A VACINA CONTRA O VÍRUS INFLUENZA (Mixovírus influenzae)- CAUSADOR DA GRIPE- E CONSIDERAÇÕES PRÁTICAS A RESPEITO DA IMUNIZAÇÃO EM GERAL

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1 A VACINA CONTRA O VÍRUS INFLUENZA (Mixovírus influenzae)- CAUSADOR DA GRIPE- E CONSIDERAÇÕES PRÁTICAS A RESPEITO DA IMUNIZAÇÃO EM GERAL O influenza é o causador de gripes, cuja complicação mais temível é a Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG), uma vez que pode culminar em óbito, principalmente, na população de maior risco. O vírus influenza dos tipos A e B são os responsáveis por doença epidêmica nos humanos. O influenza do tipo A é dividido em dois subtipos: A H1N1 / Califórnia e A H3N2 / Hong Kong e o influenza do tipo B é separado por duas linhagens genéticas: Brisbane da linhagem Victória e B/ Phuket da linhagem Yamagata. As diferenças entre subtipos e linhagens são atribuídas às características de seus antígenos e são de interesse acadêmico, mas não tem implicações práticas. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), estima-se que 5 a 15% da população seja afetada por infecção do trato respiratório superior (gripe) durante uma epidemia anual. Segundo boletim informativo do Ministério da Saúde, de janeiro até o final de setembro de 2015, cerca de 70% dos casos internados com SRAG foram causados pelo tipo A (58% H3N2 e 12% H1N1), 20% atribuídos ao tipo B e 10% não foram passíveis de tipagem. A faixa etária mediana foi a de 42 anos. Ainda, segundo o boletim, constatou-se que 75% do obituário foi atribuído à SRAG e nestes casos se evidenciou um atraso, com tempo mediano de quatro dias, para dar início ao tratamento com o fosfato de oseltamivir (Tamiflu da Roche) e daí a importância da medicação ser disponibilizada nas primeiras 48 horas do surgimento dos sintomas suspeitos da doença. O índice de óbito foi de 11,2%. O tipo A foi envolvido em 77% dos casos (46,9% para o H3N2, 16.1% para o H1N1 e 14% não tiveram a identificação do subtipo) e o tipo B foi responsável por 23,1%. São Paulo foi o estado que registrou o maior número de óbitos, totalizando 36,4% dos casos do país e a idade média foi a de 56 anos. Não há como contestar que na somatória dos eventos o influenza do tipo A foi o mais incriminado, entre os quais, o A (H3N2) foi o mais virulento, responsável pelo maior número de internações com SRAG e pelo maior obituário, seguido pelo tipo B, ainda que se pesem as linhagens genéticas não especificadas e, por último, despontou o influenza A (H1N1). Em termos preventivos, salienta-se a importância da vacina, principalmente, para o grupo de maior risco para desenvolver as complicações da gripe, representado pelas crianças dos 6 meses aos 5 anos, idosos com mais de 60 anos, obesos, gestantes e puérperas (período da quarentena), indígenas, profissionais da saúde, presidiários e funcionários de penitenciárias e pacientes com doenças crônicas: pulmonares, cardiovasculares, hepáticas, renais, metabólicas (como a diabetes melito), hemoglobinopatias (anemia falciforme) ou em tratamento com imunossupressores. Na rede pública, a vacinação é (foi) priorizada às crianças de 6 meses até 5 anos, idosos com mais de 60 anos, gestantes e indígenas. Os profissionais da saúde, funcionários de penitenciárias e a população carcerária, foram vacinados in loco.

2 Quanto às doenças crônicas e imunodepressivas, impõem-se o encaminhamento médico aos postos de saúde, atestando o problema. Os riscos de complicações são proporcionais ao número de fatores implicados, entre os quais, os mais preocupantes são os idosos e as gestantes, particularmente no terceiro trimestre de gravidez. Também, merecem atenção especial os lactentes, particularmente os inseridos no protocolo de Bebê Chiador. Nas últimas quatro décadas, constatou-se uma cocirculação dos vírus influenza A (H1N1 e H3N2) e B (Yamagata e/ou Victória) no mundo. E daí as vacinas tetravalente (A H1N1, A H3N2, B Yamagata e B Victória) e a trivalente formulada com os dois subtipos A e uma linhagem genética do tipo B variável- Victória ou Yamagata- dependendo da prevalência viral do ano de estudo. Portanto, com relação à mutação viral do influenza, as mudanças na composição da vacina tríplice induzem a crer que essa atividade se restringe ou é protagonizada pelo tipo B: Victória ou Yamagata. As mudanças na composição da vacina dependem da prevalência dos vírus circulantes, na devida temporada, e é determinada pela Organização Mundial da Saúde (OMS). A OMS conta com quatro centros de referência para gripe: Austrália, EUA, Japão e Reino Unido ( Inglaterra, Escócia, Irlanda e País de Gales) que recebem amostras do vírus influenza para análise procedentes de centros nacionais de vários países. Apesar da composição da vacina tríplice ser determinada pela OMS e formulada de acordo com a prevalência dos vírus circulantes para a devida temporada, não há como subtrair a supremacia e, consequentemente, a maior segurança da vacina tetra, independente do país sede. A polêmica, ainda na esfera decisória da nossa ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), concentra-se na possibilidade das vacinas tetravalentes serem administradas em crianças com menos de três anos de idade, mais precisamente > 6meses e < 3anos. A vacinação deve ser realizada anualmente, não somente devido ao seu tempo de ação- a imunidade diminui ao longo do ano da aplicação da vacina- mas, também, em virtude da mutação do vírus influenza. As vacinas disponíveis para a temporada de 2016, destinadas ao Hemisfério Sul, são a trivalente com os subtipos A H1N1/ Califórnia, A H3N2/ Hong Kong e B/ Brisbane da linhagem Victória. E a tetravalente, que conta com a cepa adicional do vírus influenza B Phuket da linhagem Yamagata. A imunidade conferida pela vacina se estabelece após 2 a 3 semanas da sua aplicação e sua ação máxima (pico de ação/ títulos máximos de anticorpos) é atingida transcorridos 1 a 2 meses, para então começar a decrescer gradativamente. Seus níveis permanecem consistentes durante 6 até 12 meses na população de adultos saudáveis. Entretanto, nos lactentes assim como em idosos, a imunogenicidade, tanto no que concerne à eficácia como na manutenção da ação, é significativamente inferior em proporção direta com a idade: quanto mais jovem e quanto mais idoso forem os pacientes.

3 Nos países tropicais, recomenda-se dar início à campanha de imlunização logo no começo do outono, de maneira que no inverno, meses de maior circulação dos vírus em geral, a vacina já tenha atingido seu pico de ação. As vacinas, em geral, podem não induzir resposta satisfatória (imuno protetora adequada) em todas as pessoas, principalmente em pacientes imunodeprimidos ou em tratamento com imunossupressores. O tratamento com imunossupressores ou com a radioterapia pode reduzir ou, até mesmo, anular a resposta imune à vacinação. Na dependência da intensidade e do tipo de terapêutica imunossupressora, da doença subjacente e da epigenética, estima-se um intervalo variável de três meses até um ano da descontinuação do tratamento, para que se estabeleça a capacidade de resposta imunocompetente a um agente imunizante ativo. No entanto, nos casos de imunodeficiência irreversível recomenda-se a vacinação mesmo que a resposta seja limitada (parcial) e nas imunodeficiências transitórias a vacinação pode ser adiada, até que se restabeleça as condições de saúde, como pode ser viabilizada na fase imunossupressora. Nestas circunstâncias, deve-se considerar a necessidade de doses complementares como reforço. Isto não se aplica à corticosteroideterapia sistêmica de curto prazo (menos de duas semanas) ou por via inalatória prolongada, que não causam imunossupressão. Nos anos de 1976 e 1977 a vacina utilizada contra o influenza era de origem suína e daí a referência de vacina contra a gripe suína. Com as vacinas preparadas subsequentemente a partir de outras cepas- vacinas inativadas com vírus fragmentado contendo antígenos cultivados em ovos embrionados de galinha (embrião de pinto) não se tem assinalada a Síndrome de Guillain Barré com a frequência que se registrou com a vacina de origem suína, transcorridos até 12 meses da sua aplicação e que atingiu, principalmente, vacinados com mais de 45 anos de idade. E mesmo que se tivesse estabelecida uma relação causal com a administração da vacina, a incidência de um a dois casos para cada um milhão de vacinados não justificaria postergar a vacinação, particularmente nos idosos em que se de um lado pesa os maiores riscos da síndrome, do outro se sobrepõe o elevado número de complicações graves associadas a infecção causada pelo influenza. No entanto, a vacinação está proscrita ou requer muita cautela, para não radicalizar, caso tenha ocorrido qualquer distúrbio neurológico dentro de seis semanas da aplicação de qualquer vacina antiviral, particularmente contra o influenza, ou das celulares bacterianas contra a coqueluche (Bordetella pertussis). Um adendo com relação às vacinas: Existem duas vertentes para as vacinas virais (contra a gripe) com vírus vivo enfraquecido (vacinas atenuadas) e com vírus morto (vacinas inativadas). À título de curiosidade: uma vacina contra influenza com vírus vivo atenuado já se encontra licenciada em alguns países, para ser administrada por via nasal, destinada a pessoas saudáveis dos 2 aos 49 anos. As vacinas inativadas são subdivididas, academicamente, em quatro categorias: vacinas de vírus inteiro- vacinas fragmentadas em que os componentes são inativados e fragmentados ( split vírus ) - vacinas de subunidade (compostas de glicoproteínas HA e NA purificadas) - e vacinas com adjuvantes (lipossomas/ virossomas...), as quais proporcionam uma melhor

4 resposta imune. Sua imunogenicidade se compara à das vacinas atenuadas, com a vantagem da reatogenicidade ser supostamente nula, no entanto, ainda estão em fase de estudo. Do ponto de vista prático: as vacinas de vírus inteiro são mais imunogênicas, mas em contrapartida, geralmente, estão associadas com maior reatogenicidade, comparadas às demais vacinas inativadas. AS VACINAS INFLUENZA FRAGMENTADAS E INATIVADAS (CEPAS HEMISFÉRIO SUL) As vacinas inativadas com vírus influenza fragmentado contendo antígenos cultivados em ovos embrionados de galinha (embrião de pinto), são a trivalente- fabricada pelo Butantan com a parceria das Sanofi Pasteur- e as tetravalentes fabricadas pela Sanofi Pasteur e pela GSK (GlaxiSmithKline). A vacina trivalente é contra o influenza dos tipos A H1N1 (Califórnia), A H3N2 (Hong Kong) e B/ Brisbane (Victória) e a tetravalente inclui o B/ Phuket (Yamagata). A vacina trivalente da Sanofi Pasteur é comercializada com o nome de Fluzone e a do Butantan é referenciada, genericamente, como vacina influenza fragmentada e inativada trivalente. E as vacinas influenza fragmentadas e inativadas tetravalentes têm os nomes comerciais de FluQuadri (Sanofi) e Fluarix Tetra (GSK). Quanto à COMPOSIÇÃO: as cepas de Mixovírus influenza propagada em ovos embrionados de galinha, na vacina trivalente, tem como excipiente: solução fisiológica tamponada (cloreto de sódio, cloreto de potássio, fosfato de sódio dibásico, fosfato de potássio monohidratado e água para injetáveis), traços de neomicina, formaldeído e de Triton-X-100 (octoximol 9) e tiomerosal como conservante. No processo de fabricação das tetravalentes, as diferenças comparadas à composição da trivalente, são que na FluQuadri (Sanofi) não foram utilizados tiomerosal ou gelatinas, tampouco látex de borracha natural nas seringas, já nos excipientes da Fluarix Tetra (GSK), o fosfato é dissódico dodecaidratado e o octoximol é 10. E os outros adicionais são o cloreto de magnésio hexahidratado, o hemisuccinato de racealfatocoferol e o polissorbato 80. Conta, ainda, como resíduos: hidrocortisona, sulfato de gentamicina, ovalbumina, formaldeído e desoxicolato de sódio. Em suma: a FluQuadri está mais indicada para os alérgicos ao tiomerosal. *Quanto as demais diferenças na formulação, não há justificativa para a FluQuadri (Sanofi) ter sido liberada, pela ANVISA, para administração a partir dos seis meses de idade, enquanto que a Fluarix Tetra (GSK), somente após os três anos de idade. AS CONTRAINDICAÇÕES: Não foram estabelecidas a segurança e a eficácia da vacina contra o influenza em gestantes e não se sabe se é excretada pelo leite materno. Durante a gravidez pode ser empregada pesando os riscos e benefícios. No entanto, mesmo que os estudos em animais não tenham assinalado efeitos prejudiciais ou teratogênicos, e mesmo não havendo registros desse tipo de reação nas campanhas de anos anteriores, aconselha-se evitar a vacinação no primeiro trimestre da gestação, para evitar, caso ocorra aborto, que seja atribuído à vacina.

5 Nos casos de alergia ao ovo, as vacinas cultivadas em embrião de pinto, portanto, as vacinas que possuem proteínas do ovo na sua composição, não somente a do vírus influenza, mas, também as preventivas da Febre Amarela e a do Sarampo (apesar da quantidade ser pequena)- mais especificamente as vacinas tríplice viral: Sarampo, Caxumba e Rubéola e a tetra viral que inclui a do vírus contra a Catapora (Varicela)- devem ser administradas em ambiente hospitalar para atendimento de eventuais reações anafiláticas. Nesses casos, é prudente que permaneçam em observação por pelo menos 30 minutos. Da mesma forma que com qualquer outra vacina, embora a doença febril aguda não constitua uma contraindicação formal à imunização, recomenda-se que a vacinação seja adiada, inclusive no resfriado comum e nos processos gripais. O motivo é evitar dúvidas em atribuir a causa das reações, que por ventura venham ocorrer, em serem efeitos colaterais da vacina ou complicação da doença. Em pacientes com problemas de coagulação, a exemplo da Púrpura Trombocitopênica Idiopática (PTI), deve-se adotar cuidados adicionais para os maiores riscos de sangramento no local da aplicação de qualquer medicação injetável, inclusive com relação aos anestésicos odontológicos. O terror às agulhas pode culminar em desmaio (síncope), que pode ocorrer até mesmo antes da aplicação de qualquer medicação injetável. POSOLOGIA: Acima dos 9 anos- uma aplicação de 0,5 ml (dose única). Abaixo dos 9 anos- duas doses com intervalo de pelo menos 4 semanas. A segunda dose não é necessária, caso a criança tenha sido vacinada anteriormente. Dos 6 meses aos 3 anos: dose (s) de 0,25 ml. Dos 3 aos 9 anos: dose (s) de 0,5 ml. Aplicação intramuscular, dependendo da massa muscular, no músculo anterolateral da coxa ou no deltóide. Deve-se evitar a região glútea devido às terminações nervosas. APRESENTAÇÕES:: *Vacina influenza trivalente (fragmentada e inativada) - cartuchos contendo 10 frascos ampola com 10 doses de 0,5 ml e cartuchos contendo 20 frascos ampola com 10 doses de 0,5 ml. *Fluarix Tetra: embalagens com 1 ou 10 seringas com 0,5 ml cada. *FluQuadri: embalagens com 5 e 10 seringas com doses individuais de 0,25 ml (apresentação pediátrica) e 0,5 ml (apresentação adulto pediátrica da vacina). A vacina influenza trivalente deve ser armazenada e transportada sob refrigeração entre +2 e +8 graus. O prazo de validade, a partir da data de fabricação, é de 12 meses (até o último dia do mês), no entanto, depois de aberto o frasco ampola, a vacina somente poderá ser utilizada em até 7 dias. Seguem as REAÇOES ADVERSAS registradas durante os seis dias que sucederam à vacinação: Muito comum: -local: dor, calor, rubor (eritema), edema, enduração e prurido.

6 -sistêmicas: febre, cefaleia, mal-estar, fadiga (fraqueza), mialgia (dores musculares), sonolência ou irritabilidade, anorexia (perda do apetite). A expectativa é de que a ocorrência de febre, cansaço, fraqueza e dores musculares, seja mais comum nas crianças, particularmente nos primeiros dois anos de vida (lactentes) e nos idosos com mais de 65 anos, devido a debilidade imunológica própria da idade. Nas crianças, somase o agravante do menor número de exposições anteriores aos vírus de maneira geral. Independentemente da idade, estas reações tendem a desaparecer espontaneamente em até três dias. Comum: -local: equimose -sistêmicas: febre, calafrio, artralgia (dor nas juntas), sudorese. -sintomas gastrintestinais: dor abdominal, náuseas, vômitos, diarreia. Raras: -Reações na pele que podem se espalhar pelo corpo com prurido: urticária e rash (exantema). Muito raras: - Reações cutâneas/ sistêmicas: púrpura trombocitopênica e linfadenopatia, vasculite com envolvimento renal, neurite, parestesias. Quanto a Síndrome de Guillain Barré, embora tenha havido relatos, não se estabeleceu uma associação causal com a vacina. Em síntese: a reação local mais comum, independentemente da idade, foi a dor e a reação sistêmica mais frequente, nos primeiros três anos de idade, foi a irritabilidade, expressa por choro sem que se determinasse uma causa aparente, aliás, a dor local poderia justificar e a mialgia foi a queixa mais relatada em crianças acima dos três anos e nos adultos. A IMUNIDADE: De acordo com estudo multicêntrico conduzido nos EUA e baseado na determinação de anticorpos séricos (taxas de soroconversão) após 28 dias da vacinação na população infantil e de 21 dias nos adultos com mais de 18 anos, não se evidenciaram diferenças significativas quanto a imunogenicidade conferida pelas vacinas tríplice e tetravalentes, obviamente, com relação às três cepas em comum- A H1N1/ Califórnia, A H3N2/ Hong Kong e B Brisbane (linhagem Victória). Considerou-se taxas de soroconversão pós-vacinação consistente um aumento de 4 vezes na titulagem recíproca ou a passagem de indetectável (< 10) a um título recíproco de pelo menos 40. As taxas de soroproteção vacinais consideradas adequadas são as > 70% para os adultos e as > 60% para os idosos. As taxas de soroproteção, praticamente, se equivaleram nos subgrupos dos 6 meses aos < de 3 anos e dos 3 anos até os 9 anos, assim como no grupo dos 18 aos 65 anos e no grupo geriátrico acima dos 65 anos. Embora tenha havido um hiato dos 9 aos 18 anos, a taxa contra o influenza do tipo A H1N1 foi superior aos 90% e a proteção contra o H3N2 foi de praticamente 100%. Já com relação ao influenza B- Brisbane/ Victória, a taxa oscilou dos 80 aos 85%.

7 Quanto ao influenza do tipo B- Phuket/ Yamagata, cepa adicional às vacinas tetravalentes, a taxa atingiu pouco mais de 90% nos adultos dos 18 aos 65 anos, enquanto que nos demais grupos (crianças com mais de 6 meses e idosos com mais de 65 anos) a taxa foi um pouco superior aos 70%. Em estudo multicêntrico abrangendo crianças de 6 a 35 meses e dos 3 aos 8 anos de idade, que receberam uma ou duas doses de 0,25 ml ou uma ou duas doses de 0,5 ml, respectivamente, em que se respeitou um intervalo de pelo menos 4 semanas entre a primeira e segunda dose, registrou-se 28 dias após a vacinação com a FluQuadri, uma taxa de soroconversão não inferior à da proporcionada com a vacina tríplice. As taxas foram de 98,6% para o H1N1, 93,7% para o H3N2 e de 78,6% para o B/Brisbane. E com relação ao B/ Phuket adicional à tetravalente a taxa atingiu 71,6%. Os números compuseram um cenário contrário às perspectivas que postulam uma imunogenicidade inferior nas crianças e nos idosos.