Acetylcholine Receptor Autoantibodies (ARAb) RRA

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1 Instruções de Utilização Acetylcholine Receptor Autoantibodies (ARAb) RRA Ensaio radioreceptor para a determinação semi-quantitativa, em diagnóstico in-vitro, de autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina em soro e plasma humanos. RE21021 / RE / 30 Rx only 2-8 C I B L I N T E R N A T I O N A L G M B H Flughafenstrasse 52a Phone: +49 (0) IBL@IBL-International.com D Hamburg, Germany Fax: +49 (0)

2 1. APLICAÇÕES Ensaio radioreceptor para a determinação semi-quantitativa, em diagnóstico in-vitro, de autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina em soro e plasma humanos. O ensaio ARAb é útil como um auxiliar no diagnóstico diferencial da Miastenia Gravis (MG). 2. SUMÁRIO E EXPLICAÇÃO Os auto-anticorpos para os receptores pós-sinápticos da acetilcolina são responsáveis pela fraqueza muscular e fadigabilidade da miastenia gravis [2]. Estes anticorpos são detectáveis no soro em 80-90% dos doentes com miastenia gravis generalizada e em 55-70% de doentes com miastenia ocular [1]. Observa-se uma boa correlação entre as concentrações de anticorpos e a fraqueza muscular nos doentes individuais. O ensaio radio-receptor para a determinação dos anticorpos receptores de acetilcolina no soro é um teste altamente específico e sensível para utilização no diagnóstico da miastenia gravis. As concentrações de anticorpos receptores tendem a subir várias semanas antes das exacerbações em doentes com miastenia gravis comprovada. 3. PRINCÍPIO DO TESTE O receptor de acetilcolina do músculo humano é usado como antigénio neste ensaio radiorreceptor. Os receptores são marcados com 125 I-alfa-bungarotoxina. Este veneno de cobra liga-se aos receptores de forma mais específica e quase sempre irreversível. Autoanticorpos presentes no soro de pacientes ligam-se aos receptores marcados. Os imunocomplexos resultantes são seguidamente precipitados com IgG antihumana. A quantidade de radioactividade do sedimento é directamente proporcional à concentração de autoanticorpos para o receptor de acetilcolina da amostra. 4. AVISOS E PRECAUÇÕES 1. Apenas para diagnóstico in vitro. Apenas para utilização profissional. 2. Antes de iniciar o teste, leia as instruções completa e cuidadosamente. Utilize a versão válida do folheto informativo fornecido com o kit. Tenha a certeza de ter entendido tudo. 3. Em caso de danos no kit por favor contacte a IBL ou o seu fornecedor por escrito, até uma semana após ter recebido o kit. Não utilize componentes danificados na execução do teste, mas guarde-os para reclamação. 4. Obedeça ao número de lote e ao prazo de validade. Não misture reagentes de diferentes lotes. Não utilize reagentes expirados. 5. Siga as boas práticas de laboratório e as normas de segurança. Vista bata, luvas de látex descartáveis e óculos protectores sempre que necessário. 6. Reagentes do kit contendo material perigoso podem causar irritação da pele e dos olhos. Veja MATERIAIS FORNECIDOS e os rótulos para mais detalhes. As Fichas de Segurança do produto para este kit estão disponíveis na Homepage da IBL ou a pedido directamente à IBL: 7. Químicos e reagentes preparados ou utilizados devem ser tratados como resíduos perigosos de acordo com as normas nacionais de segurança e resíduos perigosos. 8. O pessoal de limpeza deve ser orientado pelos profissionais relativamente ao manuseamento de produtos e perigos potenciais. 9. Este kit contém material radioactivo a ser recebido, obtido, possuído e usado por médicos, laboratórios ou hospitais apenas de acordo com os regulamentos e uma licensa específica emitida pelo Instituto Tecnológico e Nuclear (Departamento de Protecção Radiológica e Segurança Nuclear). 10. Materiais radioactivos devem ser confinados a áreas do laboratório especificamente designadas para esse fim, regularmente vigiadas e com acesso restrito a pessoal autorizado. Usar material de laboratório descartável e coberturas de bancada de material absorvente e descartável. Usar sempre dosímetros de radiação, batas e luvas descartáveis. Secar imediatamente qualquer líquido derramado, limpando a área contaminada com um descontaminante, e eliminar os materiais contaminados como resíduo radioactivo. 11. Todos os componentes deste kit contendo soro ou plasma humano foram testados e foram considerados não reactivos para HIV I/II, AgHBs e HCV. No entanto, não é possível excluir em absoluto a presença destes ou outros agentes infecciosos e portanto os reagentes devem ser tratados com potencialmente perigosos quer na sua utilização quer na sua eliminação. Version / 10

3 5. ARMAZENAMENTO E ESTABILIDADE O kit é enviado à temperatura ambiente e deve ser armazenado de 2-8 ºC. Mantenha-o longe do calor ou da luz solar directa. A estabilidade e armazenamento das amostras e reagentes preparados são referidos nas secções correspondentes. 6. RECOLHA E ARMAZENAMENTO DE AMOSTRAS Soro, Plasma (EDTA) Devem ser observados os cuidados usuais para a punção venosa. É importante preservar a integridade química da amostra de sangue desde o momento da colheita até ao momento de ser analisada. Não utilize amostras muito hemolíticas, ictéricas ou lipémicas. Amostras que apresentem turvação deverão ser centrifugadas antes do teste e devem ser removidas as partículas de matéria. Armazenamento: 2-8 C -20 C (Alíquotas) Manter afastado do calor ou luz solar directa. Estabilidade: 1 semana 6 meses Evitar congelar-descongelar repetidamente. 7. MATERIAIS FORNECIDOS RE21021 RE21023 Símbolo Componente 3 x 3.6 ml 1 x 3.6 ml TRACER LYO 1 x 22 ml 1 x 7 ml ANTISERUM 1 x 1.5 ml 1 x 1.5 ml CAL A 1 x 5 x 0.2 ml 1 x 5 x 0.2 ml CAL B-F 1 x 0.2 ml 1 x 0.2 ml CONTROL CO 1 x 0.2 ml 1 x 0.2 ml CONTROL + 2 x 110 ml 1 x 110 ml WASHBUF 1 x12 ml 1 x 12 ml BUF ARAb 125 I-Marcador liofilizado Actividade: < 100 kbq (2.7 µci) Receptor humano Acetilcolina marcado com 125 I alfa-bungarotoxina. IgG Antisoro Pronto a usar. Contêm: anti-humano IgG, 0.1 % NaN3. Padrão A = Diluente de Amostra 0 nmol/l Pronto a usar. Contêm: soro humano normal, 0.1 % NaN3. Padrão B-F 0.2; 0.5; 1.2; 3.0; 8.0 nmol/l Pronto a usar.. Contêm: Soro humano, anticorpos para receptores de acetilcolina, 0.1 % NaN3. Controlo Cut-off Pronto a usar. Contêm: Soro humano, anticorpos para receptores de acetilcolina, 0.1 % NaN3. Para concentrações / intervalos aceitáveis consultar etiquetas dos frascos. Controlo Positivo Pronto a usar. Contêm: Soro humano, anticorpos para receptores de acetilcolina, 0.1 % NaN3. Para concentrações / intervalos aceitáveis consultar etiquetas dos frascos. Tampão de Lavagem Pronto a usar. Contêm: PBS, 0.01 % Triton X-100, 0.1 % NaN3. Tampão Pronto a usar. Para reconstituição do Marcador. Contêm: PBS, 0.5 % Triton, % NaN3. 8. MATERIAIS NECESSÁRIOS MAS NÃO FORNECIDOS 1. Pipetas (Multipette Eppendorf ou aparelhos semelhantes, < 3 % CV). Volumes: 20, 100, 200, 1000 µl 2. Tubos de ensaio plásticos de fundo redondo (12 x 75 mm) 3. Suporte para tubos de ensaio 4. Suporte de decantação ou sistema de aspiração 5. Vortex 6. Centrífuga (de preferência refrigerada); 2000 x g 7. Contador de cintilações Version / 10

4 9. NOTAS SOBRE O PROCEDIMENTO 1. O manuseamento incorrecto da amostra ou alterações no procedimento do teste podem influenciar os resultados. Os volumes de pipetagem indicados bem como os tempos de incubação, a temperatura e os passos de pré-tratamento devem ser realizados estritamente de acordo com as instruções. Utilize apenas pipetas e instrumentos calibrados. 2. Uma vez iniciado o teste, todos os passos devem ser executados sem interrupção. Garanta que os reagentes necessários, os materiais e dispositivos são preparados e prontos a usar no tempo apropriado. Todos os reagentes e amostras devem estar à temperatura ambiente antes de utilizar (18-25 ºC). Agite cuidadosamente todos os frascos de reagentes líquidos e a amostra antes de utilizar. Agite os reagentes sem formar espuma. 3. Evite a contaminação dos reagentes, pipetas e poços/tubos. Utilize pontas novas descartáveis para cada reagente, padrão ou amostra. Não troque as tampas. Feche sempre os frascos não utilizados. Não reutilize poços/tubos ou reagentes. 4. Recomenda-se a determinação em duplicado das amostras de maneira a identificar potenciais erros de pipetagem. 5. Recomenda-se a rotulagem de todos os tubos. 6. A força centrífuga relativa (g) não é equivalente a rotações por minuto (rpm) e tem que ser calculada de acordo com o raio do rotor. 10. INSTRUÇÕES PRÉ-TESTE Preparação de componentes liofilizados ou concentrados Diluir / dissolver TRACER LYO 3.6 ml BUF com Diluente Observações Armazenamento Estabilidade Preparar pelo menos 30 min. antes de usar. Misturar sem fazer espuma. Solução turva. 2-8 C* 14 dias *Não congelar após reconstituição Diluição de Amostras Soros positivos de pacientes apresentam um comportamento particular após diluição. Com o aumento da concentração de autoanticorpos os valores medidos atingem um plateau não-linear. Isto pode levar a resultados incompatíveis em amostras que não foram diluídas apropriadamente. Por isso é necessário testar a linearidade da diluição para cada amostra positiva individual. Recomenda-se que todas as amostras em estudo sejam testadas não diluídas. Amostras com valores acima 1.5 nmol/l devem ser diluídas com padrão zero (ex: 1:10) e testadas novamente. Os valores das amostras diluídas devem encontrar-se dentro do limite linear do ensaio (0.25 a 1.5 nmol/l) para dar o resultado correcto do teste. Para o seguimento de controlo do paciente é conveniente usar sempre as mesmas diluições para amostras do mesmo paciente. Version / 10

5 11. PROCEDIMENTO DO ENSAIO 1. Pipetar 20 µl de cada Padrão, Controlo e amostra para os respectivos tubos. Deixar dois tubos vazios para a Actividade Total (T). Nota: Para uma determinação qualitativa, pipetar apenas os controlos (Padrão A como Controlo Negativo, Cut-off e Controlo Positivo) e as amostras de soro. 2. Pipetar 100 µl de Marcador- 125 I de Anticorpo Anti-Receptor de Acetilcolina para cada tubo. Agitar no vortex. Reservar o T. 3. Incubar 2 h à TA (18-25 C). 4. Pipetar 200 µl de Antisoro IgG (Agitar antes de usar!) para cada tubo (excepto T). Agitar no vortex. 5. Incubar 30 min à TA (18-25 C). 6. Pipetar 1 ml de Tampão de Lavagem para cada tubo (excepto T). Agitar no vortex. 7. Centrifugar todos os tubos durante 15 min a x g (recomendada centrífuga refrigerada). 8. Decantar ou aspirar os tubos cuidadosamente (excepto T). Não tocar no pellet. 9. Pipetar 1 ml de Tampão de Lavagem para cada tubo (excepto T). 10. Ressuspender os pellets usando o vortex durante pelo menos 20 s. 11. Centrifugar os tubos outra vez durante 15 min a x g. 12. Decantar ou aspirar os tubos cuidadosamente (excepto T). 13. Fazer a leitura dos tubos num contador de cintilações durante 1 min. 12. CONTROLO DE QUALIDADE Os resultados do teste só são válidos se o teste tiver sido realizado de acordo com as instruções. Além disso, o utilizador deve cumprir estritamente as regras de BPL (Boas Práticas Laboratoriais) ou normas/leis equiparáveis. O utilizador e o laboratório devem ter um sistema validado para obter o diagnóstico, de acordo com as boas práticas laboratoriais (GLP). Todos os padrões devem estar dentro dos intervalos de aceitação definidos nas etiquetas e no Certificado de CQ. Se não cumprirem os critérios a série não é válida e deve ser repetida. Cada laboratório deve usar amostras conhecidas como controlos adicionais. É recomendável participar em ensaios de garantia da qualidade apropriados. Em caso de desvios os seguintes aspectos técnicos devem ser tidos em conta: datas de validade dos reagentes (preparados), condições de armazenamento, pipetas, dispositivos, condições de incubação e métodos de lavagem. 13. CÁLCULO DE RESULTADOS Calcular % B/T (% Ligação/Total) para cada padrão como se mostra a seguir: Média cpm( Padrão ) x 100 % B/T = Actividade Total Constrói-se um gráfico com o %B/T dos padrões (eixo dos yy, linear) em função da sua concentração (eixo dos xx, logarítmico), quer em papel gráfico semi-logarítmico quer usando um método computorizado. Uma boa curva é fornecida optando por cubic spline, 4 parameter logistics ou logit-log. Para o cálculo da curva padrão, usar cada sinal dos padrões (se um dos duplicados apresentar um valor claramente diferente do esperado pode ser omitido e o valor mais razoável pode ser usado). A concentração das amostras pode ser lida directamente a partir da curva padrão. No caso de amostras diluídas os valores têm que ser multiplicados pelo factor de diluição correspondente. Amostras que apresentem concentrações acima do padrão mais elevado, têm que ser diluídas como descrito em INSTRUÇÕES PRÉ-TESTE e testadas novamente. Version / 10

6 Curva de Calibração Típica (Exemplo. Não usar para cálculos!) Padrão ARAb Média B/T cpm (%) A B C D E F B/T (%) , ARAb 14. INTERPRETAÇÃO DE RESULTADOS ARAb Interpretação < 0.25 negativo indeterminado > 0.4 positivo Os resultados por si só não devem ser a única razão para qualquer acção terapêutica e deverão ser correlacionados com outras observações clínicas e testes de diagnóstico. 15. VALORES ESPERADOS Foram investigadas as amostras de soro e EDTA-plasma de um total de 130 (129) voluntários aparentemente saudáveis (ver tabela abaixo). O intervalo de dadores de sangue saudáveis normais apresenta valores entre e nmol/l para as amostras de soro, e de e nmol/l para as amostras de EDTA plasma. O limite superior do intervalo de referência (intervalo normal) é de nmol/l para as amostras de soro e de nmol/l para as amostras de EDTA plasma (percentil 99%). Uma concentração de anticorpos superior a 0.4 nmol/l é inequivocamente indicadora de miastenia gravis [3,4]. Os valores entre 0.25 e 0.4 nmol/l deverão ser considerados ambíguos. Usando estes valores, encontrámos 100% de especificidade e 93.3% de sensibilidade (veja 17. Sensibilidade / Especificidade Clínica). Média SD 95 % percentil 99 % percentil n Soro Plasma (EDTA) Recomenda-se que cada laboratório estabeleça o seu próprio intervalo de normalidade. 16. LIMITAÇÕES DO PROCEDIMENTO A recolha e armazenamento de amostras tem um efeito significativo nos resultados dos testes. Ver RECOLHA E ARMAZENAMENTO DE AMOSTRAS para detalhes. Para reactividade cruzadas, ver DESEMPENHO. Os seguintes componentes sanguíneos não têm um efeito significativo (+/- 15% do esperado) nos resultados do teste até às concentrações descritas em baixo: Hemoglobina Bilirrubina Triglicéridos 4.00 mg/ml 0.50 mg/ml mg/ml Version / 10

7 17. DESEMPENHO Especificidade Analítica (Reactividade Cruzada) Não foram detectadas reactividade cruzadas com: anti-sm-ac, RNP-Ac, Ro (SS-A)-Ac, La (SS-B)-Ac, dsdna-ac, RF-Ac, ANA-Ac. Sensibilidade Analítica (Limite de vazio) A sensibilidade analítica foi calculada a partir da média do cpm do Padrão A (calibrador zero) mais 2 SD de 20 testes réplica. O valor encontrado foi de 0.01 nmol/l. Sensibilidade Funcional (Limite de quantitação LOQ) A sensibilidade funcional foi determinada a partir do coeficiente de variação das amostras com muito pouco soro. Foi determinada uma curva de regressão com r =0.975 usando o Software Winstat. A concentração mais baixa no teste ARAb que foi possível medir com um coeficiente de variação abaixo dos 20% foi de 0.07 nmol/l. Precisão A variação Intra-Ensaio foi determinada através de 22 medições replicadas de amostras de controlo numa sessão analítica. As amostras que cobriam o intervalo da curva padrão foram medidas nas instalações do fabricante em determinação simples. Os resultados são apresentados em baixo: N.º da medição Soro 1 Soro 2 Soro 3 Soro 4 Soro 5 Soro 6 Soro 7 Média SD CV (%) A variação Inter-Ensaio das 7 amostras de soro que cobriam o intervalo da curva padrão foi medida em 14/15 sessões analíticas diferentes. Os ensaios foram realizados em laboratórios diferentes do fabricante com 3 técnicos diferentes com um lote de ensaios. Foram realizados um ou dois ensaios por dia; os padrões e as amostras foram medidos em determinações duplas. A utilização de equipamento diferente produziu resultados semelhantes. Verificou-se que o coeficiente médio de variação era 7.0% (intervalo 2.8%-13.1%) Soro Média SD CV n Amostra (%) Version / 10

8 Linearidade Foram diluídas em série quatro amostras de soro que tinham níveis diferentes de receptores de acetilcolina com o calibrador zero (Padrão A) e o conteúdo de anticorpos para receptores de acetilcolina nas amostras diluídas foi testado pelo RRA. Amostras Diluição Medidos Recuperação (%) Amostras Diluição Medidos Recuperação (%) : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : Recuperação As quantidades crescentes de anticorpos para receptores de acetilcolina foram adicionadas a amostras de soro com concentrações variadas iniciais de anticorpos para receptores de acetilcolina. Cada amostra (não adicionada e adicionada) foi testada em duplicado numa sessão. Foram medidas as concentrações de anticorpos para receptores de acetilcolina e foram calculadas as taxas percentuais de recuperação. A recuperação média de anticorpos para receptores de acetilcolina de todas as amostras de soro foi de 106% 19% (intervalo %). Soro No ARAb endógeno ARAb adicionado ARAb esperado ARAb Medidos Recuperação (%) Version / 10

9 Sensibilidade / Especificidade Clínica Realizou-se uma comparação de anticorpos para receptores de acetilcolina usando um método RIA inequívoco e o teste IBL ARAb RRA para doentes com o diagnóstico clínico de miastenia gravis (MG) confirmou-se negativo e positivo. Trinta e oito amostras eram positivas para MG e quinze amostras eram negativas para MG. Os resultados ambíguos de ambos os ensaios foram considerados positivos. Desempenho dos métodos RIA com função de verdadeiro e falso e IBL ARAb RRA com amostras positivas para Miastenia gravis: Outro ensaio Outro ensaio Total Positivo Negativo IBL Positvo IBL Negativo Sensibilidade de outro ensaio = 100% (38/38) com IC 95%: 90.8% a 100%; Sensibilidade do ensaio IBL = 100% (38/38) com IC 95%: 90.8% a 100%. Desempenho dos métodos RIA com função de verdadeiro e falso e IBL ARAb RRA com amostras negativas para Miastenia gravis: Outro ensaio Outro ensaio Total Positivo Negativo IBL Positivo IBL Negativo Especificidade de outro ensaio = 80.0% (12/15) com IC 95%: 51.9% a 95.7%; Especificidade do ensaio IBL = 93.3% (14/15) com IC 95%: 68.1% a 99.8%. Comparação de métodos Foram estudados os resultados de trinta e oito amostras positivas para MG e de quinze amostras negativas para MG usando o método de regressão linear. Os resultados da medição de amostras de soro nos métodos RIA com função de verdadeiro e falso e IBL RRA produziram uma correlação de R 2 = com uma fórmula de regressão de: Ensaio IBL= (RIA) 0.181; N = 53; R = No quadro abaixo são comparados os resultados qualitativos dos ensaios. Os resultados ambíguos foram considerados positivos. Outro ensaio Outro ensaio Outro ensaio Total Positivo Equívoco Negativo IBL Positivo IBL Equivoco IBL Negativo Acordo positivo = 95.1% (39/41) com IC 95%: 83.5% a 99.4%; Acordo negativo = 100% (12/12) com IC 95%: 73.5% a 100%. Version / 10

10 Comparação de amostras de Soro Plasma 27 amostras de doentes; determinaram-se as amostras de soro e EDTA plasma de cada doente no teste IBL ARAb RRA, não se encontrou diferença significativa. Verificou-se que o coeficiente de correlação da regressão linear era de R = A linha de regressão foi calculada para: Plasma = x (Soro) Y = 0, ,931*X 95,0% Confidence Interval band Y = X Plasma [nmol/l] Serum [nmol/l] Version / 10

11 18. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS DO PRODUTO 1. Bilinska M. Seronegative myasthenia gravis, Pol Merkuriusz Lek Jan;12(67): Ferrero B, Aimo G, Pagni R, Bergamasco B, Bongioanni MR, Bergamini L, Durelli L. Modified and improved anti-acetylcholine receptor (AChR) antibody assay: comparison of analytical and clinical performance with conventional anti-achr antibody assay. Clin. Chem., 43 (5): (1997) 3. Toyka KV, Heininger K. Acetylcholine receptor antibodies in the diagnosis of myasthenia gravis. Study of 406 confirmed cases] Dtsch Med Wochenschr Sep 19;111(38): Jan Rıcny, Libuse Simkova and Angela Vincent. Determination of Anti-Acetylcholine Receptor Antibodies in Myasthenic Patients by Use of Time-resolved Fluorescence. Clinical Chemistry 48:3, (2002) Version / 10

12 Symbols / Symbole / Symbôles / Símbolos / Símbolos / Σύμβολα REF LOT CONC Cat.-No.: / Kat.-Nr.: / No.- Cat.: / Cat.-No.: / N.º Cat.: / N. Cat.: / Αριθμός-Κατ.: Lot-No.: / Chargen-Bez.: / No. Lot: / Lot-No.: / Lote N.º: / Lotto n.: / Αριθμός -Παραγωγή: Use by: / Verwendbar bis: / Utiliser à: / Usado por: / Usar até: / Da utilizzare entro: / Χρησιμοποιείται από: No. of Tests: / Kitgröße: / Nb. de Tests: / No. de Determ.: / N.º de Testes: / Quantità dei tests: / Αριθμός εξετάσεων: Concentrate / Konzentrat / Concentré / Concentrar / Concentrado / Concentrato / Συμπύκνωμα LYO Lyophilized / Lyophilisat / Lyophilisé / Liofilizado / Liofilizado / Liofilizzato / Λυοφιλιασμένο In Vitro Diagnostic Medical Device. / In-vitro-Diagnostikum. / Appareil Médical pour Diagnostics In IVD Vitro. / Dispositivo Médico para Diagnóstico In Vitro. / Equipamento Médico de Diagnóstico In Vitro. / Dispositivo Medico Diagnostico In vitro. / Ιατρική συσκευή για In-Vitro ιάγνωση. Evaluation kit. / Nur für Leistungsbewertungszwecke. / Kit pour évaluation. / Juego de Reactivos para Evaluació. / Kit de avaliação. / Kit di evaluazione. / Κιτ Αξιολόγησης. Prescription use only. / Anwendung nach Verordnung. / Prescription utilisation seulement. / Rx only Receta usar solamente. / Prescrizione utilizzare solo. / Prescrição usar apenas. / Συνταγή χρήση μόνο. Read instructions before use. / Arbeitsanleitung lesen. / Lire la fiche technique avant emploi. / Lea las instrucciones antes de usar. / Ler as instruções antes de usar. / Leggere le istruzioni prima dell uso. / ιαβάστε τις οδηγίες πριν την χρήση. Keep away from heat or direct sun light. / Vor Hitze und direkter Sonneneinstrahlung schützen. / Garder à l abri de la chaleur et de toute exposition lumineuse. / Manténgase alejado del calor o la luz solar directa. / Manter longe do calor ou luz solar directa. / Non esporre ai raggi solari. / Να φυλάσσεται μακριά από θερμότητα και άμεση επαφή με το φως του ηλίου. Store at: / Lagern bei: / Stocker à: / Almacene a: / Armazenar a: / Conservare a: / Αποθήκευση στους: Manufacturer: / Hersteller: / Fabricant: / Productor: / Fabricante: / Fabbricante: / Παραγωγός: Caution! / Vorsicht! / Attention! / Precaución! / Cuidado! / Attenzione! / Προσοχή! Symbols of the kit components see MATERIALS SUPPLIED. Die Symbole der Komponenten sind im Kapitel KOMPONENTEN DES KITS beschrieben. Voir MATERIEL FOURNI pour les symbôles des composants du kit. Símbolos de los componentes del juego de reactivos, vea MATERIALES SUMINISTRADOS. Para símbolos dos componentes do kit ver MATERIAIS FORNECIDOS. Per i simboli dei componenti del kit si veda COMPONENTI DEL KIT. Για τα σύμβολα των συστατικών του κιτ συμβουλευτείτε το ΠΑΡΕΧΟΜΕΝΑ ΥΛΙΚΑ. COMPLAINTS: Complaints may be submitted initially written or vocal. Subsequently they need to be filed including the test performance and results in writing in case of analytical reasons. WARRANTY: The product is warranted to be free from material defects within the specific shelf life and to comply with product specifications delivered with the product. The product must be used according to the Intended use, all instructions given in the instructions for use and within the product specific shelf life. Any modification of the test procedure or exchange or mixing of components of different lots could negatively affect the results. These cases invalidate any claim for replacement. LIMITATION OF LIABILITY: IN ALL CIRCUMSTANCES THE EXTENT OF MANUFACTURER S LIABILITY IS LIMITED TO THE PURCHASE PRICE OF THE KIT(S) IN QUESTION. IN NO EVENT SHALL MANUFACTURER BE LIABLE FOR ANY INCIDENTAL OR CONSEQUENTIAL DAMAGES, INCLUDING DAMAGES FOR LOST PROFITS, LOST SALES, INJURY TO PERSON OR PROPERTY OR ANY OTHER INCIDENTAL OR CONSEQUENTIAL LOSS. IBL International GmbH Flughafenstr. 52A, Hamburg, Germany Tel.: + 49 (0) Fax: IBL@IBL-International.com WEB: Symbols Version 4.7 /