queratinização seja uma contínua, diferentes estágios de transição podem ser reconhecidos à medida que as células se diferenciam. Com base nos estágios, as muitas camadas de células da epiderme são divididas em regiões ou estratos. Do mais profundo ao mais superficial, os cinco estratos são o estrato basal ou germinativo, estrato espinhoso ou malpighiano, estrato granuloso, estrato lucido e estrato córneo (Figura 2 e 5). O número de camadas celulares em cada estrato e até mesmo o número de estratos na pele variam, dependendo da sua localização no corpo (SEELEY, R et al., 2014, p.140). O estrato basal ou germinativo é a camada mais profunda da epiderme. Possui uma única camada de células cúbicas ou colunares chamadas de células basais. Apresenta intensa atividade mitótica, fazendo com que haja a renovação da epiderme. As células da camada basal possuem filamentos intermediários de queratina, que ficam mais numerosos à medida que a célula avança para a superfície. Outro tipo celular encontrado nesta camada são os melanócitos (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p. 7; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 355). O estrato espinhoso ou malpighiano possui de oito a dez camadas de células poliédricas que vão se achatando de forma progressiva em direção à superfície. Seu

19 19 citoplasma possui curtas expansões que contêm feixes de filamentos de queratina. Essas expansões de mantêm unidas com as das células adjacentes por meio dos desmossomos, isso faz com que as células pareçam espinhosas o que justifica o nome estrato espinhoso. Os filamentos de queratina e os desmossomos conferem a manutenção da coesão entre as células da epiderme e resistência ao atrito. Também apresenta células-tronco dos queratinócitos, mas a sua atividade mitótica é bem menos intensa (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p. 13; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 355; SEELEY, R et al., 2014, p.141). O estrato granuloso possui de duas a cinco camadas de células ligeiramente achatadas, com eixo longo, o que confere uma característica de formato de diamante e são orientadas paralelamente à superfície da pele. Seu nome deriva da presença de grânulos proteicos não membranosos com tamanhos irregulares de querato-hialina (precursor da queratina do estrato córneo), que se acumulam no citoplasma da célula (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 355; SEELEY et al., 2014, p.141). O estrado lúcido nada mais é do que uma fina e clara camada que fica acima do estrato granuloso. É composta por várias camadas de células mortas com limites indistintos. As fibras de queratina estão presentes, mas as querato-hialina, que estão evidentes no estrato granuloso, estão dispersas ao redor das fibras de queratina, e as células se apresentam um pouco transparentes. O estrato lúcido está presente apenas em algumas partes do corpo (regiões palmo-plantares) e por esse motivo não é considerado uma camada da epiderme por alguns autores (SEELEY et al., 2014, p.141). Por fim, o último e mais superficial, o estrato córneo é formado por células achatadas, mortas e anucleadas. O seu citoplasma está repleto de queratina. Nesta etapa de diferenciação, os queratinócitos estão sem vida e sofrem uma constante descamação (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 356).

20 20 Figura 2. Esquema representativo das camadas da epiderme e do processo de queratinização. As células do estrato basal se dividem através da mitose, e algumas das células recém-formadas tornamse as células dos estratos mias superficiais. No estrato espinhoso, há o acúmulo de fibras de queratina e corpos lamelares. No estrato granuloso, há o acúmulo de grânulos de querato-hialina, e um envelope de proteína rígida se forma sob a membrana plasmática; os corpos lamelares liberam lipídios; as células morrem. No estrato lúcido, as células estão mortas e contêm querato-hialina dispersa. No estrato córneo, as células mortas possuem um envelope proteico rígido, contendo queratina, e são cercadas de lipídios. Fonte: Adaptado de Seeley, Anatomy anda Physiology. Espessura da pele: classificamos a pele como fina ou espessa baseados na sua estrutura. A pele espessa tem todas as cinco camadas do estrato epitelial, e o estrato córneo possui muitas camadas celulares. Encontramos a pele espessa em regiões que sofrem atrito ou pressão, como palma das mãos, plantas dos pés e ponta dos dedos. Já a pele fina, que cobre o restante do corpo, possui menos camadas de células em seus estratos; o estrato grânulos é constituído frequentemente por uma ou duas camadas de células, e o estrato lúcido geralmente está ausente (SEELEY et al., 2014, p.143). Coloração: os fatores que determinam a cor da pele incluem a pigmentação, circulação sanguínea e espessura do estrato córneo. Melanina, caroteno e hemoglobina são os três pigmentos que dão a variabilidade de cores da pele. A melanina é um grupo de pigmentos responsáveis, principalmente, pela cloração da

21 21 pele, pelos e olhos. Podemos encontrar uma grande quantidade de depósito de melanina em regiões como sardas, genitálias, mamilos mamários e aréolas, axila e membros. A melanina é produzida pelos melanócitos, que estão presentes praticamente em igual quantidade nos seres humanos, a diferença entre os tons de pele se deve à quantidade de pigmento que estes produzem e transferem para os queratinócitos. Além de dar coloração, a melanina serve como proteção contra os raios UV. Quando nos expomos a esse tipo de radiação, estimulamos a produção de melanina. A melanina é depositada no núcleo das células, sua função é impedir que o material genético seja lesado (TORTORA e DERRICKSON, 2012, p. 103 e 104; SEELEY et al., 2014, p.143). Melanogênese: é o processo de sintetização de melanina (Figura 3). Para que isso ocorra, os melanócitos utilizam uma enzima chamada tirosinase. Por conta da ação dessa enzima, o aminoácido tirosina é transformado em um primeiro momento em 3,4-di-hidroxifenilalanina (dopa). A dopa também sofre a ação da tirosinase e produz dopa-quinoa, que, após várias transformações, converte-se em melanina. Os polirribossomos sintetizam a tirosinase e a introduz no reticulo endoplasmático granuloso, onde são acumuladas em vesículas formadas no complexo de Golgi. Estas vesículas são os chamados melanossomos e é aonde se inicia a síntese da melanina. Incialmente melanina e tirosina estão juntas no melanossomo. Quando a síntese de melanina termina e o melanossomo já está repleto dela, ele perde a sua atividade tirosinática e recebe o nome de grânulo de melanina. Formados os grânulos de melanina, eles migram pelos prolongamentos dos melanócitos e são inseridos no citoplasma dos queratinócitos (Figura 3) (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 358).

22 22 Figura 3. Esquema representativo da melanogênese. A tirosinase é sintetizada no retículo endoplasmático granuloso e daí passa ao complexo de Golgi, onde é acumulada em vesículas. Essas vesículas, uma vez livres no citoplasma e cheias de tirosinase, são os melanossomos I. É nelas que se inicia a síntese de melanina, graças à ação da tirosinase sobre a tirosina. As vesículas com tirosinase e melanina são os melanossomos II e III. A etapa seguinte do processo é o desaparecimento da tirosinase, constituindo-se os grânulos de melanina. Esses grânulos são transferidos para os queratinócitos por meio dos prolongamentos dos melanócitos. Fonte: JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p Derme É um tecido conjuntivo que em que a epiderme se apoia e faz união entre a pele e o tecido subcutâneo ou hipoderme. É composta por três tipos de tecido conjuntivo: colágeno, tecido elástico e fibras reticulares. Sua espessura varia entre 0.3mm nas pálpebras e 3,0mm na planta do pé. Possui uma superfície externa irregular, onde podemos observar saliências, as quais chamaremos de papilas dérmicas, que acompanham as reentrâncias correspondentes da epiderme. As

23 23 papilas dérmicas aumentam a área de contato da derme com a epiderme, fazendo com que a união entre as camadas seja reforçada. São mais presentes em zonas sujeitas à pressão ou atrito. A derme pode ser dividida em duas camadas (Figuras 4 e 5): Camada papilar: é mais superior e delgada, composta por fibras colágenas delgadas organizadas de forma aleatória; e Camada reticular: é mais inferior e espessa, se estendendo da base da camada papilar até a hipoderme, é composta por fibras colágenas espessas organizadas de forma paralela à superfície da pele. (HABIF, 2012, p. 1; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, pgs. 358 e 359) Figura 4. Esquema representativo das camadas papilar e reticular da epiderme. Adaptado de Modesto Junior College. Ambas as camadas possuem bastante fibras elásticas, o que confere uma elasticidade à pele. Encontramos na derme as seguintes estruturas: vasos sanguíneos e linfáticos, nervos, folículos pilosos e glândulas sebácea e sudorípara (JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 359).

24 24 Figura 5. Fotomicrografia de corte da pele. (A) Fotomicrografia com um aumento de 40X da derme coberta pela epiderme. A derme consiste nas camadas papilar e reticular. A camada papilar tem projeções, chamadas papilas, que se estendem para a epiderme. (B) Fotomicrografia com um aumento de 500 X de ampliação superior da epiderme que se apoia na camada papilar da derme. Adaptado de Seeley, Anatomy and Physiology Hipoderme Logo abaixo da derme, mas não fazendo parte da pele, encontramos a hipoderme ou tecido subcutâneo, que faz a união da derme com os órgãos subjacentes, além disso, fornece vasos sanguíneos e nervos. A hipoderme possui uma camada variável de tecido adiposo dependendo da região onde ela se encontra. Quando essa camada de tecido adiposo estiver desenvolvida, chamamos de panículo adiposo. Fibroblastos, adipócitos e macrófagos são os principais tipos celulares presentes nesta camada. Além de servir como depósito nutritivo de reserva, a hipoderme fornece o modelamento do corpo, isolamento térmico e proteção mecânica à pressões e traumas externos (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p. 23; TORTORA e DERRICKSON, 2012, p. 102; JUNQUEIRA e CARNEIRO, 2013, p. 359; SEELEY et al., 2014, p.146).

25 CÂNCER DE PELE O câncer de pele é o tipo mais comum de câncer. Resulta principalmente de danos causados pela radiação ultravioleta e, em alguns casos, podem ser induzidos por produtos químicos, raio-x, depressão do sistema imunológico, inflamação e até mesmo herança genética. A radiação ultravioleta age diretamente no núcleo das células epidermais, danificando o seu material genético (DNA) e gerando mutações que, se não forem reparadas da maneira correta, passarão para as novas células através de divisões mitóticas. Se essa mutação ocorrer em oncogenes e genes supressores de tumor, haverão divisões celulares e aumento no número de células anormais de forma descontrolada, resultando no câncer de pele (SEELEY et al., 2014, p.146). O câncer de pele se apresenta na forma de duas variantes: melanoma e não melanoma. O tipo mais comum é o não melanoma, sob a forma de carcinoma basocelular ou carcinoma epidermóide (SBD, 2016) Carcinoma basocelular O Carcinoma Basocelular (CBC) é o tipo mais comum de câncer de pele em pessoas caucasianas, de cabelos louros ou ruivos e de olhos claros (RAMACHANDRAN et al., 2000; HOBAN et al., 2002; HABIF, 2012, p 802). As regiões de ocorrência mais comuns são cabeça e pescoço, que são locais mais susceptíveis à exposição solar. Ocorre principalmente em adultos de idade avançada devido ao tempo que estes foram expostos à radiação UV de forma intensa, intermitente e pode ocorrer até mesmo em quem não se expõe muito ao sol. Um outro fator de risco é o indivíduo já ter o CBC ou até mesmo já ter sido tradado. Aproximadamente 40% dos pacientes desenvolverão outro CBC em um período de 3 anos após o primeiro diagnóstico (HABIF, 2012, ps ). O carcinoma basocelular possui um crescimento lento e raramente sofre metástase (HOBAN et al., 2002). É conduzido principalmente, por mutações genéticas herdadas no gene PTCH, que geram a desregulação da via de sinalização intracelular

26 26 de Hedgehog, levando a uma capacidade proliferativa aprimorada de células basais. Além disso, as alterações moleculares no gene supressor tumoral P53 também são comuns (DANAEE et al., 2006; ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013, p 864). A via de Hedgehog possui um papel importante na organogênese antes do nascimento e, posteriormente, na regulação da proliferação e diferenciação das células-tronco dos queratinócitos e no desenvolvimento dos folículos pilosos e glândulas sebáceas (BRASH et al., 2008). Essas alterações moleculares na via podem ter origem germinativa ou podem ocorrer após o nascimento decorrente de um dano do DNA induzido pela luz UV, ou raramente podem surgir de forma espontânea (HEITZER et al., 2007; CARUCCI e LEFELL, 2008). Os CBCs surgem das células-tronco/progenitoras da camada basal da epiderme e estruturas adjacentes, como o folículo piloso, por exemplo, onde existe uma região chamada bulge ou protuberância folicular que é rica em células-tronco de queratinócitos (DONOVAN, 2009; KHALIL et al., 2010). Possui um crescimento por extensão direta e parece requerer de um estroma ao redor para que tenha suporte no seu desenvolvimento (HABIF, 2012, p 803). O carcinoma basocelular se apresenta como pápulas peroladas, que muitas vezes contém vasos sanguíneos talangiectáticos proeminentes (Figura 7) (ROBBINS, 2013, p. 864). Figura 6. Carcinoma de células basais. Pápula perolada com superfície lisa associada com vasos telangiectásicos. Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed.

27 27 Histologicamente, suas células se assemelham com as células basais, o que originou o seu nome. As células do CBC são basofílicas, possuem o núcleo grande e se desenvolvem em uma linha ordenada, formando uma camada. Os padrões mais comuns observados são lesões nodulares (Figura 8), onde é possível observar uma massa redonda de células neoplásicas com um contorno periférico bem definido, e crescimento multifocal derivado da epiderme (superficial), onde contém pontos arredondados de células basais atípicas provenientes da camada basal da epiderme (Figura 9) (HABIF, 2012, p 803; ROBBINS, 2013, p. 864). Figura 7. Fotomicrografia de carcinoma basocelular nodular. Ninhos de células basais atípicas na derme. Aumento de 40x. Fonte: Dermatologia Clínica 5ª Ed, HABIF, 2012 Figura 8. Fotomicrografia de carcinoma basocelular superficial. Brotos de células basais atípicas estendem-se da camada basal da epiderme. Aumento de 40x. Fonte: Dermatologia Clínica 5ª Ed, HABIF, 2012

28 Carcinoma de células escamosas Diferente do CBC, o carcinoma de células escamosas (CEC) está associado a um risco substancial de metástase (EPSTEIN et al., 2008). A causa exógena mais comum é a exposição à luz UV de forma frequente, moderada e crônica. A radiação é um importante indutor ao CEC. Os principais fatores de risco incluem a exposição solar durante a infância, queimaduras solares, radiação ionizante, pele e olhos claros, cabelos louros ou ruivos e pacientes imunocomprometidos (HABIF, 2012, p 824). Além destes, outros fatores como carcinógenos industriais (alcatrão e óleos), úlceras crônicas, cicatrizes de queimaduras antigas e ingestão de arsênico também predispõem a doença. Os locais de surgimento mais comuns são couro cabeludo, dorso das mãos e região superior da orelha externa (HABIF, 2012, p 825; ROBBINS, 2013, p 863). Sua patogênese está associada a múltiplas alterações genéticas locais, que podem provocar uma desregulação do ciclo celular, apoptose, reparo do DNA, diferenciação celular, ação da telomerase com a perda da senescência celular e na expressão da enzima ciclo-oxigenase 2 (COX-2) (HOBAN et al., 2002). Alterações moleculares nos pontos de checagem do ciclo celular podem impedir a parada do ciclo celular, que é necessária para permitir o reparo do material genético, ou impedir a apoptose em resposta ao dano celular que não pode ser reparado e com isso teremos uma propagação de células com o material genético alterado em decorrência da divisão celular das células anormais (WOOD et al., 2011; FELLER et al., 2013). A probabilidade de metástases está relacionada com a espessura da lesão e o grau de invasão subcutâneo. Possui a característica morfológica de aparecer como placas eritematosas, escamosas e bem definidas. Em fases mais avançadas, as lesões invasivas são nodulares, exibindo escamas variáveis e podem ulcerar (Figura 10). Microscopicamente apresenta uma atipia celular intensa em todas as camadas da epiderme, com aglomeração e desorganização celular (Figura 11) (ROBBINS, 2013, p. 863).

29 29 Figura 9. Lesão nodular hiperqueratótica. Localizada na orelha e associada com metástase de um proeminente linfonodo pós-auricular. Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed. Figura 10. Fotomicrografia do carcinoma de células escamosas invasivo. O tumor invade a derme infiltrando o colágeno, como projeções irregulares de células escamosas atípicas (aumento de 40 x). Fonte: Robbins e Cotran 9ª ed.

30 Melanoma Melanoma é uma doença maligna das células produtoras de pigmento, os melanócitos. Sua principal localização é na pele, mas também pode ser encontrado nos olhos, orelhas, trato gastro-intestinal, meninges e nas muscosas oral e genital (OSSIO et al., 2017). A origem das células do melanoma é desconhecida, estudos propuseram que as células precursoras do melanoma podem surgir de melanócitos desdiferenciados, ou seja, aqueles que já são diferenciados porém regridem para o estágio indiferenciado, ou de progenitores de melanócitos presentes na região bulge do folículo piloso, ou de precursores das células de Schwann originados na crista neural (BRASH et al., 2008 e TLHOLOE et al., 2015). De fato, os eventos em que os melanócitos normais se transformam em células alteradas envolvem múltiplas alterações genéticas que alteram a proliferação, diferenciação e morte celular, além dos efeitos carcinogênicos sofridos pelas células devido a ação dos raios UV sobre elas (DEMIERRE e NATHANSON, 2003). O melanoma pode surgir após a exposição à luz UV de forma intermitente, infrequente e intensa, porém já foi revelado que 30% dos casos evoluem de locais com pigmentação melanocítica pré-existente, sendo expostos ou não aos raios UV (TLHOLOE et al., 2015). Quando comparado aos demais tipos de câncer de pele, o melanoma possui uma baixa incidência, porém a taxa de mortalidade é muito maior devido à alta possibilidade de metástase (INCA, 2016). Dentro das proliferações melanocíticas, podemos citar o nevo melanocítico, nevo displásico e o melanoma. Nevo melanocítico é qualquer neoplasia benigna que pode ser congênita ou adquirida. Geralmente só apresentam preocupações meramente estéticas, mas podem causar irritação ou até mesmo mimetizar um melanoma, sendo removidos nesses casos. Os nevos displásicos podem ser esporádicos ou hereditários, estes possuem uma importância clínica, pois são marcadores de risco para o melanoma (SAMPAIO e RIVITTI, 2008, p ).

31 31 Por surgir dos melanócitos, muitos melanomas possuem uma coloração escura ou amarronzada, mas ocasionalmente eles podem parar de produzir melanina e apresentar tons diferentes como vermelho, azul-escuro e cinza (SEELEY et al., 2014, p.147). Essas células malignas, pigmentadas e com bordas irregulares crescem e espalham-se com pouca repressão através da epiderme e derme. Esse crescimento irrestrito gera uma lesão de aparência aleatória e desorganizada, que pode variar na sua forma, coloração e características superficiais (ROBBINS, 2013, ps 867 e 868). Microscopicamente, essas células crescem como ninhos malformados ou até mesmo de forma individual em todas as camadas da epiderme ou nos nódulos dérmicos expansivos, os quais constituem as fases de crescimento radial e vertical. A natureza e a extensão do crescimento vertical é quem vão determinar o comportamento biológico do melanoma. (ROBBINS BASIC PATHOLOGY, 2013, pgs ) Classificação dos melanomas O melanoma pode ser classificado em 4 subtipos principais: melanoma de disseminação superficial (MDS), melanoma nodular (MN), melanoma lentigo maligno e melanoma acrolentiginoso. Os três primeiros foram descritos por Clark e col. em 1969 e, anos mais tarde, o último tipo foi descrito por Reed e col. (1976). Clark e colaboradores aprimoraram o sistema micro estadiamento, utilizando como critério os níveis de invasão da pele. De acordo com Breslow (1970), o estudo da espessura do tumor primário é fator prognóstico da doença. O melanoma de disseminação superficial é mais comum, correspondendo a 60% de todos os casos de melanoma cutâneo (DUCAN, 2009; LIMA et al., 2015). Ocorre geralmente em lugares que estão expostos à luz UV de forma intensa e esporádica, como o tronco e as extremidades (LIMA et al., 2015). Pode se desenvolver em qualquer parte do corpo, porém é mais frequente na parte superior do dorso em homens e nas pernas em mulheres. A população atingida são os indivíduos na meiaidade, entre 40 e 50 anos (HABIF, 2012 p 863).

32 32 O MDS surge de maneira inespecífica e logo muda o seu formato por disseminação e regressão radial. Geralmente apresenta-se como uma mancha de forma irregular com um tamanho maior do que 6 mm. Sua principal característica é a variedade de cores (Figura 12), podendo se apresentar nas tonalidades castanho claro, marrom escuro, preto, rosa, azul e cinza, o que é ameaçador quando a lesão é mais espessa, podendo ser acompanhada de ulceração e sangramento (FERRARI JUNIOR et al., 2008; BALCH et al., 2009; HABIF, 2012 p 863; PLYM et al., 2014). A migração aleatória de células, juntamente com o processo de regressão, resulta em lesões que variam na sua forma e tamanho. As características dermatoscópicas comuns são a presença de uma estrutura cinza-azulada, com bordas irregulares, múltiplas cores e um padrão reticular atípico. A fase de crescimento radial precursora pode durar meses ou até mais de 10 anos. Os nódulos surgem quando a lesão atinge cerca de 2,5 cm de diâmetro (HABIF, 2012, p. 863; CIUDAD-BLANCO et al., 2014; KAMINSKA et al., 2014). Figura 11. Melanomas de Disseminação Superficial. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012

33 33 O melanoma nodular é mais frequente em indivíduos com idade entre 50 e 60 anos. Sua lesão acomete mais os homens do que as mulheres e pode ser encontrada em qualquer parte do corpo. O MN possui uma cor relativamente uniforme marrom, preto ou preto-azulado. Pode se apresentar como um nódulo cutâneo de superfície lisa, uma placa elevada com bordas irregulares, ou como um tumor exofítico polipóide frequentemente ulcerado e/ou com sangramento (Figura 13). Em alguns casos, é possível encontrar um MN amelanótico, que se assemelha a nevos dérmicos ou CBC cor da pele. O tumor é composto por pequenos ninhos e agregados de células que em conjunto formam o nódulo. É o tipo de melanoma que possui uma maior dificuldade no seu diagnóstico, pelo fato de se assemelhar a diversas patologias como bolhas de sangue, nevos dérmicos, ceratose seborreica ou dermatofibroma. (DUCAN, 2009 e HABIF, 2012, p. 866). Figura 12. Melanoma Nodular. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012.

34 34 Seu aspecto morfológico peculiar levou à hipótese de que ele poderia se originar na derme e, como consequência, a proliferação inicial está escondida, podendo haver um envolvimento epidérmico mínimo (LONGO e PELLACANI, 2016). O lentigo maligno melanoma (LLM), ocorre na pele cronicamente queimada pelo sol, principalmente nas regiões da cabeça e pescoço. Manifesta-se geralmente em indivíduos com idades entre 60 e 70 anos (GAUDI et al e HABIF, 2012, p. 868). Possui um diagnóstico desafiador, até mesmo para os médicos mais experientes, pois suas características ficam sobrepostas juntamente com lesões pigmentadas, como ceratose seborreica, ceratose actínica pigmentada e mancha hepática (GUITERA et al., 2010). A fase de crescimento radial, denominada lentigo maligno (LM) ou sarda de Hutchinson, pode durar anos e até mesmo nunca progredir para a fase de crescimento vertical. O risco de um lentigo maligno evoluir para um lentigo maligno melanoma varia de acordo com a idade do indivíduo (HABIF, 2012, p. 868) Suas lesões possuem uma forma muita mais variável quando comparado com o MDS, tendo em vista que os anos de migração e regressão das mesmas fazem com que o padrão da lesão seja complexo. Exibe uma coloração variada que inclui marrom claro, marrom e preto, podendo ter manchas em tons de preto ou marrom em um fundo marrom claro. Quando comparado com o MDS, o LLM possui menos tons de rosa em suas lesões. Embora o tumor seja em sua maior parte plano, ele possui bordas irregulares, podendo o foco da lesão ser observado como um pápula ligeiramente aumentada sendo melhor detectada através de uma iluminação lateral (WOLFF at al., 2005). Pode ulcerar ou até mesmo sofrer mudanças como as que ocorrem com outras lesões que entram no estágio tumoral. Seu prognóstico vai depender da espessura do tumor (HABIF, 2012, p. 868).

35 35 Figura 13. Lentigo Maligno Melanoma. Fonte: Adaptado de HABIF, 2012 O melanoma acrolentigioso (MA) foi descrito por Reed pela primeira vez em 1976 como lesões pigmentadas nas extremidades, particularmente nas regiões plantar, palmar e de baixo das unhas (CURTIN et al., 2005) sendo caracterizadas por um padrão de uma fase crescimento lentiginoso (radial) e com uma evolução ao longo de meses/anos para um estágio invasivo dérmico (REED, 1976). Sua principal característica é que os sítios de desenvolvimento da doença são locais que não são expostos à luz solar, sendo assim, a radiação UV parece não desempenhar um papel importante para a ocorrência do MA (TERAMOTO et al., 2017). Diferente dos demais melanomas, sua prevalência em países de raça predominantemente branca é baixa. Em contrapartida, 72% dos casos de MA ocorrem em países tropicais e asiáticos. Acomete os idosos, com média de idade em torno dos 60 anos. O local mais comum é a planta do pé (Figura 18) (MAIA et al., 2003). Associadas à invasão profunda, podem estar pequenas áreas de elevações. O surgimento de uma faixa pigmentada na prega ungueal proximal é característico de MA (Figura 19 A) (HABIF, 2012 p 870).

36 36 Figura 14. Grande lesão de melanoma acral plana e escura na região plantar. Fonte: HABIF, 2012 Figura 15. Melanoma acral no leito ungueal. A. O surgimento de uma faixa pigmentada na prega ungueal proximal é sugestivo de melanoma acral; B. Disseminação da pigmentação de um melanoma para as pregas ungueais proximais e laterais, chamado de sinal de Hutchinson; C. Melanoma envolvendo todo o leito ungueal. Fonte: Adaptado de HABIF, Fisiopatologia do Melanoma Diferente do que acontece com o carcinoma de células escamosas (CCE), onde as mutações nos queratinócitos são induzidas pela exposição à luz UV, as alterações que ocorrem para o desenvolvimento do melanoma possuem uma baixa relação com tal exposição (JHAPPAN et al., 2003).

37 37 O desenvolvimento tumoral do melanoma é marcado pelos crescimentos radial e vertical. O crescimento radial é a tendência inicial do melanoma crescer de forma horizontal dentro da epiderme. Nessa fase, as células do melanoma não fazem metástase e nem angiogênese. Passado um tempo, ocorre a fase vertical de crescimento, onde o tumor passa acrescer para as camadas mais profundas da derme como massa expansiva com perda da maturação celular. A fase vertical é comumente marcada pelo desenvolvimento de um nódulo em lesão previamente plana, e pelo surgimento de um clone de células com potencial metastático. Como dito anteriormente, há casos em que o melanoma pode ser hereditário. Assim como ocorre com outros tumores, a transformação maligna dos melanócitos decorre de uma série de mutações ativadoras de proto-ocogenes e inativadoras de genes supressores de tumor (ROBBINS, 2013, p 867). O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma família de glicoproteínas (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D e fator de crescimento placentário), que se liga a três receptores de tirosina-quinase estruturalmente semelhantes (VEGFR-1, VEGFR-2 e VEGFR-3) para estimular a proliferação de vasos sanguíneos e angiogênese. VEGFR-1 (também conhecido como Flt-1) e VEGFR-2 (Flk-1/KDR) são expressos quase que exclusivamente em células endoteliais, enquanto que o VEGR-3 está envolvido principalmente com a linfangiogênese (CORRIE et al., 2010). Estudos in vitro levaram à hipótese de que a superexpressão de VEGF no melanoma pode induzir mudanças na arquitetura vascular do tumor. Além disso, o VEGF serve como um fator de sobrevivência para as células do melanoma através da regulação positiva da sinalização Flk1/KDR, ERK- 1/2 e PI3K. O aumento nos níveis de VEGF também foram correlacionados com os piores resultados, principalmente em melanomas de crescimento vertical e metástase nodal (GOYDOS e GORSKI, 2003; GRAELLS et al., 2004). O projeto Atlas Genômico do Câncer (em inglês TCGA) identificou em 2015 quatro subtipos geneticamente definidos do melanoma cutâneo: BRAF, RAS, NF1 e TRIPLO-WT. Mutações nos genes BRAF, RAS e NF1 contribuem para a desregulação da via de atividade mitogênica da proteína quinase (MAPK/EPK), gerando um crescimento celular descontrolado. Outras vias moleculares frequentemente alteradas nos melanomas foram identificadas pelo TCGA, como PI3K/AKT/mTOR (i.e., perda de função da PTEN), reguladores do ciclo celular (i.e., CdDKN2a, CDK4, CCND1),

38 38 P53 (i.e., Tp53, MDM2), e vias de regulação epigenética (i.e., ARID2a) (THE CANCER GENOME ATLAS, 2015). A ativação de mutações em BRAF ocorrem em cerca de 50 a 60% dos melanomas (substituição da valina por ácido glutâmico na posição 600 do gene V600E); mutações em NRAS ocorrem em cerca de 20 a 30%, mutações e/ou amplificações em KIT estão relacionadas mais com os melanomas mucoso (39%) e acral (36%) (DAVIES et al., 2002; SIROY et al., 2015). PTEN é um regulador negativo da PI3K na via PI3K/AKT/mTOR. A perda total de PTEN aumenta a sinalização através da via de sinalização de PI3K-AKT, que é comumente avaliada pela mensuração dos níveis de fosforilação de AKT (ativada). A perda de função da PTEN é um evento frequente no melanoma, particularmente nos tumores com mutações em BRAF (ROBBINS, 2013, p 867; SHI et al., 2014). As células do melanoma apresentam mutações proto-oncogênicas em NRAS ou BRAF, que, por conta dessa alteração, promove a proliferação e sobrevivência celular. Com exceção dos melanomas acral e mucoso (pois a mutação em BRAF está comumente relacionada com a exposição ao raio UV de forma intermitente), as mutações em BRAF são um marcador precoce da tumogênese, podendo ser encontrada em 60% dos melanomas. Ao contrário dos demais, os melanomas acral e mucoso possuem mutação de ganho de função no receptor de tirosina quinase (ckit) (MADDODI e SETALURI,2008; ABDEL-MALEK et al., 2009; ROBBINS, 2013 p 867). Além disso, mutações que inativam o gene supressor tumoral CDKN2A, responsável por codificar a proteína p16ink4a (p16), importante na regulação do ciclo celular, apresentam uma relação com o desenvolvimento do melanoma (JHAPPAN et al., 2003; PAEK et al., 2008; ROBBINS, 2013 p 867). O dano oxidativo induzido pela ação do raio UV de forma indireta geram as mutações nos genes BRAF e CDKN2A (SONG et al. 2009). Em torno de 10 a 30% dos casos, o melanoma cutâneo surge da pré-existência de hiperpigmentações melanocíticas como lentigo, sardas ou nevos pigmentados. Apesar de ter uma causa e efeito estabelecidos, a relação entre o desenvolvimento do melanoma e exposição aos raios UV, genes com assinaturas de mutações induzidas pelos raios UV, não são comuns no melanoma. Isso evidencia que a etiopatogenia é bastante complexa, pois o raio UV desempenha um papel importante,