INFORMATIVO PROFERT - VOLUME 1 - NÚMERO 5-22/10/2009 Prezado(a) colega, Você recebe agora o QUARTO capítulo do programa "Reprodução Assistida no Consultório". O tema abordado aqui é: "Estimulação ovariana em estados hiperandrogênicos" Lembramos que o programa completo contempla os seguintes temas: 1. Investigação básica do casal infértil 2. Avaliação da reserva ovariana na prática 3. Estimulação ovariana no consultório (este número) 4. Estimulação ovariana em estados hiperandrogênicos 5. Indicações, técnica e resultados de inseminação terapêutica 6. Quando encaminhar o casal para fertilização in vitro Você pode acessar os temas das últimas semanas, para isso, basta clicar nos respectivos títulos acima. O número 1, introdutório, pode ser acessado clicando aqui. Este é um programa muito sério e com importantes informações médico-científicas, mas se não quiser receber nossos informativos, basta clicar em "responder" e escrever no assunto ou no campo de texto "Não quero mais receber mensagens". Seu endereço será imediatamente removido de nossa base de dados. Um grande abraço, Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira Diretor da Profert - (11) 9982-0857 - dirceuh@profert.com.br ESTIMULAÇÃO OVARIANA EM ESTADOS HIPERANDROGÊNICOS A síndrome dos ovários policísticos ( SOP ) acomete 4 a 12 % de mulheres em idade reprodutiva, sendo a mais freqüente endocrinopatia hiperandrogênica. É necessário afastar a hiperplasia congênita adrenal tardia, mediante a dosagem de 17-OH-progesterona, e tumor funcionante de ovário ou adrenal. A síndrome é constituída de: anovulação crônica, excesso de androgênios evidenciados clínica ou laboratorialmente e a presença de dez ou mais cistos de 8 a10 mm em um ou ambos os ovários evidenciados pela ultrassonografia pélvica. A SOP é uma desordem crônica que parece surgir por ocasião da adrenarca, sendo a sua etiopatogenia complexa, caracterizada por disfunção da liberação de gonadotrofinas e da síntese de esteróides. Atualmente admite-se que o pano de fundo seja a resistência periférica à insulina, levando à hiperinsulinemia, cujos efeitos deletérios atingem várias etapas do ciclo reprodutivo. O mais relevante é anovulação decorrente da hipersecreção de hormônio
luteinizante (LH) secundada pela diminuição dos níveis da globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG), condicionando o aumento da testosterona livre. As mulheres portadoras de SOP apresentaram obesidade em 38% e hirsutismo em 29%, segundo Diamanti-Kandakaris e cols (1999). É muito importante diferenciar a mulher portadora da SOP daquela que apresenta ovários multicísticos, pois a abordagem terapêutica e a evolução são diferentes. Daí a necessidade de caracterizar principalmente o estado hiperandrogênico e os seus comemorativos clínicos. Algumas mulheres não manifestam sobrepeso ou obesidade, apresentando-se astênicas ou magras com ovários policísticos volumosos; constituindo um grupo com elevado risco de hiperestimulo. A caracterização da resistência periférica à insulina é encontrada em 20 a 40% das mulheres obesas (IMC > 30) e 10 a 15% das pacientes magras (IMC 20 a 25). Diante de uma paciente com SOP torna-se imprescindível incutir-lhe mudanças nos hábitos de vida. A redução do peso corporal associada a exercícios físicos são estratégias preliminares antes da estimulação controlada dos ovários (ECO), visando melhorar a sensibilidade à insulina, diminuir o hiperandrogenismo, restaurar os ciclos menstruais e minimizar os fatores de risco. A perda de peso corporal de 5 a 7% é suficiente para melhorar a capacidade reprodutiva da mulher, podendo ser obtida com dieta pobre em gordura saturada, rica em fibras, hiperprotéica e pobre em carboidratos refinados. Se houver resistência podem-se prescrever sensibilizadores da insulina, sendo a metformina 850 mg duas vezes ao dia, a mais usual. Estudos com esse fármaco mostram resultados controversos, talvez em decorrência da heterogeneidade nos grupos estudados. Mulheres com IMC acima de 40 não respondem adequadamente ao medicamento. Casos mais graves de obesidade mórbida podem se beneficiar da cirurgia bariátrica, obviamente sendo medida de exceção. Vários trabalhos tentaram comprovar o efeito da metformina na anovulação, concepção e taxa de recém-nascido em casa, mas estudos baseados em evidência, como os de Moll e cols (2006)e Legro e cols (2007), não demonstraram eficácia significativa em relação ao citrato de clomifeno. Pasquali e cols(2000) e Hoeger e cols (2004) concluíram que a metformina se mostrou eficaz quando associada a dieta adequada e exercícios físicos. Portanto não se deve esperar por resultados satisfatórios com o uso isolado da metformina. Após o ajuste endócrino-metabólico a paciente está preparada para o início da ECO. Aquelas que estavam utilizando metformina devem continuar inclusive durante o pré-natal, pois não existe risco de teratogênese, segundo alguns trabalhos relatados. Vamos abordar os principais esquemas: 1. Citrato de clomifeno (CC).- É o agente farmacológico de escolha na SOP, na dose de 50 a 100 mg por 5 dias, iniciando o seu uso no 5º dia de um ciclo espontâneo ou induzido. Geralmente há recrutamento de poucos folículos dominantes suficientes para expor a paciente a um coito programado ou a uma inseminação terapêutica. Embora a paciente tenha níveis mais elevados de LH deve-se administrar 5.000 UI de HCG urinário ou 250 mcg de HCG rec quando houver folículo de 18 a 20 mm de diâmetro médio. Excepcionalmente pode ocorrer número exagerado de folículos dominantes, daí a necessidade de monitorar a ECO com ultrassonografia transvaginal (USTV), cancelando-se o ciclo ou migrando para fertilização in vitro (FIV) se houver mais de três folículos dominantes. Infelizmente pode
ocorrer resistência ao uso de CC após três ciclos de tratamento; fazendo-se necessária a utilização de esquemas com gonadotrofinas(gnt). 2. Gonadotrofinas (GNT) - Como relatamos em boletim anterior temos várias opções de GNT (recombinante, urofolitrofina e menotrofina). Durante algum tempo acreditou-se que a droga com FSH isolado, rec ou urinário, fosse mais interessante em decorrência de níveis elevados de LH sérico habitualmente presentes na SOP. Porém, trabalhos mais recentes chamaram a atenção para a ação de frações de gonadotrofina coriônica (HCG) existentes na menotrofina que causam apoptose em folículos antrais, diminuindo o risco de hiperestímulo ovariano. Mais uma vez, ficamos reféns de trabalhos contraditórios e aguardando metanálises que possam esclarecer esse nebuloso assunto. A estimulação controlada dos ovários (ECO) nas portadoras de SOP exige muito cuidado e experiência em decorrência da heterogeneidade de resposta de cada paciente. Reconhecendo que o principal risco é a gestação múltipla, vários protocolos de estimulação têm sido utilizados para maximizar o número de ciclos monofoliculares. Além da mudança de estilo de vida, acima proposta, e do eventual uso de metformina, pode-se prescrever anticoncepcional oral combinado, contendo citrato de ciproterona ou drospirenona, durante 2 a 3 meses para diminuir os níveis de LH e aumentar a SHBG. Seguindo rigorosamente essas medidas profiláticas o tocoginecologista terá maior segurança para utilizar a ECO com gonadotrofinas. No entanto, alguns casos constituem verdadeiros desafios, inclusive para o especialista em medicina reprodutiva, motivando a indicação de FIV. Existem dois protocolos mais usuais para a ECO nos procedimentos de baixa complexidade: 2.1. Step-down ou doses decrescentes, iniciando-se a GNT com 150 a 225 UI durante três dias seguidos de diminuição (30 a 50%) a cada três dias até a administração de HCG (5000 UI urinária ou 250 mcg rec.) quando houver folículos com 17 a 19 mm de diâmetro médio. Esse protocolo condiciona maior risco de hiperestímulo em virtude de recrutar mais folículos antrais, razão pela qual deve ser monitorado mediante a USTV e estradiol sérico a cada 3 dias. Diante do risco iminente da síndrome (ovários aumentados de volume, número excessivo de folículos dominantes, desconforto abdominal) deve-se suspender a ECO ou encaminhar a paciente para FIV. 2.2. Step-up ou doses crescentes com ajuste fino, iniciando-se a GNT com 37,5 a 75 UI durante 5 dias, seguida de elevação (30 a 50%) a cada três dias até a administração de HCG, obedecendo o mesmo critério estabelecido no esquema step-down. A duração desse protocolo é mais longa, podendo chegar a 21-28 dias e o número de folículos é diminuto, não raro sendo monofolicular. É um esquema mais seguro de ECO, porém em algumas oportunidades os folículos antrais não decolam, obrigandonos a cancelar o ciclo e re-iniciar com uma dose 30 a 50% maior. Estudos recentes indicam taxas de 70% de ovulação, 20% de gravidez por ciclo e 6% de gestação múltipla (Guzick,2007). 3. Anastrazole e letrozole.- São drogas inibidoras da aromatase, enzima responsável por converter os androgênios em estrogênios, suprimindo o nível sérico de estradiol. Em decorrência da descrição de malformações fetais relacionadas ao uso de letrozole, o laboratório fabricante da droga não recomenda o seu uso como indutor de ovulação, após a divulgação de um trabalho de Biljan e cols, no congresso da American Society of Reproductive Medicine (ASRM) em 2005. Por esse motivo não vamos abordar
protocolos. 4. Perfuro-cauterização laparoscópica.- Stein e Leventhal (1935) propuseram a ressecção cuneiforme para o tratamento da SOP; embora esse tratamento tenha sido exitoso no passado, no tocante a obtenção de ovulação e gravidez, foi abandonado em decorrência da alta prevalência de formação de aderências. Fundamentada no mesmo princípio, essa técnica foi revivida pela perfuração dos cistos via laparoscopia, empregando a cauterização ou o laser. Embora este último meio seja mais sofisticado, os trabalhos demonstraram taxas de ovulação e gravidez similares, sem aumentar os riscos de formação de aderências (Campo, 1998). As principais indicações para a cirurgia laparoscópica são a resistência ao citrato de clomifeno e níveis elevados persistentes de LH. Após a cirurgia, os níveis de LH diminuem significativamente criando condições favoráveis para a ovulação espontânea e para a estimulação farmacológica, segundo o último consenso sob os auspícios da ESHRE-ASRM, realizado em Thessaloniki, Grécia, 2008. Por outro lado, alguns pesquisadores têm observado que essa técnica fornece resultados transitórios e não corrige os distúrbios metabólicos, além de criar condições para a formação de aderências, atenuando os benefícios potenciais do procedimento. Assim a cirurgia laparoscópica é uma indicação de exceção limitando-se aos casos que não responderam ao CC e às gonadotrofinas ou a uma imposição social (serviço público). 5. Antioxidantes.- A síndrome metabólica está associada à ativação das vias de estresse oxidativo. Alguns estudos mostram que mulheres portadoras de SOP apresentam diminuição da capacidade antioxidativa em comparação com grupo controle. Polak e cols (2001) encontraram aumento da atividade de substâncias oxidativas, avaliadas pela quimioluminescência e ácido malonilaldeido, no líquido peritoneal de mulheres inférteis, portadoras de endometriose ou SOP. O uso de antioxidantes poderia diminuir o estresse oxidativo, e consequentemente minimizar a resistência periférica a insulina. A N-acetilcisteina (NAC) é um antioxidante eficaz, que eleva a glutationa no interior das células, principalmente nos hepatócitos. Fulghesu e cols (2002) sugerem que a NAC promove melhora significativa da sensibilidade à insulina de mulheres portadoras de SOP, predispostas a apresentar respostas inadequadas à estimulação ovariana e expor-se a risco de desenvolver diabete tipo 2 e acidente cardiovascular. A dose recomendada de NAC é de 10 a 15 mg/kg/dia em adultos. Essas observações ensejam a realização de pesquisas consistentes com outros antioxidantes com capacidade de diminuir o estresse oxidativo visando melhorar a resposta aos indutores de ovulação. Conclusões: A ECO em mulheres portadoras de SOP requer abordagem diferenciada e cautelosa. Devem-se corrigir os distúrbios endócrino-metabólicos antes de iniciar o uso de indutores da ovulação mediante mudanças no estilo de vida e eventualmente a prescrição de metformina. Se o nível sérico de LH for muito elevado, deve-se utilizar um anticoncepcional oral combinado, contendo ciproterona ou drospirenona, durante 2 a 3 meses. Para indução da ovulação, ainda hoje a droga de escolha é o citrato de clomifeno, pela simplicidade de uso e baixo preço. Se houver resistência, após 3 meses, deve-se optar pelas gonadotrofinas dando preferência ao esquema de doses crescentes com ajuste fino. A monitorização deve ser rigorosa, mediante USTV e estradiol, para evitar a hiperestimulação
ovariana e gestação múltipla. A perfuro-cauterização ovariana por via laparoscópica é uma indicação de exceção, restrita a casos especiais. O uso de antioxidantes, principalmente a NAC, é promissor no sentido de corrigir o estresse oxidativo. E não perca o próximo capítulo: "Indicações, técnica e resultados de inseminação terapêutica" Um grande abraço, Prof. Dr. Dirceu Henrique Mendes Pereira Diretor da Profert - (11) 9982-0857 - dirceuh@profert.com.br