Avaliação da Reserva Ovariana e Manejo da Má Respondedora Dr. Alvaro Petracco
Quem é uma má respondedora? Literatura controversa Cautela na interpretação de dados Definição Relacionada a idade Níveis de FSH e outros marcadores Número de folículos maduros Droga utilizada Testes de reserva ovariana Não há uma definição aceita universalmente
CRITÉRIOS PARA DEFINIÇÃO Ciclos Expontâneos Ovulatórios (eumenorréicos) Menacme Ausência de patologia endócrina 2 ciclos com má resposta à estimulação ovariana controlada
CONCEITO Quando a estimulação ovariana controlada resultar em menos de 4 folículos e os níveis de estradiol no dia HCG <500 pg/ml. Land cols, 1966, Karande,1999 Quando a estimulação ovariana controlada resultar em menos de 3 folículos. Pellicer e cols, 1990 Quando os níveis de E 2 < 1000pg/ml no dia do HCG e menos que 4 oócitos recuperados
Diagnóstico retrospectivo. Difícil manejo prospectivo. O cancelamento de ciclo e FSH basal elevado são os critérios mais comumente usados. Surrey & Schoolcraft, 2000 Tarlatzis BC et al, 2003
INCIDÊNCIA Pellicer ( 1987)= 9% Kray ( 1997)= 9-24% das pacientes que vão a FIV 9177 ciclos Período Ciclos Ciclos % iniciados cancelados 1985-1987 2944 826 28 1988-1992 3486 678 19 1993-1995 2747 278 10 Barri, 1993 FERTILITAT 2006-70/441 ciclos 15,8% 2007-55/473 ciclos 11,6% 2008-99/571 ciclos 17,3%
ETIOLOGIA Idade da paciente (Depleção da reserva ovariana) (1) Predisposição genética (6) Presença de auto-anticorpos (2) Falha Ovariana Latente (fatores intra-ovarianos) (3) Alteração do eixo somatotrófico Angiogênese anormal (4) Diminuição da bioatividade das Gns (5) Presença de fatores inibidores FSH-R (6) Regulação do receptor da gonadotrofina (7) 1 - Crossignani PE, 1994 2 - Tung SIC, 1995 3 - Tambo, 1990 4 - Pellicer, 1994 5 De Vet, 2002 6-Lee, 1993 7- Zelesnik, 2001
Diagnóstico Estradiol (dia 3) FSH (dia 3) Inibina (dia 3) Teste clomifene Teste do EFORT Teste do GAST Dopplerfluxometria ovariana Volume ovariano Níveis plasmáticos de hormônio anti- Mülleriano Reserva hipofisária de GH
ESTRADIOL PLASMÁTICO BASAL E 2 ( dia 3) Valores elevados antes do dia 5 Baixa reserva folicular Hansen, 1996 >80 pg/ml =alto índice de cancelamento = baixo índice de gravidez E 2 pg/ml (dia 3) % gravidez < 30 23 30-75 18,5 > 75 10,2 Rosenwaks, 1993 Smotrich, 1995
FSH BASAL FSH (dia 3) níveis > 15 UI / l normal: 2,4-15 mui/ml limítrofe: 15-20 mui/ml anormal: > 20mUI/ml Má respondedora Bom prognóstico Barri, 1993, Akande 2004. Musher, 1988 FSH/LH 3, 6 - Prediz má resposta (aumenta antes que FSH) Baixa variabilidade anual (abaixo dos 40 Mukherjee, anos) 1986 = 18% Brown, 1995
INIBINA Marcador da granulosa Baixos níveis plasmáticos Índice normal > 45pg/ml Baixa resposta Balasch, 1996 Mesmo valor prognóstico do FSH Hugles EG, 1990 Reserva ovariana: da Inibina ß antes do FSH (dia 3) Seifer et al., 1999 Inibina ß é preditivo, quando os níveis forem muito baixos <15pg/ml em pacientes com FSH normal De Zuñiga et al, 2002, levi,2000
5 6 7 8 9 TESTE DO CLOMIFENE FSH FSH LH LH E 2 E 2 Navot, 1987 FSH 1 + FSH 2 26 mui/ml Loumaye, 1990 Teste normal = FSH Teste anormal = FSH exagerada BAIXO ÍNDICE DE GRAVIDEZ Baixo número de folículos Resposta exagerada: gestação 1:18 Resposta normal: gestação 4:10 Navot, 1987
TESTE DO EFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserv Test) 300 UI FSH 24h FSH FSH E 2 E 2 Franchin, 1994 Teste normal = FSH < 11 mui/ml E 2 >30p/q/ml Teste anormal =FSH > 11 mui/ml E 2 < 30pg/ml EFORT normal (90%) resposta ovariana normal (12 oócitos/asp) EFORT anormal (81%) má-resposta (2 oócitos/asp)
TESTE DE DESAFIO AO GnRH (GAST) GnRH(a) 1 2 3 4 D E 2 P 4 LH E 2 P 4 LH Estradiol C B INADEQUADA ADEQUADA A e B Flare C - Longo D - Antagonista A 1 2 3 4 Curva adequada Curva inadequada Winslow KL, 1991
ULTRASSONOGRAFIA Contagem de folículos antrais: < 6 Chang., 1998 Pelllicer, 1998 Color Doppler : do IR artérias uterinas e ovarianas Battaglia, et al, 2000 Anomalias vasculares e infertilidade Tipo 1: boa vascularização porém sem modificação de fluxo Tipo 2: má vascularização (ausência ou inversão do fluxo diastólico) Tipo 3: boa vascularização com queda do fluxo a partir do 3º dia pós ovulatório. Bonilla e Monteggia, 1994
Indice de Pulsatilidade (PI) perifolicular e uterino P Má-respondedoras Normo-respondedoras (n=16) (n=23) PI uterina 3,45 ± 0,28 1,95 ± 0,37 <.01 PI folicular 1,14 ± 0,26 0,68 ± 0,19 <0.01 A resistência ao fluxo sanguíneo peri-folicular e na artéria uterina foi significativamente mais alto em más respondedoras. Battaglia et al., 2000 (Significância estatística P 0.05)
Cálculo reserva ovariana e idade reprodutiva (v. ovariano) Medida ovariana = 3-5 cm (D1) x 1,5-3cm (D2) x 0,6-1,5 (D3) Clement, 1981 D2 D1 D3 V=D1xD2xD3x0,523 Idade reprodutiva Wallace, W.2004
HORMÔNIO ANTI- MÜLLERIANO Produzido granulosa folículos antrais Identificado no plasma Níveis elevados obtenção de número folículos adequados Níveis baixos más respondedoras Van Roij et al, 2002 Apresenta escassa variabilidade interciclo e alta reprodutibilidade Valores normais para pacientes normovuladoras 0,4-5,3 ng/ml Tsepelidis,2007
TESTE DA CLONIDINA Objetivo: evidenciar baixa resposta hipofisária de GH Clonidina 0,15mg/m 2 0 60` 90` 120` GH GH GH GH Resposta normal GH > 10ng/ml
Perfil endócrino da paciente má respondedora Idade avançada ( 40 anos) E 2, inibina e FSH elevados no 3º dia. Relação FSH/LH elevada no 3º dia
AVALIAÇÃO DA RESERVA OVARIANA RESERVA Parâmetro Normal Reduzida Ausente FSH < 15 15-20 > 20 FSH/LH 1 3,6 > 6 E 2 < 50 > 80 >100 Inibina > 1 < 1 < 0,5 Teste Clomifene < 25 >25 >35 EFORT (E 2 ) > 30 < 30 < 10
Possibilidades terapêuticas Aumentar a dose de gonadotrofinas Citrato de Clomifene ou Inibidor da Aromatase Ciclo natural Priming com testosterona Associação de gonadotrofinas + GH Inibidor de aromatase + gonadotrofinas+ Bloqueio hipofisário com dose baixa de GnRH(a) Flare-up GnRH(A) Maturação in vitro de oócitos Doação de óvulos Qualquer intervenção apresenta sucesso limitado. Estratégia ideal permanece indefinida Surrey & Schoolcraft, 2000 Tarlatzis BC et al., 2003
CITRATO DE CLOMIFENE Barri (1993) - 20 pacientes = 2 gestações Benadiva (1995) = melhor qualidade oocitária
Inibidor da Aromatase Protocolo (%) Cancelamento (%) Gravidez (%) Grupo I I.A (5mg) + FSHr (450UI) 8,6 25 Grupo II FSHr (450UI) 25 20 0zmen, B et al. Reprod Biomed Online 2009
CICLO NATURAL Característica del desarrollo folicular y resultado de la FIV en ciclo no estimulado en paciente com FSH basal elevado Fabregues,F 1997 40 pacientes (FSH >15 mui/ml) = 2 gestações (5%/asp)
Ciclo natural (n=294) Recuperação de oócitos (%) Clivagem (%) Gravidez / ciclo (%) 78,1 57 9,8 Schimberni,M et al Fert Steril,2009
Testosterona Trans-dérmica Grupo I (n=31) Grupo II(n=31) Protocolo Testosterona + FSHr (dose patrão)+gnrh(a) FSHr ( alta dose) +GnRH (a) mini - dose Má Resposta (%) 32,2 71,0 P<0,0 5 Puncionadas (%) 80,6 58,1 P=0,09 Fabregues,F et al Hum Reprod, 2009
embriões Comparação protocolo GnRH (a) longo e microdose longo microdose pacientes 98 98 cancelamento (%) 24 11 ampolas 46 37* dias de estimulação 12 10* estradiol dia do hcg 2118 2276 oócitos 7 8 oócitos maduros 4 5* embriões 2 3* * p< 0.05 Olivennes et al, 1996
50% 40% 30% 20% 10% GnRH(a) GnRH(A) 46 pacientes Não randomizado Hurst, BS.2002 Agonista vs Antagonista 30% 25% 20% 15% 10% 5% GnRH(a) GnRH(A) 63 pacientes Não randomizado Borini, A., 2002 0% Índice de gravidez 0% Índice de cancelamento Índice de gravidez
% 50 40 30 20 10 GnRH(A) vs FLARE (MICRODOSE) Antagonista Flare (microdose) Shapiro et al, 2002 < 6 folículos antrais Protocolos idênticos Resultados clínicos baixos 0 Gravidez em andamento Índice de Implantação
FLARE UP X ANTAGONISTA Flare up Antagonistas Valor Pacientes- ciclos 24 24 Idade (anos) 38 (28-46) 38,5 (28-44) NS Nº pac. FSH basal>12 UI/l 9 (37,5) 10 (41,66) NS FSH (dia 3) (mil/ml) 9,03 (5,76-22,41) 10,3 (4,4-15,93) NS Cancelamento (%) 20,83 25 NS Nº de ampolas 59 (34-114) 68 (27-102) NS Estradiol dia HCG (pg/ml) 1196(505-2811) 867,5 (347-1473) P=0.00 Total de oócitos retirados 5,5 (1-12) 4,5 (2-8) P=0.032 Taxa de fertilização (%) 81,4 71,6 NS Embriões transferidos 3 (1-5) 2,5 (1-5) NS Gravidez clínica/transfer (%) 26,31 22,2 NS 5 Akman et al., 2001
RESULTADOS DA MATURAÇÃO IN VITRO E FERTILIZAÇÃO DE OÓCITOS RECUPERADOS DE MÁS RESPONDEDORAS Ciclos 8 Idade 30,5 ± 4,3 Total oocitos recuperados Média/ciclo 41 5,1 ± 3,2 Oócitos maturados (%) 33 (80,5) Oócitos fertilizados (%) 26 (78,8) Embriões clivados (%) 25 (75,8) Embriões transferidos Média/ciclo 20 2,5 ± 0,9 Gravidez clínica (%) 3 (37,5) Taxa de implantação (%) 4 (20,0) Liu et al, 2008
DOAÇÃO DE OÓCITOS MÁS RESPONDEDORAS Idade Ciclos Gravidez Implantação Menos de 30 4 2 (50%) 3/18 (16,6%) 30 a 34 32 14 (43,7%) 24/133 (18%) 35 a 39 45 22 (48,8%) 35/180 (19,4%) Mais de 40 41 22 (53,6%) 28/176 (15,9%) IVI, 1997 A doação de óvulos é uma opção para as pacientes más respondedoras. Remohí, 2003
TAKE HOME MESSAGES 1. Falta de uniformidade no conceito de má-respondedora. 2. Dificuldade de selecionar protocolo de estimulação adequado. 3. Aumento da dose de Gns apresenta resultado limitada. 4. Flare com microdose e antagonista parecem adequados em pacientes jovens e com reserva normal. 5. A falha de resposta está indicado doação de óvulos 6. Doação de óvulos é terapêutica primária em pacientes com idade e reserva ovariana anormal.