ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS

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1 ANEXO I LISTA DAS DESIGNAÇÕES DOS MEDICAMENTOS, DOS TITULARES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO, DAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DAS DOSAGENS, DAS VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E DAS APRESENTAÇÕES E DIMENSÕES DAS EMBALAGENS NOS ESTADOS- MEMBROS 1

2 Medicamentos que contêm fentermina detentores de uma Autorização de Introdução no Mercado na União Europeia Áustria Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Gerot Pharmazeutika GmbH Arnethgasse 3 A-1160 Wien Áustria Bio-Therabel SA Rue Egide Van Ophem 110 B-1180 Bruxelles Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Adipex Retard-Kapseln cápsula 75 mg oral blister 100 Panbesy Nyscaps cápsula 15,18 mg oral frasco Apresentação/ dimensão da embalagem Irlanda Fisons Pharmaceuticals Ireland LTD Lake Drive 04 City West Naas Rd Co. Dublin Irlanda Ionamin cápsula 15 mg mg oral recipiente de polipropileno 100 Luxemburgo Bio-Therabel SA Rue Egide Van Ophem 110 B-1180 Bruxelles Panbesy Nyscaps cápsula 15 mg oral frasco 50 Reino Unido Cambridge Healthcare Suppliers Limited King Street Great Yarmouth Norfolk NR 2PW Ionamin cápsula de libertação modificada 15 mg mg oral recipiente de plástico com fecho roscado 100 blister 28 2

3 Estado- Membro Titular da Autorização de Introdução no Mercado Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração 4 Apresentação/ dimensão da embalagem 3

4 Estado- Membro Luxemburgo Luxemburgo Titular da Autorização de Introdução no Mercado Medeva Pharma S.A. Avenue du Commerce, 23 B-1420 Braine L'alleud Medeva Pharma SA Avenue du Commerce, 23 B-1420 Braine L'alleud Medeva Pharma SA Avenue du Commerce, 23 B-1420 Braine L'alleud Medeva Pharma SA Avenue du Commerce, 23 B-1420 Braine L'alleud Denominação do medicamento Forma farmacêutica Dosagem Via de administração Ionamin-15 cápsula 75 mg oral blister Ionamin Forte* cápsula 150 mg oral blister Ionamin-15* cápsula 15 mg oral blister Ionamin Forte* cápsula mg oral blister Apresentação/ dimensão da embalagem Reino Unido 3M Health Care 1 Morley Street Loughborough Leicestershire LE11 1EP Reino Unido Duromine* cápsula de libertação modificada 15 mg mg oral frasco Resinato de fentermina 4

5 ANEXO II CONCLUSÕES CIENTÍFICAS E FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO APRESENTADOS PELA EMEA 5

6 CONCLUSÕES CIENTÍFICAS APRESENTADAS PELA EMEA RESUMO DA AVALIAÇÃO CIENTÍFICA DOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM FENTERMINA Na sequência de notificações de alterações valvulares cardíacas em doentes tratados com fentermina e anfepramona em associação com outros anorexígenos, a submeteu o assunto à apreciação do CPMP, em 7 de Novembro de 1997, nos termos do disposto no artigo 15.ºA da Directiva 75/319 do Conselho, na sua última redacção. EFICÁCIA A eficácia terapêutica no tratamento da obesidade requer uma redução significativa e de longa duração do peso corporal (durante pelo menos um ano). Esta conclusão fundamenta-se em conhecimentos científicos acumulados e adquiridos ao longo dos anos e está expressa nas recomendações médicas actuais; isto está reflectido na Note for Guidance on Clinical Investigation of Drugs Used in Weight Control (Norma de Orientação para a Investigação Clínica de Fármacos Utilizados no Controlo Ponderal) (CPMP/EWP/281/96). Encontra-se igualmente expresso em linhas directrizes actuais, nomeadamente, na directiva escocesa (1996), na directiva do Royal College of Physicians (1998) e numa directiva da American Society for Clinical Nutrition (1998). Foi demonstrada redução do peso corporal num número de estudos de curta duração em que participou um número relativamente pequeno de doentes. Em geral, estes estudos não são recentes e sob o ponto de vista metodológico, não satisfazem os critérios científicos actualmente em vigor neste campo: - relativamente à fentermina, só foi possível obter uma pequena redução do peso corporal. - não se dispõe de estudos relativos aos efeitos da fentermina nos factores de risco cardiovasculares ou outros factores de risco da obesidade (por exemplo, pressão arterial, função cardíaca, parâmetros bioquímicos, nomeadamente, concentrações séricas de lípidos ou glucose). Alguns titulares das Autorizações de Introdução no Mercado apresentaram os resultados de um estudo clínico recente, ainda não publicado. Este estudo não faculta qualquer informação relevante adicional. Tem sido argumentado por alguns titulares das Autorizações de Introdução no Mercado que uma redução do peso corporal a curto prazo poderá ser útil no âmbito de um programa antiobesidade. Após a suspensão do tratamento, observa-se um rápido ganho ponderal, e não existem estudos controlados comprovativos de que um efeito limitado de curta duração exerça qualquer influência clinicamente relevante sobre o peso corporal ou proporcione um benefício clínico no âmbito de um programa anti-obesidade. Não se procedeu ao estudo da fentermina em ensaios clínicos de longa duração e não existem dados sobre os efeitos a longo prazo desta substância e, em particular, sobre a manutenção da perda ponderal. Apesar da obesidade ser actualmente considerada um problema crónico, e do seu tratamento dever ser considerado em termos duma estratégia a longo termo, a fentermina apenas demonstrou produzir perdas ponderais modestas de curta duração, de relevância duvidosa e não comprovada para a evolução da doença. Além disso, as afirmações de que a fentermina pode facilitar ou melhorar as estratégias a longo termo quando usada como complemento não foram adequadamente comprovadas. Com base nos factos disponíveis sobre eficácia, não é possível considerar que a fentermina possui eficácia terapêutica no tratamento da obesidade. 6

7 SEGURANÇA Os principais problemas de segurança objecto de discussão foram os efeitos adversos graves ao nível do sistema nervoso central (SNC), a hipertensão pulmonar primária e as alterações valvulares cardíacas, em condições normais de utilização. Efeitos sobre o sistema nervoso central (SNC) A fentermina, sendo um fármaco relacionado com a amfetamina, tem efeitos típicos a nível central, tais como estimulação e insónia, e efeitos graves, tais como reacções psicóticas ou psicose, depressão e convulsões. É bem conhecido o potencial de abuso e de dependência dos fármacos de acção central relacionados com a anfetamina. Os titulares das Autorização de Introdução no Mercado contestaram, nos respectivos fundamentos do recurso e durante as explicações orais apresentadas na reunião do CPMP de Julho de 1999, a afirmação do CPMP considerando a fentermina como um fármaco relacionado com a anfetamina e partilhando efeitos adversos idênticos. Após debatida esta questão, o CPMP considerou que os casos notificados de abuso e de dependência com a fentermina constituem os melhores dados a favor de que a substância pode possuir esse potencial. Não existem estudos epidemiológicos para quantificação do risco. No entanto, globalmente os factos sugerem que o risco de abuso e de dependência existe, embora possa ser inferior ao da anfetamina, pelo que deve ser tomado em consideração. O risco de abuso e de dependência exclui o uso da fentermina em tratamentos a longo termo. Hipertensão pulmonar primária Em Março de 1995, o relatório do Estudo Internacional sobre Hipertensão Pulmonar Primária (International Primary Pulmonary Hypertension Study - IPPHS) confirmou que o uso de anorexígenos se encontra fortemente associado a um aumento do risco de hipertensão pulmonar primária (HPP). Foram identificados factores de risco específicos que aumentam o risco de hipertensão pulmonar primária, incluindo um IMC>kg/m 2 e uma duração cumulativa do tratamento superior a 3 meses. Este risco foi profundamente discutido durante o anterior procedimento desencadeado de acordo com o artigo 12.º, reflectindo-se na alteração da redacção do Resumo das Características do Medicamento aprovado pelo CPMP. Relativamente aos dados de notificações espontâneas, foram notificados vários casos de hipertensão pulmonar primária com a fentermina. Tais dados não podem ser utilizados para expressar a incidência. Nos fundamentos do recurso, os titulares das Autorização de Introdução no Mercado contestaram o facto de não ser cientificamente justificado aplicar directamente os resultados do estudo IPPH à fentermina. O CPMP reconheceu que o IPPH não incluiu a fentermina entre os sujeitos expostos e que, portanto, não existem provas formais fundamentadas em estudos epidemiológicos. No entanto, a avaliação dos dados disponíveis não assegura a inexistência duma associação entre a fentermina e HPP, pelo que não pode ser excluída a possibilidade de existência de um risco aumentado de HPP associado à fentermina. 7

8 Alterações valvulares cardíacas Em 8 de Julho de 1997, a agência americana de medicamentos (FDA) publicou uma recomendação (Public Health Advisory) sobre casos de alterações valvulares cardíacas em doentes submetidos a tratamento concomitante com fenfluramina e fentermina. Subsequentemente, a FDA recebeu numerosas notificações de alterações valvulares cardíacas associadas essencialmente ao uso de fenfluramina em terapêutica combinada com fentermina. Além disso, foram, notificados cinco casos de alterações valvulares cardíacas associadas à fentermina em monoterapia. Em dois destes cinco casos, a duração do tratamento foi inferior a 3 meses. Os sistemas de notificação espontânea da UE não receberam qualquer notificação de alterações valvulares cardíacas associadas à fentermina em monoterapia. No entanto, na foram notificados 10 casos relativos ao uso combinado da fentermina com outros anorexígenos. Não se encontra estabelecida a contribuição específica da fentermina nos casos de terapêutica combinada. O pequeno número de casos notificados com a fentermina em monoterapia não permite excluir o facto da fentermina poder causar alterações valvulares cardíacas. No decurso do procedimento ao abrigo do disposto no artigo 15.ºA, foram publicados no New England Journal of Medicine (Khan et al. 1998, Jick et al. 1998) dois estudos epidemiológicos relevantes neste contexto. O CPMP concluiu que, embora não existam dados suficientes que permitam afirmar que a fentermina aumenta o risco de alterações valvulares cardíacas, tal hipótese não pode ser presentemente excluída. ANÁLISE DA EFICÁCIA E SEGURANÇA Após considerados os fundamentos dos recursos interpostos pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, bem como todos os dados disponíveis, o CPMP chegou às conclusões que se seguem sobre a eficácia e a segurança em geral: Relativamente à eficácia, apesar da obesidade ser actualmente considerada um problema crónico e do seu tratamento dever ser considerado em termos duma estratégia a longo termo, a fentermina apenas demonstrou produzir perdas ponderais modestas de curta duração, de relevância duvidosa e não comprovada para a evolução da doença. Além disso, as afirmações de que a fentermina pode facilitar ou melhorar as estratégias a longo termo quando usada como complemento não foram confirmadas por meio de dados adequados. Com base nos dados disponíveis sobre eficácia, não é possível considerar que a fentermina possui eficácia terapêutica no tratamento da obesidade ou (consequentemente) que a sua relação benefício/risco é positiva. Relativamente à segurança, embora os dados disponíveis sugiram que o potencial de abuso e de dependência da fentermina seja inferior ao da anfetamina, parece existir algum risco que deve ser tomado em consideração. Além disso, as questões levantadas devido à possível associação entre a fentermina, a hipertensão pulmonar primária e as alterações valvulares cardíacas não foram consubstanciadas em estudos epidemiológicos formais, mas um risco potencial não pode ser excluído. 8

9 Futuros ensaios clínicos com a fentermina, necessitariam de demonstrar não só a eficácia a longo termo, como também comprovar que as questões de segurança (sobretudo o potencial deabuso) não interferem com os eventuais benefícios. Provavelmente, um ensaio clínico não seria suficiente; seria necessário um programa clínico ao longo de vários anos. Com base nestas considerações, conclui-se que os medicamentos que contêm fentermina possuem uma relação benefício/risco desfavorável. FUNDAMENTOS DA REVOGAÇÃO DAS AUTORIZAÇÕES DE INTRODUÇÃO NO MERCADO Em Abril de 1999, - o Comité apreciou o pedido apresentado nos termos do disposto no artigo 15.º A da Directiva 75/319/CEE do Concelho, na sua última redacção, relativamente a medicamentos que contêm fentermina; - o Comité reconheceu que os medicamentos que contêm fentermina não possuem eficácia terapêutica no tratamento da obesidade, quando avaliados com base nos conhecimentos científicos acumulados ao longo dos anos e nas recomendações médicas actuais; - o Comité reconheceu a existência de problemas relacionados com o perfil de segurança dos medicamentos que contêm fentermina relativamente ao risco potencial de ocorrência de alterações valvulares cardíacas com a fentermina em monoterapia, o risco de hipertensão pulmonar primária e de outras reacções adversas graves do foro cardiovascular e do SNC, tal como dependência; - o Comité concluiu, como tal, que a relação benefício/risco dos medicamentos que contêm fentermina é desfavorável e que os mesmos não devem ser mantidos no mercado, pelo que as respectivas Autorizações de Introdução no Mercado devem ser revogadas. Em Maio de 1999, os titulares das Autorizações de Introdução no Mercado apresentaram recurso ao parecer do CPMP. O CPMP reviu os fundamentos do recurso e escutou as explicações orais dadas pelos titulares das Autorizações de Introdução no Mercado, na reunião de Julho de O CPMP adoptou um parecer definitivo em 31 de Agosto de 1999, mantendo a sua recomendação sobre a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado de todos os medicamentos que contêm fentermina, bem como sobre a revisão do Anexo 1 do parecer por si emitido em 22 de Abril de Consequentemente, a EMEA recomendou a revogação das Autorizações de Introdução no Mercado dos medicamentos que contêm fentermina. 9