Tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco resistente à quimioterapia

Tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco resistente à quimioterapia Therapy of high risk gestational trophoblastic neoplasia resistant to chemotherapy ATUALIZAÇÃO Resumo Abstract Neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) de alto risco inclui os estadios I, II ou III: escore de risco sete ou mais ou estadio IV da classificação atual FIGO 2000. Embora bem estabelecidos os protocolos EMA- CO como primeira linha e EP-EMA como primeira ou segunda linha de tratamento, aproximadamente 30% das pacientes com NTG de alto risco desenvolvem resistência ou apresentam recidiva seguindo a remissão. Ao constatar-se a resistência ou recidiva, deve-se proceder à reavaliação imediata da paciente, com base no Sistema de Estadiamento FIGO 2000, para clarear o tratamento de resgate em tempo hábil - poliquimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia. Não existe protocolo ideal para o tratamento de pacientes com NTG de alto risco resistente à quimioterapia. Assim sendo, o tratamento deve ser individualizado de acordo com a condição clínica da paciente e a experiência do centro especializado. Este estudo refere-se à NTG de alto risco resistente à quimioterapia, apresentando os principais regimes alternativos de poliquimioterapia, a quimioterapia de alta dose, o tratamento de consolidação, o papel da cirurgia e da radioterapia e o seguimento pós-remissão completa. The high risk gestational trophoblastic neoplasia (GTN) includes the stages I, II or III: risk factor seven or higher or stage IV of FIGO 2000 current scoring. Although there are well established protocols for first line of treatment - the EMA-CO, and for first or second line of treatment the EP-EMA, about 30% of patients with high risk GTN develop resistance or present recurrence following remission. When such resistance or recurrence is confirmed, the patient immediate reevaluation should be done based on the FIGO 2000 Scoring System in order to decide on the salvage therapy in due time: multiple-agent chemotherapy and/or surgery and/or radiotherapy. There is no ideal treatment protocol for patients with high risk GTN resistant to chemotherapy. Thus, the treatment must be individualized according to the patient s clinical condition and the experience of the specialized center. This study refers to high risk GTN resistant to chemotherapy, presenting the main alternative types of multiple-agent chemotherapy, high dose chemotherapy, consolidation treatment, the role of surgery and radiotherapy and the complete post-remission follow-up. Izildinha Maestá 1 Odair Carlito Michelin 2 Paulo Traiman 1 Antônio Rodrigues Braga Neto 3 Lúcia Regina Marques Gomes Delmanto 3 Marcos Consonni 1 Palavras-chave Neoplasias Trofoblásticas/terapia Gravidez Quimioterapia Complicações Neoplásticas na Gravidez Keywords Trophoblastic Neoplasms/ therapy Pregnancy Chemotherapy Pregnancy Complications, Neoplastic 1 Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP 2 Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Botucatu UNESP 3 Programa de Pós-graduação em Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia da Faculdade de Medicina de Botucatu-UNESP 797 Femina Dezembro.indb 797 3/6/08 4:27:11 PM

Introdução Neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) de alto risco inclui os estadios I, II ou III com escore de risco sete ou mais, ou estadio IV da classificação atual FIGO 2000 (Ngan et al., 2002). O protocolo EMA/CO (etoposide, metotrexate, actinomicina-d na fase 1 e ciclofosfamida e vincristina na fase 2), formulado pelo grupo de Newlands do Charing Cross Hospital (Londres), é quimioterapia primária de escolha para neoplasia trofoblástica gestacional (NTG) de alto risco, com taxas de resposta completa entre 70 e 90% (Turan et al., 2006). Alguns especialistas preferem o protocolo EP/EMA (etoposide e cisplatina na fase 1 e etoposide, metotrexate e actinomicina-d na fase 2) como primeira linha de tratamento para NTG de alto risco, considerando o efeito sinérgico da associação cisplatina e etoposide e o desenvolvimento de resistência na fase 2 (CO - ciclofosfamida e vincristina) do esquema EMA/CO (Ghaemmaghami et al., 2004). Embora bem estabelecidos os protocolos EMA-CO como primeira linha e EP-EMA como primeira ou segunda linha de tratamento, aproximadamente 30% das pacientes com NTG de alto risco desenvolvem resistência ou apresentam recidiva seguindo a remissão. Nestas pacientes, o tratamento inclui outros regimes de quimioterapia combinada, cirurgia e/ou radioterapia. Não existe protocolo ideal para o tratamento de pacientes com NTG de alto risco quimiorresistente. Assim sendo, o tratamento deve ser individualizado de acordo com a condição clínica da paciente e a experiência do centro especializado. Há necessidade de coordenação de atendimento multidisciplinar, discussão com especialistas de outros centros de referência, além de atenção à opção terapêutica da paciente e da família, objetivando o tratamento ótimo da NTG de alto risco resistente (Soper, 2006). Ao constatar-se a resistência ou recidiva, deve-se proceder à reavaliação imediata da paciente, com base no Sistema de Estadiamento FIGO 2000 (Ngan et al., 2002), para clarear o tratamento de resgate em tempo hábil - poliquimioterapia e/ou cirurgia e/ou radioterapia. A seguir serão apresentados os principais regimes alternativos de poliquimioterapia para NTG de alto risco resistente, a quimioterapia de alta dose, o tratamento de consolidação, o papel da cirurgia e da radioterapia e o seguimento pós-remissão completa. Regimes de poliquimioterapia EP/EMA modificado A redução da toxicidade do protocolo EP/EMA, de Newlands et al. (2000) é conseguida pela mudança no modo de administração da cisplatina. Em vez de doses fracionadas de 25 mg/m 2 a cada quatro horas, é feita infusão de 75 mg/m 2 em três horas (Michelin et al., 2007) - (Tabela 1, item 1.1). Além disso, são necessários: pré e pós-hidratação, administração de antieméticos (ondansetrona - antagonista do receptor 5-HT3 de serotonina, corticosteróide - dexametasona) e uso de manitol a 20% em quantidade semelhante à da platina. Recomenda-se o uso do fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSF), com início 48 horas após o término da quimioterapia e interrupção 48 horas antes do próximo tratamento. Esse procedimento evita atrasos e redução das doses de quimioterapia em decorrência de neutropenia, principal causa da descontinuidade do esquema EP/EMA. Esse regime de poliquimioterapia é repetido a cada duas semanas (D1, D15, D29...). No Charing Cross Hospital (Londres), Newlands et al. (2000) acompanharam 34 pacientes com doença refratária ao EMA/CO e verificaram taxa de remissão completa em 30 pacientes (88%) utilizando o regime EP/EMA clássico. No Brewer Trophoblast Center (EUA), três pacientes que falharam em responder ao tratamento com EMA/CO tiveram resposta completa ao EP/EMA e duas (67%) foram curadas (Lurain & Nejad, 2005). Nesses estudos, os autores concluíram que o EP/EMA é regime eficaz para pacientes com NTG de alto risco resistente ao EMA/CO, mas de toxicidade moderada. Entretanto, como exposto anteriormente, os efeitos adversos do regime EP/EMA podem ser reduzidos, com algumas precauções. BEP bleomicina, etoposide e cisplatina Chama a atenção que o regime BEP (Tabela 1, item 1.2) é quimioterapia de escolha para pacientes com resistência aos protocolos EMA-CO/EP-EMA, no Brewer Trophoblast Center em Chicago (EUA). Lurain & Nejad (2005) relataram taxa de 74% (14/19 pacientes) de resposta completa com o uso de BEP em NTG resistente ao tratamento de primeira ou de segunda linha. O percentual de sobrevida global com este regime foi de 58% (11/19 pacientes). A fim de diminuir a incidência de neutropenia grave e permitir ciclos regulares do regime BEP, o fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSF) é administrado entre os dias seis e 14 de cada tratamento, dependendo da disponibilidade do medicamento no centro especializado. Durante a poliquimioterapia com BEP, as pacientes são avaliadas para resposta e toxicidade pelo exame físico, perfil hematológico e bioquímico e valor de β-hcg a cada 21 dias (início do ciclo seguinte). Lurain & Nejad (2005), do Brewer Trophoblast Center (EUA), recomendam que pacientes com NTG de alto risco resistente aos protocolos contendo metotrexate devem ser tratadas com quimioterapia combinada empregando agente platinado e etoposide com ou sem 798 Femina Dezembro.indb 798 3/6/08 4:27:12 PM

Tabela 1 - Regimes de poliqimioterapia para neoplasia trofoblástica gestacional de alto risco resistente 1.1. EP/EMA modificado Etoposide 150 mg/ m2 e.v. em 1 hora Dia 1 Cisplatina 75 mg/m2 e.v. em 3 horas Dia 1 Etoposide 100 mg/m2 e.v. em 1 hora Dia 8 Metotrexate 300 mg/m2 e.v. em 12 horas Dia 8 Actinomicina-D 0,5 mg e.v. em bolus Dia 8 Ácido folínico* 15 mg v.o. cada 12 horas(4 doses) Dias 9 e 10 *Ácido folínico: administrado 24 horas após o início da infusão de metotrexate (MICHELIN et al., 2007). 1.2. BEP Cisplatina 20 mg/m2 e.v. em 1 hora Dias 1 4 Etoposide 100 mg/ m2 e.v. em 1 hora Dias 1 4 Bleomicina 30 U e.v.em bolus Dias 1, 8 e 15 Repetido a cada três semanas Lurain e Nejad (2005). 1.3. TE/TP Paclitaxel 90 mg/m2 e.v. em 3 horas Dia 1 Etoposide 100 mg/m2 e.v. em 1 hora Dia 1 Paclitaxel 80 mg/m2 e.v. em 3 horas Dia 8 Cisplatina 75 mg/m2 e.v. em 3 horas Dia 8 Repetido a cada duas semanas Newlands (2000). 1.4. IP Ifosfamida 1000 mg/m2 e.v. em 2 horas Dias 1 5 Mesna* 1000 mg/m2 e.v. em bolus Dias 1 5 Paclitaxel 175 mg/m2 e.v. em 3 horas Dia 1 Repetido a cada três semanas *Mesna: dividida em três doses, administrada e.v. em bolus 0, 4 e 8 horas (imediatamente antes da infusão de ifosfamida e 4 e 8 horas depois do início da infusão de ifosfamida) (SHORBAGI, 2005). 1.5. GC Gemcitabina 1250 mg/m2 e.v. em 1 hora Dias 1 e 8 Cisplatina 75 mg/m2 e.v. em 3 horas Dia 1 Repetido a cada 3 semanas Pandian et al. (2004). 1.6. FA 5-fluoracil 1500 mg e.v. em 8 horas Dias 1 5 Actinomicina-D 0,5 mg e.v. em bolus Dias 1 5 Repetido a cada duas ou três semanas Matsui et al. (2002). 1.7. MBE 1 g/m 2 * Dia 1 Metotrexate 15 mg ** Dias 1 3 Ácido folínico 10 U e.v. em 24 horas Dia 3 Bleomicina 100 mg/m2 e.v. em 1 hora Dias 1 5 Etoposide Repetido a cada três semanas *Metotrexate: 100 mg e.v. em bolus; 900 mg e.v. em infusão contínua de 12 horas. **Ácido folínico: 15 mg e.v. 12 horas após metotrexate (1 dose); 15 mg v.o. cada 6 horas (11 doses). Fonte: Ngan HYS et al. Obstet Gynecol 2006; 107: 1012-17. bleomicina. Também podem ser usados esquemas que contemplam ifosfamida ou vimblastina. Nessa linha de entendimento, outros regimes alternativos são VIP (etoposide, ifosfamida, cisplatina) e ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposide). Tabela 2 - Quimioterapia de alta dose e TACPH em pacientes com neoplasia trofoblástica gestacional resistente Autor (Ref.) Esquemas Número de pacientes RC El-Helw et al. (2005) Carbop-EC-T CEM* 11 2 ICE Lotz et al. (1995) Carbop-E-Ifo 5 2 Knox et al. (2002) Carbop-EC 1 1 Collins et al. (1991) EC 1 1 Giacalone et al. (1995) CEM** 1 1 van Besien et al. (1997) ICE 1 1 Aoki et al. (1999) Carbop-E 1 0 TACPH transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas; Ref. referência; RC resposta completa; Carbop-EC-T carboplatina, etoposide, ciclofosfamida e paclitaxel; CEM* carboplatina, etoposide e melphalan; ICE ifosfamida, carboplatina e etoposide; Carbop-E-Ifo carboplatina, etoposide e ifosfamida; Carbo-EC carboplatina, etoposide e ciclofosfamida; EC etoposide e ciclofosfamida; CEM** - ciclofosfamida, etoposide e melphalan; Carbop-E carboplatina e etoposide. TE/TP paclitaxel-etoposide e paclitaxel-cisplatina O protocolo TE/TP foi elaborado pelo grupo do Charing Cross Hospital (Londres) para tratamento de NTG de alto risco que falhou em responder ao esquema EP/EMA. A proposta desse esquema foi introduzir o placlitaxel em um regime de salvamento que contenha dois agentes ativos conhecidos, etoposide e cisplatina, em que se utiliza o paclitaxel (80 mg/m 2 por dose) sem comprometer as doses de etoposide e cisplatina (Tabela 1, item 1.3). Um pequeno estudo com duas pacientes com NTG resistente de alto risco que foram submetidas à quimioterapia extensa mostra resposta completa com esquema TE/TP duplicado (Osborne et al., 2004). Uma paciente encontra-se em remissão 27 meses após ressecção cirúrgica de um único foco resistente. Outra paciente está livre de doença há nove meses. É um regime razoavelmente tolerado e seguro para NTG resistente de alto risco extensivamente tratada. IP Paclitaxel e ifosfamida Na tentativa de melhorar a eficácia e a tolerabilidade dos regimes de poliquimioterapia em pacientes amplamente pré-tratadas para NTG de alto risco, a combinação paclitaxel e ifosfamida pode ser uma alternativa de resgate, como no caso dos tumores de células germinativas. 799 Femina Dezembro.indb 799 3/6/08 4:27:12 PM

Shobargi et al. (2005) descreveram paciente com coriocarcinoma de alto risco e múltiplos nódulos metastáticos (1,5-2,0 cm) em pulmões, que falhou em responder ao EMA/CO (11 ciclos) seguido de cisplatina e etoposide (seis ciclos). O sucesso no tratamento de resgate foi obtido com ifosfamida e paclitaxel (Tabela 1, item 1.4). Embora possa ser uma opção de tratamento para NTG resistente, é necessária investigação adicional para estabelecer o uso de paclitaxel em combinação com ifosfamida como tratamento de resgate em pacientes com NTG de alto risco resistente ao regime poliquimioterápico de primeira ou de segunda linha. GC Gemcitabina e agente platinado Gemcitabina em combinação com agente platinado (cisplatina, carboplatina ou oxaliplatina) é utilizada para pacientes com tumores de células germinativas refratários aos esquemas convencionais, incluindo coriocarcinomas não gestacionais de ovário ou de testículo (Kollmannsberger et al., 2006). O uso de carboplatina, em substituição à cisplatina, é indicado quando existe prejuízo da função renal, uma vez que a carboplatina é de menos toxicidade renal. É necessária atenção quanto à hematopoiese, pois a carboplatina apresenta mais mielotoxicidade comparada à cisplatina. A atividade e a toxicidade da associação gemcitabina e oxaliplatina estão sendo avaliadas em estudo fase II de tumor de células germinativas resistentes (Kollmannsberger et al., 2006). Os efeitos adversos da oxaliplatina são mielotoxicidade leve, toxicidade gastrintestinal moderada e toxicidade neurológica exacerbada pelo frio. Por isso, a paciente é orientada a não pisar em chão frio e a não ingerir bebida gelada durante o tratamento com oxaliplatina. Há aumento da toxicidade hematológica quando associada ao 5-fluoracil e ácido folínico. Existe na literatura (pesquisa Medline 1996 a 2006) relato de uma paciente com NTG refratária tratada com gemcitabina combinada com cisplatina. Pandian et al. (2004), do Charing Cross Hospital (Londres), verificaram sucesso no tratamento de resgate com regime GC (Tabela 1, item 1.5) em paciente com coriocarcinoma gestacional de alto risco resistente aos regimes EMA-CO/EP-EMA. O papel da associação gemcitabina e agente platinado no tratamento de pacientes com NTG quimiorresistente não está claro e carece de avaliação para determinar sua eficácia nesses tumores. Newlands (2003) refere-se à gemcitabina como novo agente quimioterápico para tratamento da NTG resistente, considerando a elevada atividade antineoplásica desse medicamento em tumores de células germinativas resistentes ao tratamento convencional. FA 5-fluoracil e actinomicina-d O 5-fluoracil, em combinação com actinomicina-d, é utilizado por alguns autores para tratamento de resgate de pacientes com NTG refratária a tratamento de primeira e de segunda linha. Matsui et al. (2002), da Chiba University Hospital (Japão), trataram 10 pacientes com esquema FA (Tabela 1, item 1.6) e a taxa de remissão foi de 80% (8/10 pacientes) em 10 anos de seguimento (variação 3-14 anos). Esses autores concluíram que, embora a quimioterapia combinada utilizando etoposide seja a mais eficaz para NTG de alto risco, 20-30% das pacientes desenvolvem doença resistente. O esquema FA é tratamento alternativo para essas pacientes com NTG refratária à quimioterapia contendo etoposide e a toxicidade é previsível e manejável. MBE metotrexate, bleomicina e etoposide Ngan et al. (2006), da University of Hong Kong (China), utilizaram o regime MBE (Tabela 1, item 1.7) como segunda linha de tratamento para NTG resistente. Do total de 20 pacientes tratadas com esse regime, 17 alcançaram resposta completa (85%). Todas apresentavam doença metastática com média de escore de risco 15 (variação entre oito e 25). O total de 96 ciclos foi administrado e o efeito adverso principal foi mielossupressão, com neutropenia em 12/20 pacientes (60%), plaquetopenia em 4/20 (20%), tendo uma paciente evoluído para óbito devido à neutropenia febril. Não foi utilizado, rotineiramente, o fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSF). Embora proporção significativa de pacientes tivesse tido supressão de medula óssea, os episódios foram de pouca duração e infreqüentemente levaram a atraso do tratamento ou à redução da dose. Em 20 anos de experiência, na University of Hong Kong (China), não ocorreu o desenvolvimento de leucemias em pacientes tratadas com regime MBE. Houve sucesso no tratamento com regime MBE em pacientes com NTG refratária ao regime poliquimioterápico de primeira linha, com taxa de sobrevida de 85%. A partir desses resultados, o regime MBE tornou-se quimioterapia de resgate padrão para NTG de alto risco na University of Hong Kong (China). Quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas Quimioterapia de alta dose e transplante autólogo de células progenitoras hematopoiéticas (TACPH) consistem em estimular a produção dessas células com fator estimulante de colônia de granulócitos, precedendo à quimioterapia. A partir da coleta de sangue periférico, as células progenitoras (mononucleares CD34 positivas) são identificadas pela citometria de fluxo e armazenadas a 80-150ºC negativos. Em seguida, é realizada a quimioterapia de alta dose, que 800 Femina Dezembro.indb 800 3/6/08 4:27:13 PM

leva à aplasia de medula óssea. Nessa fase do tratamento, é feita a transfusão dessas células progenitoras para favorecer a recuperação da hematopoiese. O TACPH é indicado para tratamento de várias neoplasias, como, por exemplo, tumores de células germinativas, linfomas não Hodgkin, doença de Hodgkin e mieloma múltiplo. Geralmente, o tratamento com quimioterapia de alta dose e TACPH é de consolidação, não sendo indicado quando existe progressão da neoplasia. O tratamento da NTG com quimioterapia de alta dose e TACPH ainda está em investigação e é relatado em pequeno número de casos (El-Helw et al., 2005). Na Tabela 2 estão citados os autores, os esquemas utilizados para quimioterapia de alta dose, o número de pacientes tratadas e as que apresentaram resposta completa. Entre 21 com NTG refratária, oito (38,1%) tiveram resposta completa à quimioterapia de alta dose e TACPH. Em outras 13 (61,9%), houve resposta parcial ou progressão da doença. Ainda não está claro o sistema de escore prognóstico para identificar quais pacientes com NTG podem se beneficiar da quimioterapia de alta dose. Com base em relatos da literatura, as características das pacientes com NTG que se beneficiam com a quimioterapia de alta dose e TACPH são: a) número de esquemas de quimioterapia prévios, em média, três (variação de um a cinco); b) resposta de β-hcg ao esquema de quimioterapia de resgate, que reflete a quimiossensibilidade da doença e permite prosseguir com a quimioterapia de alta dose; não identificação de progressão da doença, semelhante ao observado para os tumores de células germinativas. A série de casos com 11 pacientes tratadas para NTG refratária com quimioterapia de alta dose e TACPH (Tabela 2), reportada por El-Helw et al. (2005), é, até o momento, a maior casuística. A maioria dessas pacientes sofreu recidivas múltiplas e/ou resistência ao tratamento a despeito do uso de quimioterapia de primeira linha, bem como uma variedade de tratamentos intensivos de resgate. Nesse relato, 70% das pacientes foi classificada inicialmente como de alto risco. Em consonância, esses autores concluíram que ainda não está provada a eficácia da quimioterapia de alta dose e TACPH para NTG. Estudos adicionais são necessários, talvez em pacientes de alto risco que tenham falha no primeiro tratamento de resgate, como nos tumores de células germinativas. Tratamento de consolidação Não há consenso sobre quando interromper a quimioterapia depois da normalização de β-hcg em pacientes com NTG. A maioria dos especialistas individualiza sua decisão com base na categoria da NTG, baixo ou alto risco, e na velocidade de regressão da curva de β-hcg. Entretanto, quando há normalização de β-hcg, subsistem 107 células trofoblásticas viáveis, o que encaminha para quimioterapia adicional depois de alcançada remissão (Smith et al., 2005). A maior parte dos especialistas (Lurain & Nejad, 2005; Ngan et al., 2006) considera necessária a continuação da quimioterapia combinada por mais 2-3 ciclos após o primeiro valor normal de β-hcg, com o propósito de consolidação, erradicando-se todo tumor viável em pacientes com NTG de alto risco. Apesar da normalização de β-hcg e do tratamento de consolidação, 12,5% de pacientes com NTG de alto risco desenvolvem recidiva seguindo remissão completa (Soper, 2006). Yang et al. (2006a), do Peking Union Medical College Hospital (China), trataram 901 pacientes com NTG e observaram recidiva da doença em 3,4% (31/901). Nesse estudo, os fatores relacionados com recidiva da NTG foram presença de micrometástases e consolidação insuficiente, menos que dois ciclos. Relevante é o tratamento de consolidação em paciente com exame anatomopatológico de coriocarcinoma, pós-cirurgia de útero ou de pulmão. Coriocarcinoma é neoplasia epitelial maligna com tendência à invasão vascular precoce e disseminação. Ademais, seu grau de malignidade é alto, mas a sensibilidade à quimioterapia é menor que aquela da mola invasiva (Yang et al., 2006a). A recidiva da doença é mais provável em pacientes com coriocarcinoma e, portanto, faz-se necessária a consolidação pós-operatória. Papel da cirurgia Procedimentos cirúrgicos adjuvantes, especialmente histerectomia e lobectomia pulmonar, são úteis para remoção de foco conhecido de doença residual quimiorresistente ou recidivante. A cirurgia, com critérios adequados para indicação, favorece a cura e evita a progressão de doença residual pós-quimioterapia em pacientes com NTG de alto risco resistente (Yang et al., 2006b). Lurain & Nejad (2005) relataram cirurgia adjuvante em 57,7% das pacientes (15/26) com NTG de alto risco resistente ao tratamento quimioterápico de primeira linha. Cirurgia adjuvante foi responsável pela remissão sustentada em 23% (5/22) das pacientes com NTG refratária, no Charing Cross Hospital (Londres). Newlands et al. (2000) consideraram que a seleção de sítios para cirurgia seria mais precisa com o uso do pet-scan (tomografia com emissão de pósitrons utilizando o contraste 18 flúor-desoxiglicose - 18 FDG) como rotina pré-operatória, o que promoveria melhores resultados da cirurgia no tratamento da NTG resistente. Trata-se de novo exame cuja função é rastrear células malignas pela sua intensa atividade metabólica, 801 Femina Dezembro.indb 801 3/6/08 4:27:14 PM

sinalando seu sítio anatômico visualizado à tomografia. No entanto, o pet-scan não tem papel definido no rastreamento de metástases da NTG. Yang et al. (2006b) verificaram taxa de cura de 81,8% das pacientes (9/11) com NTG recidivante que receberam também tratamento cirúrgico, enquanto que em pacientes tratadas somente com poliquimioterapia a taxa de cura foi de 64,3% (9/14). Os autores constataram que a quimioterapia, se associada à cirurgia apropriada, não somente aumenta a taxa de cura, mas também evita a progressão da doença. Em resumo, para tratamento de NTG resistente: se foco residual de doença em determinado órgão passível de remoção cirúrgica, realiza-se poliquimioterapia associada à cirurgia; se metástases extensamente distribuídas, somente a poliquimioterapia é aplicada. Histerectomia A histerectomia tem papel importante no tratamento de NTG de alto risco resistente ao regime poliquimioterápico. É opção oferecida às pacientes que não apresentam resposta à quimioterapia. Entretanto, requer cuidadosa investigação de metástases antes da cirurgia, incluindo-se TC de tórax, abdome, pelve, crânio e, quando disponível, pet-scan. TC ou ressonância magnética de crânio é dispensável quando não há metástases pulmonares. A justificativa é que as metástases pulmonares apresentam disseminação por via venosa e antecedem as cerebrais e hepáticas, que são metástases arteriais (ACOG, 2004). Não é uniforme a opinião dos especialistas quanto à indicação de histerectomia para pacientes com doença metastática, pois os resultados são discordantes. No entanto, para a maioria, a cirurgia é útil quando todos os focos de doença ativa podem ser removidos. Soper (2006) considera fundamental para o sucesso da histerectomia o controle prévio da doença extra-uterina. Lurain & Nejad (2005) indicam histerectomia em pacientes selecionadas, com evidência de doença uterina, mas nenhuma ou muito pouca doença extra-uterina. Seguindo a histerectomia, a paciente deve ser acompanhada com dosagens de β-hcg, pois pode haver persistência da doença e necessidade de quimioterapia. Tratamento de consolidação pósoperatória, com 2-3 ciclos de quimioterapia, é aconselhável quando o resultado do exame anatomopatológico é coriocarcinoma. No geral, a histerectomia é feita no final do ciclo de quimioterapia, em torno de 15 dias pós-tratamento, se os exames laboratoriais estiverem adequados. A consolidação é feita dentro de uma semana póscirurgia, na retirada dos pontos cirúrgicos, pois atrasos aumentam o risco de recidiva. Vários autores (Behtash et al., 2006) realizaram tratamento conservador em mulher jovem com NTG e desejo de gravidez futura. Em vez de histerectomia, os tratamentos alternativos foram embolização pélvica seletiva do suprimento sangüíneo do tumor ou ressecção localizada e reconstrução uterina. Entretanto, para tratamento de tumor trofoblástico do sítio placentário ou NTG de alto risco resistente, a histerectomia é a opção mais indicada. Lobectomia pulmonar À exceção do valor de β-hcg, a indicação de cirurgia torácica para pacientes com NTG resistente ao regime poliquimioterápico segue os mesmos critérios de outras neoplasias: bom estado geral (boa candidata para cirurgia); controle de doença primária uterina; nenhuma evidência de outros sítios metastáticos; lesão pulmonar solitária; e valor de β-hcg < 1.000 mui/ml. A proposta de considerar esses cinco critérios para indicação de lobectomia pulmonar foi estabelecida por Tomoda et al. (1980), que constataram sucesso na cirurgia torácica em 93% das pacientes (14/15) que obedeciam a todos esses critérios. Yang et al. (2006b) destacam que a cirurgia pulmonar é necessária para evitar a progressão da doença em paciente com NTG resistente e lesão pulmonar residual localizada pós-quimioterapia. Em contraste, pacientes com NTG responsiva à quimioterapia com tumor residual no pulmão apresentam geralmente necrose e fibrose mais que células tumorais viáveis remanescentes. Nessas pacientes, o seguimento estrito com β-hcg é necessário para definição de resposta completa, especialmente nos primeiros seis meses pós-término do tratamento e, particularmente, para pacientes com coriocarcinoma de alto risco quimiorresistente. Da mesma forma que para indicação de histerectomia, a toracotomia exige o rastreamento da doença por avaliação clínica (exame físico e ginecológico), laboratorial (β-hcg) e por imagem (TC de tórax e de abdome, TC ou RMI de pelve e de crânio e, quando disponível, pet-scan). Papel da radioterapia Radioterapia em combinação com poliquimioterapia é indicada, dependendo da extensão das lesões, para o tratamento de metástases cerebrais e hepáticas, pelo seu efeito hemostático e antitumoral (Smith et al., 2005; Soper, 2006). Metástases cerebrais É controverso o tratamento ideal de NTG com presença de metástases cerebrais. Nos Estados Unidos, é feito regime EMA/CO de alta dose com irradiação de crânio total (ACOG, 2004), enquanto na Inglaterra é indicado regime EMA/CO de alta dose com injeção intratecal de metotrexate (dose de 12,5 mg cada duas semanas), sem 802 Femina Dezembro.indb 802 3/6/08 4:27:14 PM

irradiação de crânio (Newlands et al., 2002). Ghaemmaghami et al. (2004), do Irã, utilizam o esquema EP/EMA de alta dose associado à irradiação de crânio total. O regime de poliquimioterapia de alta dose (EMA/CO ou EP/ EMA) consiste de aumento da dose de metotrexate para 1,0 g/m 2, em infusão contínua de 24 horas, e ácido folínico 30 mg, por via oral a cada seis horas (12 doses), 32 horas após início da infusão de metotrexate (Newlands et al., 2002). Administração de metotrexate na dose de 1,0 g/m 2 pode ser nefrotóxica, pois 90% são excretados inalterados na urina. É importante a alcalinização da urina com uso de bicarbonato de sódio para manter o PH urinário > 7, que protege contra precipitação no túbulo renal. A maioria das pacientes requer o fator estimulante de colônias granulocíticas (G-CSF) por 3-5 dias, entre cada tratamento de quimioterapia, para manutenção do número adequado de neutrófilos. Para pacientes com metástases cerebrais, a maioria dos especialistas recomenda regime de poliquimioterapia de alta dose (EMA/ CO ou EP/EMA), em associação à irradiação de crânio total (25 a 30 grey), para diminuição do risco de sangramento intracraniano, no início do tratamento quimioterápico. No entanto, taxa de sobrevida comparável tem sido reportada com quimioterapia de alta dose sem irradiação de crânio (Smith et al., 2005; Soper, 2006). Alguns autores consideram NTG com metástases cerebrais de ultra-alto risco. Nessas pacientes, o regime EP/EMA de alta dose tem sido indicado como primeira linha de tratamento, em substituição ao EMA/CO clássico (Ghaemmaghami et al., 2004). O prognóstico das pacientes com NTG e metástases cerebrais depende de: se a metástase é ao diagnóstico ou se desenvolve durante ou após a quimioterapia; do valor de β-hcg; do tamanho e número de metástases; e da coexistência de metástase hepática. A taxa de sobrevida é variável, entre 56 e 86% (Newlands et al., 2002). Metástases hepáticas NTG com metástases hepáticas é classificada como alto risco (Ngan et al., 2002) ou ultra-alto risco (Ngan et al., 2006). Também não há consenso acerca do melhor tratamento de metástases hepáticas. Regimes de poliquimioterapia, EMA/CO ou EP/EMA ou MBE são utilizados, com ou sem irradiação hepática (Ghaemmaghami et al., 2004; Ngan et al., 2006). Existe risco significante de hemorragia hepática durante a poliquimioterapia, especialmente no primeiro ciclo. Alguns especialistas recomendam irradiação de fígado total (20 grey) em combinação com poliquimioterapia sistêmica, considerando a fibrose perivascular efeito hemostático da radioterapia. No entanto, este conceito não é sustentado pela literatura. Lurain (2003), do Brewer Trophoblast Center (EUA), não recomenda a irradiação hepática adjuvante. O controle da hemorragia hepática intra-abdominal pode ser conservador com oclusão da artéria hepática por balão ou embolização angiográfica seletiva (Lurain, 2003). É menos provável o sucesso do tratamento cirúrgico (hepatectomia parcial) no controle da hemorragia de metástase hepática ativa (Soper, 2006). Pacientes com metástase hepática isolada que não respondem aos regimes de poliquimioterapia podem ser tratadas com ressecção cirúrgica ou quimioembolização seletiva (Soper, 2006). A maioria das pacientes com metástases hepáticas apresenta-se com doença extensa ao diagnóstico, com múltiplos locais de metástases, razão primeira para a falha do tratamento. Outros fatores de grave prognóstico são: coexistência de metástase cerebral; desenvolvimento de novas metástases hepáticas durante quimioterapia; e hemorragia intra-abodminal maciça pela ruptura de metástases (Lurain, 2003). A taxa de sobrevida é variável, de 44 a 66% (Lurain, 2003; Ngan et al., 2006). Seguimento pós-remissão completa Depois de alcançada remissão, as pacientes com NTG de alto risco resistente fazem seguimento com determinação seriada de β-hcg a cada duas semanas nos primeiros três meses de remissão, seguido de avaliações mensais por 12 meses e, a partir de então, a cada 6-12 meses indefinidamente, ao longo da vida (Lurain & Nejad, 2005; Soper, 2006). Após a remissão completa da doença, é importante o acompanhamento prolongado para surpreender recidiva. Yang et al. (2006a) constataram taxa de recidiva de 5,4% em pacientes com NTG de alto risco. Esses autores observaram que 51,6% das recidivas (16/31) ocorreram dentro de 12 meses e 74,2% (23/31) dentro de 18 meses, pós-remissão completa. O tempo médio para recidiva da NTG foi de 15,3 meses, com variação de quatro a 72 meses. Outros autores verificaram taxas mais altas de recidiva, acima de 16%. No entanto, depois de um ano de remissão, o risco de recidiva é baixo, menos de 1% (Soper, 2006). Outro ponto que justifica o acompanhamento prolongado é o aumento da incidência de neoplasias secundárias em pacientes que fizeram tratamento de NTG com poliquimioterapia. Pacientes que requerem mais de oito ou nove ciclos de EMA/CO ou EP/EMA apresentam risco de leucemia, talvez tão alto quanto 10% (Kohorn, 2005). Rustin et al. (1996), em estudo com base populacional no Reino Unido, analisaram a incidência de neoplasia secundária em pacientes tratadas para NTG de alto risco, com diversos protocolos 803 Femina Dezembro.indb 803 3/6/08 4:27:14 PM

de poliquimioterapia. Comparado com a população geral, foi observado aumento do risco de neoplasias secundárias, principalmente de leucemia mielóide (RR=16,6; intervalo de confiança de 95% [IC], 5,4 a 38,9), câncer de cólon (RR=4,6; IC 95%, 1,5 a 10,7) e câncer de mama (RR=5,8; IC 95%, 1,2 a 16,9). Chama a atenção o fato de que a leucemia somente ocorreu nas pacientes que receberam combinações contendo etoposide. Recomenda-se contracepção pelo menos durante um ano pós-remissão completa de NTG. Entretanto, no caso de uma paciente conceber antes de completar um ano, não é necessária a interrupção da gravidez, aconselhando-se pré-natal cuidadoso e atenção à saúde materna e fetal. É necessária dosagem de β-hcg após seis semanas, seguindo qualquer gravidez futura (Lurain & Nejad, 2005; Soper, 2006). Considerações finais Pacientes com NTG refratária estão expostas a uma gama de agentes e de protocolos quimioterápicos. São exaustivamente tratadas, requerem quimioterapia intensiva, cirurgia e/ou radioterapia. Há necessidade do uso de fator estimulante de colônias granulocíticas (GSF) para evitar a descontinuidade do tratamento, devido à neutropenia. A simples prescrição de determinado protocolo não é suficiente! A administração de múltiplos agentes quimioterápicos exige apoio do oncologista clínico, porque é necessária habilidade para controle da toxicidade da poliquimioterapia. Muitos protocolos são experimentais e devem ser realizados em centros especializados, após anuência do Comitê de Ética, além do consentimento da paciente e da família. Apesar dos regimes alternativos de poliquimioterapia, da cirurgia e/ou radioterapia adjuvantes, a taxa de sobrevida de pacientes com NTG de alto risco, resistente ou recidivante, é de aproximadamente 60%. É fundamental a coordenação multidisciplinar por um especialista com conhecimento geral de todas as modalidades terapêuticas da NTG de alto risco. A paciente se sente segura quando tem alguém responsável orientando seu tratamento e adequando-o às suas necessidades. É o tratamento individualizado, por vezes artesanal, que permitirá os melhores resultados terapêuticos. Leituras suplementares 1. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetriciangynecologists. Diagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease. ACOG Pract Bull 2004; 103: 1365-77. 8. Lurain JR. Treatment of metastatic gestational trophoblastic tumors. In: Hankok BW, Newlands ES, Berkowitz RS, Cole LA. Gestational trophoblastic disease. 2nd ed. Sheffield: ISSTD; 2003. Chap. 5. [Cited 2007 Dec 17]. Available Internet htt://isstd.org/gtd/index.html 2. 3. Behtash N, Ansari S, Sarvi F. Successful pregnancy after localized resection of perforated uterus in choriocarcinoma and a literature review. Int J Gynecol Cancer 2006; 16(1): 445-8. El-Helw LM, Seckl MJ, Haynes R et al. High-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell support in refractory gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer 2005; 93(6): 620-1. 9. Matsui H, Suzuka K, Iitsuka Y et al. Salvage combination chemotherapy with 5-fluorouracil and actinomycin D for patients with refractory, highrisk gestational trophoblastic tumors. Cancer 2002; 95(5): 1051-4. 10. Michelin OC, Maestá I, Braga Neto AR et al. Tratamento da neoplasia trofoblástica gestacional resistente ao metotrexate. Femina. 2007; 35: 35-40. 4. Ghaemmaghami F, Modares M, Arab M et al. EMA-EP regimen, as firstline multiple agent chemotherapy in high-risk GTT patients (stage II-IV). Int J Gynecol Cancer 2004; 14: 360-5. 11. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ et al. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med. 2002; 47(6): 465-71. 5. 6. 7. Kohorn E. EMA-EP regimen, as first line multiple agent chemotherapy in high risk GTD patients (stage II-IV). Int J Gynecol Cancer 2005; 15(4): 676. Kollmannsberger C, Nichols C, Bokemeyer C. Recent advances in management of patients with platinum-refractory testicular germ cell tumors. Cancer 2006; 106(6): 1217-26. Lurain JR, Nejad B. Secondary chemotherapy for high-risk gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol 2005; 97: 618-23. 12. Newlands ES, Mulholland PJ, Holden L et al. Etoposide and cisplatin/ etoposide, methotrexate and actinomycin D (EMA) chemotherapy for patients with high risk gestational trophoblastic tumors refractory to EMA/cyclophosphamide and vincristine chemotherapy and patients presenting with metastatic placental site trophoblastic tumors. J Clin Oncol. 2000; 18: 854-9. 13. Newlands ES. The management of recurrent and drug-resistant gestational trophoblastic neoplasia (GTN). Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2003; 17: 905-23. 804 Femina Dezembro.indb 804 3/6/08 4:27:15 PM

14. Ngan HY, Tam KF, Lam KW et al. Methotrexate, Bleomycin, and Etoposide in the Treatment of Gestational Trophoblastic Neoplasia. Obstet Gynecol 2006; 107: 1012-17. 15. Ngan HYS, Benedet JL, Jones III HW et al. FIGO Staging and risk factor scoring for trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Obstet. 2002; 77: 285-7. 16. Osborne R, Covens A, Mirchandani D et al. Successful salvage of relapsed high-risk gestational trophoblastic neoplasia patients using a novel paclitaxel-containing doublet. J Reprod Med. 2004; 49 (8): 655-61. 17. Pandian Z, Seckl MJ, Smith R et al. Gestational choriocarcinoma: an unusual presentation with response to gemcitabine and surgery. Br J Obstet Gynaecol. 2004; 111(4): 382-4. 18. Rustin GJ, Newlands ES, Lutz JM et al. Combination but not singleagent methotrexate chemotherapy for gestational trophoblastic tumors increases the incidence of second tumors. J Clin Oncol. 1996; 14(10): 2769-73. 19. Shorbagi A, Aksoy S, Kilickap S et al. Successful salvage therapy of resistant gestational trophoblastic disease with ifosfamide and paclitaxel. Gynecol Oncol. 2005; 97: 722-3. 20. Smith HO, Kohorn E, Cole LA. Choriocarcinoma and gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol Clin North Am. 2005; 32(4): 661-84. 21. Soper JT. Gestational trophoblastic disease. Obstet Gynecol 2006; 108(1): 176-87. 22. Tomoda Y, Arii Y, Kaseki S et al. Surgical indications for resection in pulmonary metastasis of choriocarcinoma. Cancer. 1980; 46(12): 2723-30. 23. Turan T, Karacay O, Tulunay G et al. Results with EMA/CO (etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine) chemotherapy in gestational trophoblastic neoplasia. Int J Gynecol Cancer 2006; 16(3):1432-8. 24. Yang J, Yang X, Wan X et al. The prognosis of gestational trophoblastic neoplasia patient with residual lung tumor after completing treatment. Gynecol Oncol 2006b; 103(2): 479-82. 25. Yang J, Xiang Y, Wan X et al. Recurrent gestational trophoblastic tumor: Management and risk factors for recurrence. Gynecol Oncol. 2006a; 103(2): 587-90. 805 Femina Dezembro.indb 805 3/6/08 4:27:15 PM