Sibele Borsuk

Genética de populações Sibele Borsuk sibele@ufpel.tche.br

A Genética de Populações trata das frequências alélicas e genotípicas nas populações e as forças capazes de alterar essas frequências ao longo das gerações e consequentemente, busca interpretar os fenômenos evolutivos.

TEOREMA DE HARDY-WEINBERG O teorema ou equilíbrio de Hardy- Weinberg, e pode ser enunciada da seguinte forma: Em uma população panmítica ideal, tanto as freqüências alélicas como as genotípicas serão constantes de geração a geração, na ausência de migração, mutação e seleção natural.

TEOREMA DE HARDY-WEINBERG Em 1908: Um matemático Inglês, G.H. HARDY, e um médico alemão, W. WEINBERG, descreveram o princípio relativo as freqüências dos alelos em uma população, chamado: EQUILIBRIO DE HARDY- WEINBERG p+q=1

PRINCÍPIO DO EQUILIBRIO DE HARDY-WEINBERG Sob a suposição de acasalamento ao acaso o arranjo genotípico é o quadrado do arranjo gamético na população inicial, quando cada pai contribui igualmente para a descendência, ou seja: (pa +qa) 2 =p 2 AA+2pqAa+q 2 aa f(a)=p e f(a)=q, p 2 +2pq+q 2 = 1

CONCEITOS FUNDAMENTAIS 1. População mendeliana Grupo de indivíduos da mesma espécie que se intercasalam e que por isso apresenta propriedades numa dimensão de espaço (devido ao intercasalamento dos indivíduos da mesma espécie) e de tempo (devido aos elos de reprodução).

CONCEITOS FUNDAMENTAIS 2.Frequência alélica (gênica) Supondo que o número de indivíduos em uma população seja igual a N, considerando para efeito de simplicidade um loco autossômico com dois alelos [A1 e A2] e, admitindo ainda uma população de organismos diplóides, teremos três tipos possíveis de genótipos: A1A1, A1A2, A2A2.

CONCEITOS FUNDAMENTAIS

CONCEITOS FUNDAMENTAIS 2.Frequência alélica (gênica) nº de alelos A f(a ) 1 1 nº total de alelos nº de alelos A f(a ) 2 2 nº total de alelos Freqüência de A1- p e de A2 q. Assim, p+q=1

CONCEITOS FUNDAMENTAIS 2. Freqüência alélica (gênica) A1A1 A1A 2 A 2A 2 880 608 112 Total 1600 f(a 1 ) 880 (1/2) 1600 (608) 0,74 f(a 2 ) 112 (1/2) 1600 (608) 0,26

CONCEITOS FUNDAMENTAIS 3. Freqüência dos genótipos Proporção ou porcentagem dos indivíduos que pertencem a um dado genótipo A1A1 A1A2 A2A2 Total 55 38 7 100 A1) f(a 1 55 0,55 38 7 f(a1a ) 0,38 100 2 f(a2a 2 ) 0,07 100 100

CONCEITOS FUNDAMENTAIS 3. Freqüência dos genótipos A1A1 A1A2 A2A2 Total 55 38 7 100 0,55 0,38 0,07 1,00 As frequências genotípicas podem ser usadas para calcular as frequências alélicas. ) f(a 1 0.55 (1/2) (0,38) 0,07 (1/2) (0,38) 0,74 f(a 2 ) 0,26

Exercício 1 1. Suponhamos que em um determinado campo existam distribuídos ao acaso 2000 animais da raça shorthom, sendo 100 de pelagem branca, 1000 vermelho-branco e 900 vermelho. Calcular as freqüências alélicas e genotípicas Assim, podemos escrever que: 900 animais de pelagem vermelha = n3= n de genótipos B1B1 1000 animais de pelagem vermelho-branco = n2= n de genótipos B1B2 100 animais de pelagem branca = n1= n de genótipos B2B2

CÁLCULO DA FREQ. ALÉLICA ) f(a 1 900 (1/2) (1000) 2000 0,7 f(b 2 ) 100 (1/2) (1000) 2000 0,3

CÁLCULO DA FREQ. GENOTÍPICA f(b B 1 ) 900 2000 1 0,45 1000 f(b 1 B 2 ) 2000 0,5 100 f(b 2 B 2 ) 2000 0,05

Exercício 2 O polimorfismo no códon 72 do gene da p53 pode ocorrer em 50% de todos os cânceres em humanos. Em um estudo com 132 pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço, obteve os seguintes resultados, 49 indivíduos tiveram o genótipo Ar/Ar, 63 Ar/Pro e 20 Pro/Pro. Calcule as frequencias alélicas e genotípicas.

Exercício 2 Freq Genotipica 49 Ar/Ar; 0,37 (49/132) 63 Ar/Pro; 0,47 (63/132) 20 Pro/Pro. 0,15 (20/132) Freq Alélica Ar- 0,37+ ½. (0,47)= 0,605 Pro- 0,15 + ½. (0,47)= 0,385

TEOREMA DE HARDY-WEINBERG CONDIÇÕES DE UMA POPULAÇÃO EM EQUILIBRIO a) Ausência de migração - introdução ou exclusão de indivíduos em uma população com freqüência alélica diferente. b) Ausência de mutação - mudança de um alelo existente na população. c) Ausência de seleção - perpetuação diferencial e não aleatória de diferentes genótipos. d) Acasalamento ao acaso. e) População grande.

TESTE PARA O DE HARDY-WEINBERG Se X 2 calculado for significativo a população considerada não se encontra em equilíbrio e vice-versa

TESTE PARA O DE HARDY-WEINBERG fb1= 0,7 fb2= 0,3 p 2 x N 2pq x N A q 2 x N

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 1.Genes co-dominantes Exemplo 1 Com o emprego dos soros anti-m e anti-n foram determinados os grupos sangüíneos M, MN e N de uma amostra aleatória de 100 indivíduos de uma população, encontrando-se os seguintes valores: M=30%, MN=50% e N=20%

a) Quais as freqüências dos alelos M e N dessa amostra? b) Pode-se considerar que essa amostra está em equilíbrio de Hardy-Weinberg com relação aos grupos sangüíneos M, MN e N? c) Qual o percentual de casais heterozigotos MN x MN que devemos esperar na população representada pela amostra?

SOLUÇÃO 1.contagem gênica a) Quais as freqüências dos alelos M e N dessa amostra? MM MN NN TOTAL 30 50 20 100 p Nº de alelos M Nº total de alelos 30 25 100 55 100 0,55

a) Quais as freqüências dos alelos M e N dessa amostra? p Nº de alelos M Nº total de alelos 30 25 100 55 100 0,55 q Nºdealelos N Nº total dealelos 20 25 100 45 100 0,45

b) Pode-se considerar que essa amostra está em equilíbrio de Hardy-Weinberg com relação aos grupos sangüíneos M, MN e N? Grupo Observ. Freq. Genotípica Esperada Esperado M 30 P 2 =(0,55 2 )=0,3025 Np 2 =100(0,55 2 )=30,25 MN 50 2pq=2(0,55)(0,45)=0,4950 N2pq=49,50 N 20 q 2 =(0,45) 2 =0,2025 Nq 2 =20,25 Total 100 1 100,00

c) Qual o percentual de casais heterozigotos MN x MN que devemos esperar na população representada pela amostra? MN = 2pq = 2(0,55)(0,45) = 0,4950 MN x MN = 0,495 x 0,495 = 0,2450 R: 24,50%

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 2. Genes com dominância Considere uma característica determinada por um alelo recessivo. O estimador da frequência do alelo a é dada por: A_ aa Total p2+2pq q2 1 D R N

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 2. Estimativas de freqüência alélicas com dominância Exemplo Calcular a porcentagem de indivíduos heterozigotos (2pq), em uma população humana de casamentos ao acaso, onde a freqüência do fenótipo recessivo é de 0,09. A_ aa Total p 2 +2pq q 2 1,00 0,91 0,09 1,00 f(a)=q, f(a)=p; q 2 =0,09; q=0,3 e p=0,7 H=2pq=2(0,7)(0,3)=0,42 Resposta: 42% 0,3x0,3=0,09

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 2. Estimativas de freqüência alélicas com dominância Exemplo A fibrose cística é causado por um alelo recessivo e sua frequencia na população caucasóide é de 1:2000. Calcule as frequencias alélicas e genotípicas.

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 2. Estimativas de freqüência alélicas com dominância Exemplo A fibrose cística é causado por um alelo recessivo e sua frequencia na população caucasóide é de 1:2000. Calcule as frequencias genotipicas e alélicas. p2= 0,978 q2 = 1: 2000= 0,0005= 0,022 ( p= 1-q 0,978) 2pq= 2.(0,978). (0,022)= 0,043 A= 0,978+ ½.(0,043)= 0,99 a= 0,022+ ½.(0,043)= 0,04

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 3. Estimativas de freqüência alélicas no cromossomo X Mulheres= p 2 +2pq+q 2 = 1 Exemplo Homens = p+q = 1 Exemplo: O número de casos de hemofilia em uma população é de 1: 10.000 nascimentos, esse quadro é causado por um gene recessivo. Calcule as frequencias genotípicas.

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 3. Estimativas de freqüência alélicas no cromossomo X Mulheres= p 2 +2pq+q 2 = 1 Exemplo Homens = p+q = 1 Homens= 1: 10.0000= q=0,0001 (p=1-q; p= 1-0,0001= 0,9999) h= 0,0001; H= 0,9999 Mulheres= 2pq 2.(0,0001x 0,9999)= 0,00019

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 3. Alelos Múltiplos Exemplo Acasalamento ao acaso de indivíduos diplóides com as freqüências dos três alelos A, B e O ( p, q e r, respectivamente). (pa+qb+ro) 2 =p 2 AA + q 2 BB + r 2 OO+ 2pqAB + 2prAO+2qrBO p 2 + 2pr =A q 2 + 2qr =B r 2 = O 2pq= AB

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 3. Alelos Múltiplos Exemplo Em uma população de 650 indivíduos em equilíbrio,os grupos sanguíneos estão assim distribuídos: A (292 indivíduos), B (86 indivíduos), O (234 indivíduos) e AB (38 indivíduos). Calcular as freqüências genotípicas e fenotípicas. r(o)= O/N =234/650=0,6 p(a)= O+A/N r =234+292/650 0,6= 0,9-0,6= 0,3 q(b)= O+B/N r = 234+86/650 0,6 = 0,7-0,6= 0,1 R= 0,36= 0,6 p= 0,81= 0,9 q= 0,49= 0,7

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 3. Alelos Múltiplos r(o)= O/N =234/650=0,6 p(a)= O+A/N r =234+292/650 0,6= 0,9-0,6= 0,3 q(b)= O+B/N r = 234+86/650 0,6 = 0,7-0,6= 0,1 As freqüências gênicas para os alelos A, B e O são: 0.3; 0.1; 0.6 Calcular as freqüências genotípicas: AA- p2-0,09 AO-2pr- 0,36 BB-q2-0,01 BO-2qr 0,12 OO-r2-0,36 AB-2pq- 0,06

APLICAÇÕES DO TEOREMA DE HARDY-WEINBERG 3. Alelos Múltiplos r(o)= O/N =234/650=0,6 p(a)= O+A/N r =234+292/650 0,6= 0,9-0,6= 0,3 q(b)= O+B/N r = 234+86/650 0,6 = 0,7-0,6= 0,1 As freqüências gênicas para os alelos A, B e O são: 0.3, 0.1, 0.6 p q r Calcular as freqüências fenotípicas: A- p2+2pr 0,09+0,36= 0,45 B- q2+ 2qr 0,01+0,12=0,13 O- r2 0,36 AB- 2pq 0,06

Consangüinidade nas populações Populações em equilíbrio com endogamia É o acasalamento de indivíduos com parentesco genético. O efeito da consangüinidade é aumentar a porcentagem de indivíduos com doenças genéticas recessivas.

COEFICIENTE DE PARENTESCO O coeficiente de parentesco genético entre dois indivíduos é uma medida da correlação genética entre eles, sendo simbolizado pela letra r. Expressa a probabilidade de dois indivíduos terem genes idênticos, herdados de ancestrais comuns.

FÓRMULA DE CÁLCULO A indicação do cálculo do coeficiente de parentesco pode ser resumida pela fórmula N r (0,5), onde N é o número de gerações (passos genéticos) que unem dois parentes genéticos a um ancestral comum.

EXEMPLO 1 2 3 4 5 6 Calcular o coeficiente de parentesco (r) entre os primos 5 e 6

RESOLUÇÃO Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo ancestral 1 para os primos 5 e 6: 1 3 5 e 1 4 6 Probabilidade do alelo a ser transmitido pelo ancestral 2 para os primos 5 e 6: 2 3 5 e 2 4 6 16 1 2 1 2 1. 2 1 4 2 1. 2 1 x 16 1 2 1 2 1. 2 1 4 2 1. 2 1 x 1 2 4 6 5 3

RESOLUÇÃO 1 2 3 4 5 6 Probabilidade do alelo a ter sido transmitido por um ou outro ancestral comum aos dois primos (5 e 6): r 4 4 1 1 1 1 1 2 2 16 16 8 0,125 ou 12,5%

CONCLUSÃO Visto que o valor 12,5% é a probabilidade de dois primos em primeiro grau herdarem o mesmo alelo de ancestrais comuns, pode-se dizer que o coeficiente de parentesco de primos em primeiro grau é 12,50% ou r =12,50%

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA Há dois tipos de processos capazes de alterar as frequências genotípicas em decorrência de modificações das frequências alélicas: a) processos sistemáticos- Dentre eles destacamos: migração, mutação e seleção natural; b) processos dispersivos- O mais importante fator é a oscilação genética.

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA MIGRAÇÃO A migração compreende tanto a introdução de indivíduos estranhos em uma população (imigração) como a saída de indivíduos desta população (emigração) q=q1- q0=m(qm-q0)

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA MIGRAÇÃO Uma população de animais em equilíbrio (pelagem vermelha e branca) com a freqüência dos alelos Br2 e br2 de 0,6 e 0,4 (respectivamente). Considerando que em uma população de 4000 animais fossem misturados 1000 animais de uma população contendo apenas indivíduos com pelagem branca (br2), qual a freqüência alélica nesta nova população?

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA MIGRAÇÃO M= 1000/5000= 0,2 qm= 1 q= (1-0,2).0,4+ (0,2).1= 0,52 Na nova população a freqüência do alelo br2 = 0,52 e do alelo Br2 = 0,48

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO É definida como a eliminação de determinados genótipos da população, provocando alterações nas freqüências alélicas e genotípicas. Seleção Natural ou Artificial

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO Considerando uma dominância completa e o coeficiente de seleção (eliminar o alelo recessivo br2), a nova freqüência de br2 após t gerações, é obtida por: Q 0 = frequencia do alelo antes da migração

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO Na pelagem vermelha e branca em que a frequência do alelo Br2(p0) é 0,6 e do alelo br2 (q0) é 0,4, perguntase: a) Qual a freqüência do alelo br2(q1) na população proveniente da eliminação de todos os animais contendo o genótipo br2br2? b) Qual o número de ciclos de seleção que será necessário para obter uma população com a freqüência do alelo br2= 0,095? c) Qual a estimativa da alteração na freqüência alélica nos vários ciclos seletivos até atingir a freqüência do alelo br2= 0,095?

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO Na pelagem vermelha e branca em que a frequência do alelo Br2(p0) é 0,6 e do alelo br2 (q0) é 0,4, perguntase: a) Qual a freqüência do alelo br2(q1) na população proveniente da eliminação de todos os animais contendo o genótipo br2br2? t=1 qt= 0,4/ 1+1.0,4 = 0,2857 A freqüência de br2 reduz de 0,4 para 0,2857.

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO Exemplo anterior pelagem, em que a freqüência do alelo Br2(p0) é 0,6 e do alelo br2(q0) é 0,4, perguntase: b) Qual o número de ciclos de seleção que será necessário para obter uma população com a freqüência do alelo br2= 0,095? t= 1-1 0,095 0,4 t= 10,5-2,5 = 8 Após 8 ciclos seletivos a freqüência do alelo br2 passará de 0,4 para 0,095.

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO Exemplo anterior pelagem, em que a freqüência do alelo Br2(p0) é 0,6 e do alelo br2(q0) é 0,4, perguntase: c) Qual a estimativa da alteração na freqüência alélica nos vários ciclos seletivos até atingir a freqüência do alelo br2= 0,095? A mudança na freqüência alélica (Δq) é dada pela diferença entre a nova freqüência e a freqüência na geração anterior, ou seja:

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO Assim, substituindo q t por q1 e q t-1 por q0, teremos Δq = q1 q0

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA SELEÇÃO -(0,4) 2 /1+0,4 = -0,114 Portanto, a alteração da freqüência alélica no primeiro ciclo de seleção foi de 0,114 (ou 28,55%) 0,4 100% 0,114- x

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA MUTAÇÃO Dois tipos de mutações. (10-4 a 10-8 mutantes/loco/ geração) a) mutações não recorrentes ou únicas; Este tipo de mutação unidirecional é de pequena importância como causadora de alteração da frequência, porque o produto dessa mutação tem uma oportunidade extremamente pequena de sobreviver em uma população grande, a menos que tenha uma vantagem seletiva. b) mutações recorrentes. introduz variabilidade nas populações. Cada mutação se repete regularmente com uma frequência característica, e em uma população a frequência do alelo mutante nunca seria tão baixa que a sua perda completa possa ocorrer devido à amostragem.

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA MUTAÇÃO Um estudo com 94.000 nascimentos foram encontrados 8 anões acrondoplásicos. Qual a taxa de mutação que formou esse genótipo na população. 8/94.000 Por gametas 8/188.000 1/24.000 4,2x10-5

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA DERIVA GENÉTICA OU OSCILAÇÃO GENÉTICA É um mecanismo microevolutivo que modifica aleatoriamente as frequências alélicas ao longo do tempo. Esse mecanismo resulta em perda de variação genética e na fixação de alelos em diferentes loci. Efeito fundador

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA Microevolução Grupo populacional Frequência de portadores Afro-americanos 1 em 66 Asiáticos 1 em 150 Caucasianos europeus 1 em 23 Hispânicos 1 em 46 Índios Hopi albinos (1:200) Chinês portador de doença onde há a perda dos dentes antes dos 20 anos. 356 descendentes vivos- 76 possuem a caracteristica.

FATORES SISTEMÁTICOS DE ALTERAÇÃO DA FREQUÊNCIA GÊNICA Efeito fundador Estabelecimento de uma nova população por uns poucos fundadores originais. Por ex: em uma população no noroeste da Finlândia de 18.000 pessoas (40 pessoas), índice de esquizofrenia é de 3.2%.