ATUALIZA CURSOS PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA CÉLIO CARVALHO DE MACÊDO

ATUALIZA CURSOS PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA CLÍNICA CÉLIO CARVALHO DE MACÊDO AVALIAÇÃO DA REDUÇÃO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES (DCV), ASSOCIADA À TERAPIA PROFILÁTICA COM ESTATINAS EM PACIENTES QUE APRESENTAM FATORES DE RISCO PARA DCV Salvador 2011

CÉLIO CARVALHO DE MACÊDO AVALIAÇÃO DA REDUÇÃO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES (DCV), ASSOCIADA À TERAPIA PROFILÁTICA COM ESTATINAS EM PACIENTES QUE APRESENTAM FATORES DE RISCO PARA DCV Artigo científico apresentado ao curso de especialização em Farmacologia Clínica Atualiza Pós-Graduação. Orientador: MSc. Edimar Caetité Júnior Salvador 2011

Avaliação da redução de doenças cardiovasculares (DCV), associada à terapia profilática com estatinas em pacientes que apresentam fatores de risco para DCV. Célio Carvalho de Macêdo 1, Edimar Caetité Júnior 2 Resumo TEMA Abordagem teórica sobre avaliação da redução de doenças cardiovasculares (DCV), associada à terapia profilática com estatinas em pacientes que apresentam fatores de risco para DCV. Doenças Cardiovasculares são responsáveis pela maior taxa de morbidade e mortalidade na maioria dos países. As dislipidemias, a hipertensão arterial (HA) e o diabetes melitos (DM) são considerados os principais fatores de risco que apresentam os maiores índices de morbidade e mortalidade cardiovascular. O uso de estatinas em pacientes expostos a estes fatores de risco têm demonstrado bons resultados tanto na diminuição do colesterol quanto mortalidade e morbidade cardiovascular. OBJETIVO Fazer uma revisão de literatura com a finalidade de avaliar a redução de doenças cardiovasculares em pacientes expostos a fatores de risco quando submetidos à terapia profilática com estatinas. METODOLOGIA Pesquisa bibliográfica visando abordar aspectos relacionados à epidemiologia das doenças cardiovasculares e o uso de sinvastatina em pacientes que apresentam fatores de risco para doenças cardiovasculares (DCV). CONCLUSÃO As doenças Cardiovasculares ainda precisam ser mais bem estudada, e os estudos demonstram correlação com fatores de risco. As estatinas representam uma medida terapêutica importante na prevenção de DCV em pacientes que apresentam fatores de risco. Palavras-chave: Estatinas. Doenças cardiovasculares. Fatores de risco. 1. Introdução O tema deste trabalho é abordagem teórica sobre avaliação da redução de Doenças Cardiovasculares (DCV), associada à terapia profilática com estatinas em pacientes que apresentam fatores de risco para DCV, uma das principais causas de morbidade e mortalidade no mundo. A redução dessa patologia em pacientes de risco associada à terapia profilática com estatinas. 1 Especialista em Farmacologia Clínica - ATUALIZA.e-mail: farmcelio@yahoo.com.br 2 Mestre em Administração Estratégica - UNIFACS.e-mail: edimarcaetite@bol.com.br

As opções de tratamento da aterosclerose, condição básica da doença cardiovascular (DCV), têm sido limitadas ao controle dos fatores de risco, como hipercolesterolemia, hipertensão ou diabetes. Desta forma, o objetivo desta pesquisa bibliográfica foi avaliar a redução de doenças cardiovasculares em pacientes expostos a fatores de risco quando submetidos à terapia profilática com estatinas. O cluster de risco para incidência crescente de doenças cardíacas está diretamente associado à elevada prevalência de obesidade, diabetes, dislipidemia e hipertensão arterial e tabagismo (KONES, 2010). Logo, a justificativa deste trabalho é a necessidade de ratificar a importância de intervenção farmacológica em pacientes de risco cardiovascular, visando minimizar o impacto da doença. As estatinas são os agentes farmacológicos de primeira escolha para o manejo da dislipidemia preferido na prática clínica, devido à excelente eficácia e tolerabilidade sobre os parâmetros lipídicos e desfechos clínicos (AVIS; VISSERS, 2009). Além das estratégias de tratamento farmacológico na dislipidemia, um fator de risco bem estabelecidos para DCV. É necessário incluir intervenções de estilo de vida. A aterosclerose é uma doença inflamatória crônica na qual dislipidemia e inflamação são igualmente envolvidos na patogênese da doença, muitas vezes começa na infância. Portanto, as estratégias para prevenir doenças cardiovasculares devem ser implementadas em uma idade precoce, principalmente em populações de alto risco para DCV (AMIR; BINDER, 2010). As estatinas (atorvastatina, sinvastatina, pravastatina e outras) em doses específicas demonstram eficácia semelhante na redução das lipoproteínas de baixa densidade (LDL-C). Além disso, pitavastatina demonstrou eficácia para baixar o colesterol em populações com maior risco cardiovascular tais como, pacientes idosos, com diabetes e obesos. Isto porque a pitavastatina é minimamente metabolizado pelo citocromo P-450, que é associado com uma menor freqüência de interações medicamentosas. Além dos efeitos benéficos, como a redução do volume e composição da placa coronariana fibrogordurosa (AHMAD; CHENG-LAI, 2010).

2. Metodologia Este trabalho foi desenvolvido exclusivamente a partir de pesquisa bibliográfica sobre Doenças Cardiovasculares e o uso de sinvastatina como terapia profilática. Pesquisa bibliográfica compreende: [...] a procura, leitura, análise, discussão, compreensão interpretação de trabalhos já publicados sobre o tema em estudo. É na verdade, o cenário do trabalho em desenvolvimento (MINAYO, 1994, p. 50) Foram incluídos artigos no período de 1991 a 2010, além dos periódicos selecionados, os dados desta pesquisa também foram obtidos em consultas a teses defendidas e anais de congressos. Utilizaram-se três bases de dados para a revisão bibliográfica: LILACS (Literatura Latino-americana e do Caribe em Ciências da Saúde), consultada por meio do site da Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), da Biblioteca Regional de Medicina (BIREME), MEDLINE (Literatura Internacional em Ciências da Saúde), acessada por meio do PUBMED, SCIELO e SCIENCE DIRECT consultado através do Conselho de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior CAPES. A pesquisa bibliográfica deve ser: [...] elaborada a partir de material já publicado, constituído principalmente de livros, artigos de periódicos e atualmente com material disponibilizado na Internet (LAKATOS; MARCONI 1986). Os descritores utilizados para a busca de artigos foram: Simvastatin, high-risk people, lipid abnormalities, atherogenic, Biomarkers of Inflammation, simvastatin, statins. Dentre as publicações, foram selecionados as de língua portuguesa e inglesa, artigos que incluem revisões bibliográficas, tratamentos ou pesquisas experimentais. Foram analisados os aspectos conceituais de doenças cardiovasculares, uso de estatinas como medida preventiva em pacientes com risco de desenvolver doenças cardiovasculares estando expostos a fatores de risco. 3. Considerações Gerais sobre avaliação da redução de doenças cardiovasculares (DCV), associada à terapia profilática com estatinas em pacientes que apresentam fatores de risco para DCV O risco de eventos cardiovasculares e a prevenção de fatores de risco, tais como fumo, hipertensão arterial sistêmica, diabetes melitos, idade (45 anos em homens e 55 anos em

mulheres), história familiar precoce de aterosclerose para doença cardiovascular demanda uma necessidade de se estratificar o risco destes pacientes para tentar detectar aqueles de mais alto risco que poderiam se beneficiar do tratamento em termos de custo-efetividade. A dieta e o uso de estatinas são medidas custo-efetivas para quase todos pacientes portadores de doença cardiovascular com dislipidemia e para a maioria daqueles sem a manifestação da doença, mas com múltiplos fatores de risco, que conferem risco elevado quanto à manifestação da doença (ISLES; PATERSON, 2000). É importante reportar a hipercolesterolemia familiar e a questão da gravidez e suas conseqüências para a paciente e sua prole. Visto que a hipercolesterolemia durante a gravidez tem efeitos nocivos tanto para feto como para a mãe e também revelam uma maior tendência para aterosclerose em filhos de mulheres que sofrem de hipercolesterolemia durante a gravidez. Em estudos com animais, existe evidência de que este quadro pode ser revertido pelo tratamento com agentes hipolipemiantes e antioxidantes. Entretanto, não existem estudos em humanos que avaliem a eficácia ou a segurança das intervenções hipolipemiante em mulheres grávidas com hipercolesterolemia familiar e o uso de estatinas associados à teratogênese ainda são escassas e contraditórias (AVIS, HUTTEN et al, 2009). O LDL-C é o fator causal e independente de aterosclerose sobre o qual se deve agir para diminuir a morbimortalidade. Fármacos na regulação do metabolismo lipídico em pacientes com dislipidemia é inegavelmente associado a reduções significativas do risco de cardiovascular (CV), na morbidade e mortalidade. As estatinas diminuem as concentrações plasmáticas de LDL-C também pelo aumento da atividade de receptores para o LDL-C, bem como por diminuir a entrada de LDL-C na circulação. (No mercado brasileiro, já estão disponíveis cinco estatinas: Lovastatina, Sinvastatina, Pravastatina, Fluvastatina, Atorvastatina). Todas estas demonstraram benefício comprovado em reduzir eventos cardiovasculares. Estas são usualmente bem toleradas, porém pode haver elevação das transaminases e dores musculares inespecíficas (CHARLAND; MALONE, 2010). Segundo Arnaboldi e Corsini (2010), as estatinas pela inibição da 3-hidroxi-3-metilglutarilcoenzima A redutase, diminuem a síntese de colesterol e de esteróides derivados do mevalonato. Visto que a (HMGCoA) redutase cataliza a conversão de HGM-CoA para mevalonato (precursor esteróide) o qual representa um passo essencial na biossíntese do colesterol, e as estatinas após absorvidas e hidrolizadas à forma betahidroxiácida, tornamse potentes inibidores desta enzima. Enquanto o primeiro efeito das estatinas está

relacionado à redução de colesterol plasmático, o segundo está associado à melhora da função endotelial, diminuição da inflamação da placa aterosclerótica, diminuição da oxidação da LDL, melhora da celularidade das placas ateroscleróticas e o equilíbrio na coagulação sangüínea (propriedades pleiotrópicas). Os benefícios cardiovasculares da terapia com estatina são alcançados através da redução de (LDL-C), lipoproteínas de baixa densidade, e deve ser considerado um efeito de classe. Estudos clínicos realizados em pacientes com síndrome coronariana sugerem que alguns benefícios obtidos pelo tratamento precoce podem estar relacionados à suas propriedades pleiotrópicas. Estes resultados associam as propriedades antiinflamatórias e pleiotrópicas com a estrutura das estatinas, abrindo a possibilidade de controlar os diferentes aspectos da aterosclerose, escolhendo a estatina adequada (ARNABOLDI; CORSINI, 2010). O tratamento com estatinas diminui a incidência de infarto do miocárdio (IAM) e morte em pacientes com hipercolesterolemia. Os efeitos pleiotrópicos sobre a saúde cardiovascular são demonstrados através de sua capacidade para reduzir o colesterol, e também reduzir o tamanho do infarto do miocárdio. A sinvastatina aumenta a produção de NO (óxido nítrico), reduzindo o tamanho da isquemia do infarto do miocárdio. Logo, o desenvolvimento de infarto pode ser inibido, em pacientes regularmente tratados com sinvastatina (BAO; USHIKOSHI, 2009). No estudo de Allende-Vigo (2010), foi demonstrado que os fatores de risco coronariano (obesidade, tabagismo, hipertensão, diabetes, níveis elevados de colesterol sérico, sexo masculino, idade avançada e história familiar de eventos coronarianos, também chamado de risco cardiometabólico. Assim, o acúmulo de tecido adiposo (obesidade) contribui para a maioria destes fatores de risco cardiometabólico, pois, promove a aterosclerose e o desenvolvimento da resistência à insulina, hiperglicemia, dislipidemia aterogênica e hipertensão arterial e favorece um estado pró-trombótico e pró-inflamatório. Em outro estudo, Baigent (2004), demonstrou que as estatinas são eficazes para a prevenção de eventos vasculares em pessoas com doença vascular estabelecida e insuficiência renal leve, e pode atrasar a progressão da doença renal nestes indivíduos. A taxa mortalidade é elevada em pacientes que fazem de hemodiálise e têm doenças cardiovasculares. Nestes pacientes as elevações lipídicas são associadas a um aumento da

secreção hepática e atraso no catabolismo das lipoproteínas de baixa densidade, bem como uma redução da lipase lipoprotéica e lipase hepática. Neste estudo dados epidemiológicos reforçam o papel da redução do colesterol como um meio para diminuir os eventos cardiovasculares na população de hemodiálise (MARRS; SASEEN, 2010). Em outro estudo experimental foi demonstrado os benefícios das estatinas após o Infarto Agudo do Miocárdio (IAM). No entanto, não está claro se diferentes estatinas exercem um efeito similar na redução da incidência de reinfarto e morte quando usados na prática clínica. A avaliação comparativa entre as estatinas confirmou efeitos semelhantes, sugerindo que o uso das estatinas são igualmente eficazes para a prevenção secundária em pacientes idosos pós-iam (ZHOU; RAHME, 2005). Segundo Zhu e Daghini et al (2007), através do estudo com pacientes hipertensos e com doença renal crônica, em risco para eventos cardiovasculares, relacionado com a inflamação, demonstrou que as estatinas têm efeitos antiinflamatórios na estrutura vascular, independentemente da redução do colesterol. Logo, alterações na estrutura miocárdica microvascular em suínos foram melhoradas pelo tratamento com sinvastatina. Além disso, a sinvastatina atenua a liberação de TNF-alfa mediador de atividade angiogênica in vitro. Sinvastatina impede remodelação microvascular do miocárdio experimental. Após uma investigação se as estatinas aumentam o número de células endoteliais progenitoras (EPCs), e se promove proliferação, migração e aderência, foi demonstrado em ratos esse mecanismo de ação das estatinas confirmado através do aumento da atividade funcional com EPCs (ZHU, TAO, 2004). A eficácia relativa das diferentes estatinas usadas na prevenção cardiovascular continua a ser discutida e em um estudo randomizado (placebo-controlado) foi demonstrado que as estatinas quando utilizadas em doses padrão, não houve diferença estatisticamente significativa em seus efeitos na prevenção cardiovascular (ZHOU; RAHME, 2006). A estenose aórtica (EA), doença comum progressiva, caracterizada por depósitos calcificantes e ossificação da válvula, uma condição que está infligindo um número crescente de idosos na América do Norte e Europa. O tratamento atual, ainda é a substituição da válvula aórtica, porém estudos de coorte retrospectivos e prospectivos mostram que o uso de estatinas melhora a hemodinâmica da válvula afetada apesar de ineficazes em retardar a progressão da

estenose aórtica (HEEBA; MOSELHY, 2009). Também foi proposto que a estatina pode atrasar a sua progressão através de mecanismos pleiotrópicos. E essa terapia apresentou um efeito estatisticamente significativo no atraso dessa progressão (GE; ZHANG, 2010). É raro, porém também pode ocorrer miosite com sintomas de dor muscular e elevação da creatino-fosfoquinase. Nestes casos, a não suspensão do tratamento pode progredir para rabdomiólise, mioglobinúria e necrose tubular aguda (FEDERMAN, HUSSAIN, 2001) 4. Considerações Finais Foi demonstrado neste trabalho, que o uso das estatinas, no tratamento profilático de eventos cardiovasculares apesar de discutido, ainda são necessários mais ensaios clínicos com um tamanho amostral adequado. Deve-se ressaltar que não só basta reduzir os níveis de LDL-C e de TG, é necessário também manter o paciente com o menor número possível de fatores de risco cardiovasculares e adesão a um programa de dieta e exercícios. Cinco estatinas já estão disponíveis no mercado brasileiro e demonstraram benefício comprovado em reduzir eventos cardiovasculares. Estudos futuros devem ser desenvolvidos na busca de evidências mais fortes quanto à associação sinvastatina em especifico, visto que essa já faz parte da relação de medicamentos essenciais do Sistema Único de Saúde. Dado o exposto, recomenda-se a criação de centros regionais de treinamento e de referência com o objetivo de implantar centros de controle da qualidade da prescrição e da dispensação dos medicamentos preconizados no protocolo para pacientes de risco. Sugere-se o apoio de equipes multidisciplinares com o intuito de valorizar as intervenções não farmacológicas bem como a adesão aos tratamentos medicamentosos previstos no protocolo. Vale ressaltar que deve ser dada ênfase aos critérios de inclusão, exclusão e monitorização dos efeitos benéficos e adversos da profilaxia com estatinas. Evaluate the reduction of cardiovascular disease (CVD) associated with prophylactic therapy with simvastatin in patients with risk factors for CVD. BACKGROUND Theoretical approach on assessing the reduction of cardiovascular disease (CVD) associated with prophylactic therapy with statins in patients who have risk factors for CVD. Cardiovascular diseases are responsible for most morbidity and mortality in most countries. Dyslipidemia, hypertension (HA) and diabetes mellitus (DM) are considered the main risk factors that have the highest rates of cardiovascular morbidity and mortality. The use of statins in patients exposed to these risk factors have shown good results both in lowering cholesterol and cardiovascular mortality and morbidity. OBJECTIVE To review the literature in order to evaluate the reduction of cardiovascular disease in patients exposed to risk factors when subjected to prophylactic therapy with statins. METHODS Literature

search aimed at addressing issues related to cardiovascular disease epidemiology and the use of simvastatin in patients with risk factors for cardiovascular disease (CVD). CONCLUSION Cardiovascular diseases remain to be further studied, and studies show a correlation with risk factors. Statins represent an important therapeutic measure in the prevention of CVD in patients with risk factors. Keywords: Statins. Cardiovascular diseases. Risk factors. REFERÊNCIAS ADSULE, S. et al. A comparative evaluation of safety and efficacy of rosuvastatin, simvastatin, and atorvastatin in patients of type 2 diabetes mellitus with dyslipidemia. Int J Diabetes Dev Ctries [S.I.], v. 29, n. 2, p. 74-9, Apr 2009. AHMAD, H.; CHENG-LAI, A. Pitavastatin: a new HMG-CoA reductase inhibitor for the treatment of hypercholesterolemia. Cardiol Rev [S.I.], v. 18, n. 5, p. 264-7, 2010 Sep-Oct 2010. ALLENDE-VIGO, M. Pathophysiologic mechanisms linking adipose tissue and cardiometabolic risk. Endocr Pract [S.I.], v. 16, n. 4, p. 692-8, 2010 Jul-Aug 2010. AMIR, S.; BINDER, C. Experimental immunotherapeutic approaches for atherosclerosis. Clin Immunol [S.I.], v. 134, n. 1, p. 66-79, Jan 2010. ARNABOLDI, L.; CORSINI, A. Do structural differences in statins correlate with clinical efficacy? Curr Opin Lipidol [S.I.], v. 21, n. 4, p. 298-304, Aug 2010. AVIS, H. et al. Pregnancy in women suffering from familial hypercholesterolemia: a harmful period for both mother and newborn? Curr Opin Lipidol [S.I.], v. 20, n. 6, p. 484-90, Dec 2009.. The use of lipid-lowering drug therapy in children and adolescents. Curr Opin Investig Drugs [S.I.], v. 10, n. 3, p. 224-31, Mar 2009. BAIGENT, C. et al. Statin therapy in kidney disease populations: potential benefits beyond lipid lowering and the need for clinical trials. Curr Opin Nephrol Hypertens [S.I.], v. 13, n. 6, p. 601-5, Nov 2004. BAO, N. et al. Simvastatin reduces myocardial infarct size via increased nitric oxide production in normocholesterolemic rabbits. J Cardiol [S.I.], v. 53, n. 1, p. 102-7, Feb 2009. CHARLAND, S.; MALONE, D. Prediction of cardiovascular event risk reduction from lipid changes associated with high potency dyslipidemia therapy. Curr Med Res Opin [S.I.], v. 26, n. 2, p. 365-75, Feb 2010. FEDERMAN, D. et al. Fatal rhabdomyolysis caused by lipid-lowering therapy. South Med J [S.I.], v. 94, n. 10, p. 1023-6, Oct 2001.

GE, H. et al. Therapeutic effect of statin on aortic stenosis: a review with meta-analysis. J Clin Pharm Ther [S.I.], v. 35, n. 4, p. 385-93, Aug 2010. HEEBA, G. et al. Anti-atherogenic effect of statins: role of nitric oxide, peroxynitrite and haem oxygenase-1. Br J Pharmacol [S.I.], v. 156, n. 8, p. 1256-66, Apr 2009. LAKATOS, E. M.; MARCONI, M. A. Fundamentos de Metodologia Científica. São Paulo: Atlas, 1986 MARRS, J.; SASEEN, J. Effects of lipid-lowering therapy on reduction of cardiovascular events in patients with end-stage renal disease requiring hemodialysis. Pharmacotherapy [S.I.], v. 30, n. 8, p. 823-9, Aug 2010. MINAYO, M. S.Pesquisa social: teoria, método e criatividade. Rio de Janeiro: Vozes, 1994. ZHOU, Z. et al. Effectiveness of statins for secondary prevention in elderly patients after acute myocardial infarction: an evaluation of class effect. CMAJ [S.I.], v. 172, n. 9, p. 1187-94, Apr 2005.. Are statins created equal? Evidence from randomized trials of pravastatin, simvastatin, and atorvastatin for cardiovascular disease prevention. Am Heart J [S.I.], v. 151, n. 2, p. 273-81, Feb 2006. ZHU, J. et al. Statins contribute to enhancement of the number and the function of endothelial progenitor cells from peripheral blood. Sheng Li Xue Bao [S.I.], v. 56, n. 3, p. 357-64, Jun 2004. ZHU, X. et al. Simvastatin prevents coronary microvascular remodeling in renovascular hypertensive pigs. J Am Soc Nephrol [S.I.], v. 18, n. 4, p. 1209-17, Apr 2007.