Periódico Outubro / Novembro / Dezembro de 211 Ano IV Número 18 Aspecto citológico do aspirado de medula óssea da síndrome hemofagocítica: presença de macrófagos com precursores eritroides e plaquetas em seu citoplasma. 2 EDITORIAL RIP Steve Jobs 3 4 PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE Mudanças globais no câncer de mama CONVIDADO DO MÊS Juliana Serafim da Silveira RECIST: o que o oncologista deve saber 6 ATUALIZAÇÕES Gastrointestinal Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study Long-term risk of colorectal cancer after negative colonoscopy Cabeça e Pescoço Eight-signature classifier for prediction of nasopharnyngeal carcinoma survival Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase III multicentre randomised controlled trial Hematologia Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia Risk factors for the development of secondary malignancy after high-dose chemotherapy and autograft, with or without rituximab: a 2-year retrospective follow-up study in patients with lymphoma Radioterapia Prostate brachytherapy and second primary cancer risk: a competitive risk analysis Ginecologia Phase III trial of induction gemcitabine or paclitaxel plus carboplatin followed by paclitaxel consolidation in ovarian cancer Tórax Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis Recent advances in lung cancer: summary of presentations from the 47th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 211 Mama Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer 17 DESTAQUES II Congresso Brasileiro de Nutrição Oncológica do Inca V Fórum Nacional do Consenso de Nutrição Oncológica V Jornada Internacional de Nutrição Oncológica 18 ANALISANDO OS NÚMEROS DOS ARTIGOS Doenças genéticas e o risco de câncer 2 RADAR Linfoma de Hodgkin e sua associação com o vírus Epstein-Barr 21 22 seção multidisciplinar NUTRIÇÃO Dietoterapia na caquexia do câncer caso clínico Neoplasias de células germinativas do mediastino caso clínico e revisão de literatura
EDITORIAL Fernando Meton Diretor do ICOI Instituto COI Gerente de Educação e Pesquisa da COI Clínicas Oncológicas Integradas Médico Oncologista da Coordenação de Pesquisa Clínica do INCA Mestre em Clínica Médica pela UFRJ RIP Steve Jobs Steve Jobs morreu em 5 de outubro de 211. Ele se tornou notável no setor da informática e comunicação como um grande inventor. Dentre seus produtos, destacam-se o Macintosh, o iphone, o ipod e o ipad. Não é à toa que é conhecido como igenius. No site da Apple, empresa da qual foi fundador e CEO, uma homenagem descreve o que esse homem representou para a humanidade: A Apple perdeu um gênio visionário e criativo, e o mundo perdeu um ser humano incrível. Aqueles que tiveram o prazer de conhecer e trabalhar com Steve perderam um amigo querido e um mentor inspirador. Steve deixa para trás uma companhia que somente ele pôde erguer, e seu espírito será para sempre a essência da Apple. De fato perdemos um gênio, raro em nosso mundo. Raro também foi o tumor que o levou. O tumor neuroendócrino de pâncreas corresponde a cerca de 5% de todos os tumores de pâncreas. Steve descobriu seu câncer em 24, período em que poucas opções terapêuticas eram conhecidas. Chegou a realizar um transplante hepático, porém a doença foi consumindo-o lentamente ao longo dos anos. O mestre da inovação não conseguiu presenciar a aprovação pelo FDA de novas tecnologias contra a sua doença, como as drogas de alvo molecular. Essas drogas, conhecidas dessa forma, atuam em vias de sinalização tumoral, em alvos específicos que se relacionam à sobrevivência tumoral. Steve deixou muitas frases de efeito. Dentre elas, seleciono a que representa sua vontade de pertence à vanguarda tecnológica: Eu sempre quis possuir e controlar a tecnologia de ponta em tudo que fazemos. Infelizmente, a falta de novas tecnologias em saúde o levou. Apesar dos grandes avanços com a incorporação das drogas de alvo molecular, diversos tumores continuam órfãos de novas estratégias. Algumas tentativas de incorporação das drogas de alvo molecular foram inúteis em alguns tumores, como no adenocarcinoma de pâncreas. De fato, a necessidade de estudos randomizados, multicêntricos e de fase III, acabam dificultando a avaliação de novas drogas nesses raros tumores. Se as inovações em saúde crescessem na velocidade da informática, possivelmente já teríamos melhores benefícios na luta contra o câncer. Tabela 1: Estudos randomizados com terapia biológica em tumor neuroendócrino de pâncreas. Abreviações: SLP, sobrevida livre de progressão. Tabela 2: Estudos prospectivos com quimioterapia em tumor neuroendócrino avançado de pâncreas. REGIME Sunitinibe (37,5mg via oral 1x ao dia) Placebo (+ best supportive care) Everolimus (1mg via oral 1x ao dia) Placebo (+ best supportive care) N (total) 171 41 taxa de resposta 9% % 5% 2% slp (meses) 11,4 5,5 11 4,6 P valor,1 <,1 referências Raymond et al. 211 YAO et al. 1992 Editorial 2 REGIME PACIENTES taxa de resposta (%) slp sg (meses) referências Clorozotocina 33 3 17 18, Moertel et al. 1992 Fluorouracil + Estreptozocina 33 45 14 16,8 Moertel et al. 1992 DoxoRrubicina + Estreptozocina 36 69 18 26,4 Moertel et al. 1992 DTIC 5 34 nr 19,3 Ramanathan et al. 21 Temozolamida + Talidomida 11 45 NR NR Kulke et al. 26 Temozolamida + Bevacizumabe 17 24 8,6 NR Kulke et al. 26 Temozolamida + Everolimus 24 35 NR NR Kulke et al. 26 Abreviações: SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global; NR, não reportado.
PREVENÇÃO E DETECÇÃO PRECOCE Ronaldo Silva Médico Responsável pela Área de Prevenção e Detecção Precoce da COI Mestre e Doutorando em Saúde Pública pela ENSP/FIOCRUZ Especialista em Oncologia Clínica pelo INCA Especialista em Gestão de Sistemas e Serviços de Saúde pela ENSP/FIOCRUZ Mudanças globais no câncer de mama Em setembro, foi publicado na revista The Lancet um artigo sobre a situação do câncer de mama e de colo do útero em 187 países entre 198 e 21. Este trabalho, consequência do relatório produzido pelo Institute for Health Metrics and Evaluation (EUA), pelos mesmos autores, e financiado pela organização não governamental Susan G. Komen for The Cure, foi divulgado pela imprensa nacional e proporcionou alguns comentários interessantes. Em relação ao câncer de mama, para alguns comentaristas, tanto o artigo quanto o relatório destacam o aumento do número de casos e mortes, principalmente nos países em desenvolvimento e entre a população em idade reprodutiva (de 15 a 49 anos). Em relação ao número de casos novos de câncer de mama no mundo, os autores apresentam dados de aumento anual de 3,1% no período. Em relação à mortalidade, o aumento anual foi de 1,8%. Nos países em desenvolvimento, a taxa de crescimento anual foi de 4,4% e a de mortes foi de 2,7%. Em 198, 65% dos casos de câncer de mama ocorriam nos países desenvolvidos, enquanto em 21, este percentual caiu para 49%. Em relação aos casos de câncer de mama em idade reprodutiva, o relatório salienta que em 21 existiam o dobro de mulheres com câncer de mama com menos de 5 anos nos países em desenvolvimento em relação aos países desenvolvidos (23% vs 1%). O relatório aponta que, ao contrário dos países desenvolvidos, onde as mortes por câncer de mama entre as mulheres em idade reprodutiva permanecem virtualmente inalteradas, nos países em desenvolvimento ocorreu um aumento anual de 2,2% no período. Uma das conclusões do relatório é que o câncer de mama em países de baixa renda é uma das principais causas de morte entre as mulheres em idade reprodutiva, e essa situação está piorando. Analisando os dados do relatório, identifiquei que o percentual de casos de câncer de mama entre mulheres em idade reprodutiva nos países em desenvolvimento manteve-se em 44% entre 198 e 21. Entretanto, se analisarmos as tabelas de incidência e mortalidade veremos que grande parte dos países em desenvolvimento apresentou reduções no percentual de casos de câncer entre mulheres em idade reprodutiva entre 198 e 21. Em relação às mortes por câncer de mama em idade reprodutiva houve incremento percentual no período, porém menor do que na faixa acima de 5 anos. Dois outros fatos chamaram a atenção. Em nenhum momento foram apresentadas taxas de incidência e mortalidade padronizadas de cada país (ideais para análises comparativas) e também não foi apresentada a distribuição percentual da população feminina de cada país em 198 e 21. Isto influencia na análise da distribuição percentual dos casos e mortes entre mulheres abaixo e acima de 5 anos. É sabido que quanto maior a proporção de mulheres em idade reprodutiva em um país, maior a proporção de casos de câncer de mama nesta faixa etária. Isto se explica pelo maior número de mulheres sob risco nesta faixa em comparação com o total de mulheres sob risco. Muitos países da África e da Ásia ainda apresentam grande parte de sua população feminina em idade reprodutiva, ao contrário dos países desenvolvidos e de grande parte dos países da América Latina. Quando se analisam as taxas de incidência e mortalidade do câncer de mama no mundo, independente de se tratar de país desenvolvido ou em desenvolvimento, as taxas são sempre menores entre a população feminina em idade reprodutiva. Uma análise criteriosa de dados epidemiológicos é fundamental para a implantação de políticas públicas efetivas. Recomendo a leitura do artigo e do relatório, com possibilidade de conclusões próprias. Referência Bibliográfica 1. Forouzanfar MH, Foreman KJ, Delossantos AM et al. Breast and cervical cancer in 187 countries between 198 and 21: a systematic analysis. Lancet. 211;(11):61351-2. 2. The Institute for Health Metrics and Evaluation. The Challenge Ahead: progress and setbacks in breast and cervical cancer. Seattle, WA: IHME, 211. Prevenção e detecção precoce 3
CONVIDADO DO MÊS Juliana Serafim da Silveira Médica Radiologista do Serviço de Pesquisa Clinica do INCA Médica Radiologista do Hospital Pró-cardíaco Diplomada em Radiologia Oncológica pela Université Pierre et Marie Curie, Paris França Convidado do Mês 4 RECIST: o que o oncologista deve saber Os métodos de imagem representam uma importante ferramenta na decisão sobre a continuação ou interrupção de um determinado tratamento em pacientes com câncer. Os critérios de avaliação de resposta em tumores sólidos (Response Criteria Evaluation in Solid Tumors RECIST 1.) foram publicados em 2 a fim de uniformizar a avaliação de resposta objetiva a tratamentos oncológicos e permitir a comparação entre estudos clínicos realizados por diferentes grupos de investigadores em todo o mundo. Esses critérios resultaram da simplificação e melhoria dos critérios WHO, publicados em 1979, incorporando os avanços tecnológicos dos métodos de imagem e utilizando a medida unidimensional das lesões em detrimento de medidas bidimensionais. Desde então esse modelo de avaliação vem sendo utilizado não só para o acompanhamento de pacientes que participam de protocolos de pesquisa, mas também na prática clínica diária. Os critérios RECIST se baseiam na avaliação morfológica de lesões alvo e não alvo e no aparecimento ou não de novas lesões no exame pré-tratamento (exame basal) e nos exames de controle. De acordo com os critérios RECIST, as lesões alvo são, por definição, lesões mensuráveis, ou seja, medem 1mm ou mais em seu maior eixo, em exames realizados em tomógrafos helicoidais / multidetectores ou na ressonância magnética. As lesões não alvo são compostas pelas lesões mensuráveis não escolhidas como alvo e pelas lesões não mensuráveis: lesões menores que 1mm, derrame pleural ou pericárdico, ascite, linfangite, entre outros. A fim de resolver uma série de questões práticas deixadas em aberto pela versão 1. e após a coleta e simulação de dados de mais de 6.5 pacientes em conjunto com uma vasta revisão de literatura, a versão 1.1 do RECIST foi publicada em 29. Entre as modificações implementadas pela versão 1.1, o número de lesões alvo foi reduzido de 1 para 5 no total e de 5 para 2 por órgão, com melhor especificação dos critérios de avaliação de linfonodos. Na nova classificação, a progressão de doença exige aumento absoluto maior ou igual a 5mm na soma das lesões alvo, adicionalmente aos 2% de aumento já estabelecidos previamente. Ademais, a confirmação de resposta não é mais necessária em estudos clínicos randomizados, e o uso do FDG-PET foi incorporado como método de avaliação de resposta completa ou progressão de doença em casos selecionados (tabela). Ambas as versões do RECIST preconizam a utilização de mesma técnica entre os exames basais e controles, incluindo parâmetros de irradiação, espessura de corte, volume de contraste e tempo de aquisição. A confecção de um laudo sistematizado e a necessidade de comparação entre imagens de diferentes datas torna necessária a disponibilidade dos exames prévios. Estes devem ser armazenados preferencialmente em sistemas como o Picture Archiving and Communication Systems (PACS), que permitem registrar imagens-chave com o plano de corte e a medida das lesões alvo ao longo do acompanhamento. Em protocolos de pesquisa, esses objetivos são mais facilmente atingidos uma vez que os pacientes são acompanhados em uma única instituição, os exames são realizados nos mesmos aparelhos e todo o histórico encontra-se disponível. É importante salientar que as informações clínicas são fundamentais para o médico radiologista na hora da comparação entre os exames. A data de início e a linha de tratamento devem constar no pedido médico, o que permite a correta comparação do exame de controle com o exame de base ou do nadir (momento no qual o volume de doença foi o menor durante aquela linha de tratamento). A troca de linha de quimioterapia implica na realização de um novo estudo e laudo de base, sem o qual corre-se o risco de comparar exames de diferentes fases de tratamento, anulando a resposta global obtida. Muitas evidências científicas e práticas apontam limitações na utilização dos critérios RECIST em determinados tumores, como sarcomas, hepatocarcinoma, mesotelioma e tumores estromais gastrointestinais (GIST), nos quais o tamanho
tumoral pode não refletir o real benefício do tratamento. Um exemplo digno de nota foi o aparecimento de critérios mais sensíveis publicados por Choi et al., que utilizam a densidade aliada ao tamanho das lesões para a avaliação de GIST sob tratamento com inibidores de tirosina cinase. Além disso, novas perspectivas preveem a incorporação de critérios de resposta com base em métodos funcionais de imagem, tais como perfusão, difusão, espectroscopia e avaliação metabólica com glicose marcada em tomografias por emissão Tabela: Diferenças e semelhanças entre o RECIST 1. e 1.1. de pósitrons (FDG-PET). A imagem funcional se baseia nas características fisiológicas ou moleculares do tecido tumoral, cujas mudanças podem ser indicadores mais precoces do sucesso ou fracasso do tratamento, principalmente no contexto das terapias alvo dirigidas. Essas promissoras modalidades de imagem podem acrescentar informações ou suplantar os critérios atualmente estabelecidos, sendo necessária sua rigorosa validação por meio de ensaios clínicos para que finalmente a versão 2. do RECIST seja delineada. RECIST 1. RECIST 1.1 RC Desaparecimento das lesões Critério mantido RP DE PD Redução 3% da SLA em relação ao exame basal, estabilidade das lesões não alvo e ausência de novas lesões Ausência de redução 3% ou de aumento 2% da SLA em relação ao nadir, estabilidade das lesões não alvo e ausência de novas lesões Aumento 2% da SLA em relação ao nadir, progressão inequívoca de lesões não alvo ou aparecimento de nova lesão Critério mantido Critério mantido Aumento 2% da SLA e aumento absoluto 5mm na SLA em relação ao nadir. Restante mantido. Confirmação de RC ou RP Necessária após 4 semanas Desnecessária em estudos randomizados N de lesões alvo Tamanho de lesões alvo Medida de linfonodos Máximo de 1 lesões no total, 5 lesões por órgão 1mm em TC/RM ou 2mm em métodos convencionais Metodologia não especificada Máximo de 5 lesões no total, 2 lesões por órgão 1mm em TC/RM ou clinicamente; 15mm se linfonodos e 2mm em radiografias Medir o menor eixo. Se 15mm: elegível como lesão alvo, Se 1mm e <15mm: não alvo e <1mm: normais FDG-PET Indisponível Pode contribuir para confirmar RC ou PD Referências Bibliográficas Abreviações : SLA, Soma das lesões alvo; TC, tomografia computadorizada; RM, ressonância magnética. 1. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauser EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2;92(3):25 216. 2. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (Version 1.1). Eur J Cancer. 29;45:228 247. 3. Wahl RL, Jacene H, Kasamin Y, et al. Form RECIST to PERCIST: Evolving consideration for PET response criteria in solid tumours. J Nucl Med. 29;5(1): 122 15. 4. Benjamin RS, Choi H, Macapinlac A, et al. We should desist using RECIST, at least in GIST. J Clin Oncol. 27;25:176 1764. 5. Fournier LS, Cuenod CA, Clément O, Siauve N, Frija G. Imaging of response to treatment in oncology. J Radiol. 27;88:829 843. Convidado do Mês 5
ATUALIZAÇÕES Gastrointestinal gastrointestinal@coinet.com.br Fernando Meton Ana Paula Victorino J Clin Oncol. 211;29(3):3968-3976. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebocontrolled phase III study Ohtsu A, Shah MA, Van Cutsem E, Rha SY, Sawaki A, Park SR, Lim HY, Yamada Y, Wu J, Langer B, Starnawski M, Kang YK Atualizações 6 Introdução A ação do bevacizumabe nos casos de câncer gástrico foi avaliada em um estudo de fase III conhecido com AVAGAST. Foi avaliado se a associação de bevacizumabe ao protocolo com cisplatina (8 mg/m 2 ) no dia 1, e capecitabina (1mg/m 2, duas vezes ao dia) por 14 dias, em ciclos de 21 dias, melhorariam os desfechos clínicos. Resultados Dos 774 paciente incluídos para análise por intenção de tratamento, a sobrevida global mediana foi de 12,1 meses para o grupo tratado com bevacizumabe, e de 1,1 meses no grupo tratado sem Apesar do estudo AVAGAST não ter alcançado o objetivo primário, que era o benefício em sobrevida global, os desfechos intermediários como sobrevida livre de progressão e aumento de taxa de resposta apresentaram benefício estatisticamente significativo. bevacizumabe (HR=,87; IC 95%:,73-1,3; P=,1). A sobrevida livre de progressão e a taxa de resposta apresentaram diferenças estatisticamente significativas entre os dois grupos, favorecendo a incorporação de bevacizumabe. Na análise pré-planejada por regiões, os pacientes da Ásia e da Europa permaneceram sem apresentar benefício do ponto de vista de aumento em sobrevida global, porém os pacientes da pan-américa apresentaram esse benefício (11,5 vs 6,8 meses; HR=,63; IC 95%:,43-,94). A incorporação do bevacizumabe ao esquema de platina e fluoropirimidina não acrescentou toxicidades consideráveis. Comentários Apesar do estudo AVAGAST não ter alcançado o objetivo primário, que era o benefício em sobrevida global, os desfechos intermediários como sobrevida livre de progressão e aumento de taxa de resposta apresentaram benefício estatisticamente significativo. Novos estudos serão necessários, focados na população das Américas, para se confirmar o benefício para essa população. O mais importante a ser avaliado é se o fato de não se ter acesso a linhas subsequentes poderia ter impacto na diferença entre os grupos. Como sabemos, os pacientes europeus e asiáticos possuem mais acessos a linhas subsequentes do que os pacientes da América Latina. Figuras: Sobrevida global (A) e sobrevida livre de progressão (B) na população por intenção de tratamento. (A) Sobrevida (probabilidade) (B) Sobrevida livre de progressão (probabilidade) 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1 1,,9,8,7,6,5,4,3,2,1 5,3 1,1 Fluoropirimidina-cisplatina + placebo Fluoropirimidina-cisplatina + bevacizumabe Tempo desde o início do estudo (meses) 6,7 12,1 Tempo desde o início do estudo (meses) HR=,87 (IC 95%:,73-1,3) P=,1 3 6 9 12 15 18 21 24 Fluoropirimidina-cisplatina + placebo Fluoropirimidina-cisplatina + bevacizumabe HR=,8 (IC 95%:,68-,93) P=,4 3 6 9 12 15 18 21 24 * Figuras adaptadas do artigo original.
Gastrointestinal gastrointestinal@coinet.com.br Fernando Meton Ana Paula Victorino J Clin Oncol. 211;29:3761-3767. Long-term risk of colorectal cancer after negative colonoscopy Brenner H, Chang-Claude J, Seiler CM, Hoffmeister M Introdução A realização de colonoscopia é uma ferramenta poderosa e custo-efetiva para a redução da incidência e da mortalidade do câncer colorretal. Apesar disso, existem poucas evidências para a definição do intervalo ideal para se realizar o procedimento na população geral e de alto risco. O objetivo desse estudo foi avaliar o risco de câncer colorretal de acordo com o tempo, desde a última colonoscopia negativa, na população global e de acordo com fatores como o sexo, tabagismo e história familiar de câncer colorretal, em um grande estudo de caso controle de base populacional. No total, 1945 pacientes com câncer colorretal e 2399 controles foram recrutados de 22 hospitais e em registros populacionais na Alemanha, de 23 a 27. Os dados de história prévia de colonoscopia e as variáveis importantes foram obtidas por entrevista pessoal e pelos registros médicos. Resultados Comparado com pessoas que nunca realizaram colonoscopia, o grupo com colonoscopia prévia negativa apresentou uma importante redução do risco de câncer colorretal. Após ajuste pelos fatores de confundimento, como idade e sexo, a colonoscopia prévia negativa foi associada a uma grande redução do risco de câncer colorretal (odds ratio ajustado,19; IC 95%:,15-,23), e o baixo risco persistiu, mesmo após 2 anos do teste negativo. Dentre o grupo de ex-fumantes, ou que nunca fumaram, o risco foi menor quando se comparou os que apresentavam uma colonoscopia negativa de 1 anos ou mais em relação aos que nunca haviam realizado colonoscopia. Dentre os fumantes, o risco permaneceu baixo durante os primeiros 4 anos após uma colonoscopia negativa. Porém, esse benefício se perdeu após 5 anos ou mais, quando comparado aos fumantes que nunca haviam feito colonoscopia. Em particular, o grupo de fumantes que apresentavam colonoscopia negativa há 1 anos ou mais possuíram ris- co semelhante ao grupo que nunca fumou, porém que nunca realizou colonoscopia. Dentre o grupo com história familiar de câncer colorretal, o benefício de redução de risco foi observado no grupo que apresentou resultado de colonoscopia negativa, quando comparada ao grupo que não realizou colonoscopia, nos primeiros 4 anos. Após 5 anos do resultado negativo, esse subgrupo passa a apresentar uma redução de risco, porém sem diferença estatística do grupo que não realizou colonoscopia. Foram identificados grupos que, comparados aos que nunca fizeram colonoscopia, necessitam, provavelmente, de um intervalo menor para realização das colonoscopias, como o grupo de fumantes ou os que apresentam história familiar. Comentários Esse estudo traz informações que já eram aplicadas constantemente na prática médica, como a importância da colonoscopia na redução de risco de câncer colorretal. Essa redução se deve principalmente à identificação de lesões pré- -malignas e sua excisão pelo método endoscópico. A grande dúvida é sobre a orientação dos intervalos para a realização de colonoscopias seriadas. A recomendação clássica é de que deve-se oferecer o método a cada 5 a 1 anos, porém, com situações especiais, principalmente em pacientes com lesões pré-malignas identificadas ou com forte história familiar. Neste estudo de caso controle, o benefício da colonoscopia se estende após 1 anos, provavelmente até por mais tempo, como 2 anos, desde que se tenha um teste negativo. Foram identificados grupos que, comparados aos que nunca fizeram colonoscopia, necessitam, provavelmente, de um intervalo menor para realização das colonoscopias, como o grupo de fumantes ou os que apresentam história familiar. Pelos dados apresentados, parece que um intervalo de 4 a 5 anos deva ser o período ideal para a repetição do exame. Atualizações 7
CABEÇA E PESCOçO cabecaepescoco@coinet.com.br LUIZ HENRIQUE ARAÚJO J Clin Oncol. 211;29(34):4516-4525. Eight-signature classifier for prediction of nasopharnyngeal carcinoma survival Wang HY, Sun BY, Zhu ZH, Chang ET, To KF, Hwang JS, Jiang H, Kam MK, Chen G, Cheah SL, Lee M, Liu ZW, Chen J, Zhang JX, Zhang HZ, He JH, Chen FL, Zhu XD, Huang MY, Liao DZ, Fu J, Shao Q, Cai MB, Du ZM, Yan LX, Hu CF, Ng HK, Wee JT, Qian CN, Liu Q, Ernberg I, Ye W, Adami HO, Chan AT, Zeng YX, Shao JY Atualizações 8 Desenho do estudo Este é um estudo conduzido em centros da China, de Hong Kong e Singapura, para analisar a expressão de 18 biomarcadores em carcinoma de nasofaringe (CNF), avaliados por imuno-histoquímica. Em seguida, foram utilizadas máquinas de vetores de suporte (SVM) com o intuito de desenvolver uma classificação prognóstica com base nos imunomarcadores (classificação NPC-SVM). O método foi inicialmente testado em tumores de 29 pacientes (coorte de treinamento) e posteriormente validado em uma coorte independente, que incluiu 159 pacientes. Os dados clínicos foram obtidos retrospectivamente, e a classificação prognóstica foi correlacionada à sobrevida doença-específica (SDE). Resultados Com base na análise dos marcadores na coorte de treinamento, foram definidos um marcador clínico (sexo) e sete marcadores moleculares (EBV- -LMP1, CD147, caveolina-1, p-p7s6k, MMP11, survivina e SPARC) como fatores críticos. A assinatura molecular com base nestes oito marcadores (NPC-SVM) distinguiu grupos de baixo e alto risco, com SDE em 5 anos de 84% e 45% (P=,1) na coorte de treinamento, e de 87% e 38% (P<,1) na coorte de validação, respectivamente. Após estratificação por estágios clínicos, a assinatura manteve sua significância prognóstica tanto em coortes precoces (estágios I e II) quanto em coortes avançadas (estágios III e IV). Comentários O CNF representa um grupo heterogêneo, com desfechos clínicos distintos. Atualmente, a avaliação do prognóstico se baseia principalmente no sistema de estadiamento TNM, que utiliza dados de invasão tumoral, disseminação nodal e presença de metástases. Entretanto, mesmo em cada estágio, ocorre uma variação significativa dos desfechos com o tratamento vigente, o que justi- Figuras: Curva de sobrevida doença-específica de pacientes com câncer de nasofaringe de baixo e alto risco, conforme definido pela (A) Sobrevida doença específica (probabilidade) 1,,8,6,4,2 fica a busca por novos marcadores. A exemplo de outras doenças, como o câncer de pulmão, uma assinatura com base em marcadores moleculares parece ser o caminho para a melhor estratificação prognóstica, o que poderá implicar em aspectos terapêuticos em um futuro próximo. Em outras palavras, terapias mais agressivas parecem mais indicadas para pacientes com maior risco, ao passo que aqueles com melhor prognóstico podem ser poupados de terapias desnecessárias. No estudo aqui apresentado, os autores conseguiram elegantemente definir uma assinatura com base em um marcador clínico e sete moleculares capaz de distinguir subgrupos com prognóstico distintos, independentemente do estágio tumoral. Como ponto forte, a assinatura molecular é realizada por imuno-histoquímica, sendo facilmente acessível mesmo em países com maior limitação de recursos. Por outro lado, este estudo foi desenvolvido com base em dados clínicos retrospectivos, em poucos centros, provenientes de áreas endêmicas. Portanto, ainda que promissores, estes resultados devem ser agora validados por meio de estudos prospectivos, idealmente incluindo pacientes de áreas não endêmicas. classificação NPC-SVM, em pacientes com estágios precoces (A) e com estágios avançados (B) da doença. (B) P <,1 Risco Previsto Baixo Risco Previsto Alto 2 4 6 8 1 12 Tempo (meses) Grupo n (%) 5 anos (%) Risco Previsto Baixo Risco Previsto Alto 117 9 93,6 6,4 91,5 5, Sobrevida doença específica (probabilidade) 1,,8,6,4,2 P <,1 Risco Previsto Baixo Risco Previsto Alto 2 4 6 8 1 12 Tempo (meses) Grupo n (%) 5 anos (%) Risco Previsto Baixo Risco Previsto Alto 136 148 47,9 52,1 82,4 37,2 * Figuras adaptadas do artigo original.
CABEÇA E PESCOçO cabecaepescoco@coinet.com.br LUIZ HENRIQUE ARAÚJO Lancet Oncol. 211;(11):732-7325. Concurrent chemoradiotherapy plus adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma: a phase III multicentre randomised controlled trial Chen L, Hu CS, Chen XZ, Hu GQ, Cheng ZB, Sun Y, Li WX, Chen YY, Xie FY, Liang SB, Chen Y, Xu TT, Li B, Long GX, Wang SY, Zheng BM, Guo Y, Sun Y, Mao YP, Tang LL, Chen YM, Liu MZ, Ma J Desenho do estudo Este é um ensaio clínico prospectivo, randomizado, de fase III, conduzido em centros chineses, entre 26 e 21. Foram incluídos pacientes com idade entre 18 e 7 anos, com diagnóstico de carcinoma de nasofaringe (CNF) não queratinizante, em estágios III ou IV (exceto T3-4N), sem tratamento prévio com quimioterapia, radioterapia ou cirurgia do tumor primário ou pescoço. Os pacientes foram randomizados para receber quimiorradioterapia (QT/RT) ou QT/RT seguida de quimioterapia de consolidação (QTc). A quimioterapia concomitante à radioterapia consistiu em cisplatina endovenosa, na dose de 4 mg/m 2 semanal por até 7 ciclos, enquanto a QTc consistiu em cisplatina 8 mg/m 2, seguida de fluorouracila 8 mg/m 2 em infusão contínua por 5 dias, ambos endovenosos. A QTc foi realizada por até 3 ciclos, com intervalos de 4 semanas. O desfecho primário foi a sobrevida livre de falhas (SLF). Resultados Quinhentos e oito pacientes foram incluídos, sendo a maioria homens com idade mediana de 44 a 46 anos. Aproximadamente 4% foram tratados com radioterapia de intensidade modulada (IMRT). Com tempo de seguimento mediano de 37 meses, a taxa de SLF e de sobrevida global em 2 anos foi de 84% e 92% no braço de QT/RT isolada e de 86% (P=,13) e 94% (P=,32) no braço de QTc, sem dife- Figuras: Sobrevida livre de falhas (A) e sobrevida global (B) de acordo com o tratamento. 1 rença significativa. No braço de consolidação, 82% dos pacientes iniciaram o tratamento, dos quais 63% completaram os 3 ciclos previstos. Quarenta e dois por cento dos pacientes apresentaram eventos adversos graus 3 e 4 durante a consolidação, principalmente neutropenia/leucopenia, mucosite, náuseas e vômitos. Comentários Finalmente estamos diante de um estudo que avalia de fato o papel da quimioterapia de consolidação no tratamento do CNF. O benefício da adição de quimioterapia à radioterapia foi estabelecido em importantes estudos de fase III, como o clássico Intergroup 99 (Al-Sarraf, 1998). Entretanto, benefício semelhante era encontrado em outros estudos que não incluíam a estratégia de consolidação, levantando o questionamento sobre sua necessidade. O estudo aqui apresentado é negativo e, portanto, confirma a ausência de benefício da consolidação, que não mais deve ser encorajada. Por outro lado, outras estratégias parecem promissoras neste contexto, no que se destaca a quimioterapia de indução. A melhor tolerância, a elevada taxa de resposta e a possibilidade da incorporação de taxanos são os principais fatores positivos. Ademais, foi demonstrado ganho de sobrevida com esta estratégia em um estudo preliminar de fase II (Hui, 29). Estudos de fase III estão em andamento e ajudarão a esclarecer essa nova questão. 1 Sobrevida livre de falhas (%) 75 5 25 Nº em risco CCRT +AC CCRT 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6 251 257 HR,74(IC 95%:,49-1,1) P=,13 df=1 248 247 236 231 225 217 198 25 166 165 121 118 78 79 54 45 CCRT CCRT +AC 17 17 1 2 Sobrevida global (%) 75 5 25 HR,77(IC 95%:,46-1,29) P=,32 df=1 6 12 18 24 3 36 42 48 54 6 251 249 244 235 218 184 132 83 59 19 1 257 255 248 241 227 191 136 84 51 23 2 Abreviações: CCRT, quimiorradioterapia isolada; CCRT + AC, quimiorradioterapia seguida de quimioterapia de consolidação. * Figuras adaptadas do artigo original. Atualizações 9
hematologia hematologia@coinet.com.br Juliane Musacchio Blood. 211;117(24):645 6458. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, Griskevicius L, Stilgenbauer S, Mayer J, Smolej L, Hess G, Griniute R, Hernandez-Ilizaliturri FJ, Padmanabhan S, Gorczyca M, Chang CN, Chan G, Gupta I, Nielsen TG, Russell CA Introdução Este foi um estudo fase II, no qual foram avaliadas duas doses de ofatumumabe, um anticorpo monoclonal anti-cd2 totalmente humanizado, em combinação com fludarabina e ciclofosfamida (O-FC) como tratamento de primeira linha nos pacientes com o diagnóstico de leucemia linfocítica crônica (LLC). Os pacientes com LLC em atividade foram randomizados para tratamento com ofatumumabe na dose de 5 mg (n=31) ou 1. mg (n=3) no D1, combinado com fludarabina 25mg/m 2 e ciclofosfamida 25 mg/m 2 nos D2, D3 e D4 no primeiro ciclo e nos D1, D2 e D3 nos ciclos 2, 3, 4, 5 e 6, a cada 4 semanas, durante 6 ciclos. A primeira dose de ofatumumabe foi de 3 mg para ambos os grupos. Resultados e Comentários A idade mediana foi de 56 anos; 13% dos pacientes apresentavam a deleção do 17p; 64% tinham o nível sérico de beta-2 microglobulina maior que 3,5 mg/l. Com base no guideline do National Cancer Institute Working Group (NCI-WG), a resposta completa foi atingida em 32% dos pacientes que receberam ofatumumabe na dose de 5 mg e em 5% daqueles que foram tratados com 1. mg. A taxa de resposta total foi de 77% e 73%, respectivamente. Por meio da análise de regressão univariada, o nível de beta-2 microglobulina e o número de ciclos de O-FC foram significativamente correlacionados com as taxas de remissão completa, resposta total e sobrevida livre de progressão. Os eventos adversos graus 3 e 4 mais frequentemente relatados pelos investigadores foram neutropenia (48%), trombocitopenia (15%), anemia (13%) e infecção (8%). O esquema O-FC é eficaz e seguro nos pacientes com LLC que não tiveram tratamento prévio, inclusive nos pacientes de alto risco. O esquema O-FC é eficaz e seguro nos pacientes com LLC que não tiveram tratamento prévio, inclusive nos pacientes de alto risco. Figuras A e B: Sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) de pacientes com LLC tratados com O-FC (n=61). A SLP foi definida como o tempo entre a randomização e a progressão de doença ou o óbito. A SG foi definida como o tempo entre a randomização até o óbito. O tempo mediano de seguimento foi de 8 meses. (A) 1 9 (B) 1 9 8 8 Atualizações Probabilidade estimada de SLP (%) 7 6 5 4 3 2 1 Nº de pacientes que progrediram = 1 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 Probabilidade estimada de SG (%) 7 6 5 4 3 2 1 Nº de pacientes que foram ao óbito =3 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 * Figuras adaptadas do artigo original. Tempo desde a randomização (meses) Tempo desde a randomização (meses) 1 n=61 43 22 11 4 2 n=61 53 29 15 6 3
hematologia hematologia@coinet.com.br Juliane Musacchio J Clin Oncol. 21;29:814 824. Risk factors for the development of secondary malignancy after high-dose chemotherapy and autograft, with or without rituximab: a 2-year retrospective follow-up study in patients with lymphoma Tarella C, Passera R, Magni M, Benedetti F, Rossi A, Gueli A, Patti C, Parvis G, Ciceri F, Gallamini A, Cortelazzo S, Zoli V, Corradini P, Carobbio A, Mulé A, Bosa M, Barbui A, Di Nicola M, Sorio M, Caracciolo D, Gianni AM, Rambaldi A Introdução A quimioterapia em altas doses seguida de transplante autólogo de medula óssea (QT-TMO) é eficaz nos pacientes com linfoma de alto risco, particularmente se combinado com rituximabe. Porém, há um risco de neoplasia secundária. Neste estudo, foram incluídos 1.24 pacientes com linfoma não-hodgkin de células B, 234 pacientes com linfoma de Hodgkin e 89 pacientes com linfoma não-hodgkin de células T que foram tratados com QT-TMO entre 1985 e 25 em 11 centros do Gruppo Italiano Terapie Innovative Linfomi. A QT-TMO foi feita como tratamento de resgate em 77 pacientes (52%), e 655 pacientes (49%) receberam a QT-TMO modificada com citarabina em alta dose e duplo transplante. A QT-TMO associada ao rituximabe foi realizada em 523 pacientes (39%). Resultados Após um seguimento mediano de 7 anos, a sobrevida global (SG) mediana foi de 16,2 anos. Nos pacientes com linfoma de células B, a SG foi significativamente superior quando associou-se o rituximabe à QT-TMO. A incidência acumulada de mielodisplasia secundária/leucemia aguda (SMD/LA) em 5 e 1 anos foi de 3,9% e 4,52%, respectivamente, e de tumores sólidos foi de 2,54% e 6,79%, respectivamente. Os fatores associados com SMD/LA foram o sexo masculino e o uso de duplo transplante. Já os fatores relacionados ao aparecimento de tumores sólidos foram a idade avançada, realização de Figura A: Sobrevida global (SG) de 1.347 pacientes que receberam 1, quimioterapia em altas doses seguida de transplante autólogo de medula óssea (QT-TMO) como primeira linha ou tratamento de resgate. A SG foi de 63%, 56% e 51% em 5, 1 e 15 anos, respectivamente. O tempo mediano de seguimento foi de 7,5 anos (variação de,4 a 21,4 anos). radioterapia após a QT-TMO e a adição do rituximabe à QT-TMO. No entanto, apesar do aumento do risco de tumores sólidos, a prescrição do rituximabe junto com a QT-TMO ainda esteve associada com vantagens em sobrevida. Comentários Esta análise tem implicações relevantes para o desenho e o uso de imunoquimoterapia com o transplante autólogo de medula óssea em pacientes com linfoma. Além disso, este estudo forneceu informações úteis para o entendimento e a prevenção de neoplasias secundárias nestes pacientes. Figura B: Sobrevida global (SG) de 523 pacientes com linfoma não-hodgkin de células B (LNH-B). A SG foi de 69%, 61% e 61% em 5, 1 e 15 anos para o grupo que recebeu rituximabe (R+) e de 62%, 55% e 5% em 5, 1 e 15 anos para o grupo que não recebeu rituximabe (R-). 1,,8,8 Probabilidade de sobrevida,6,4,2 Probabilidade de sobrevida,6,4,2 R+ R- * Figuras adaptadas do artigo original. Atualizações 5 1 15 2 25 Tempo (anos) 5 1 15 2 25 Tempo (anos) 11
RADIOTERAPIA radioterapia@coinet.com.br Lisa Morikawa J Clin Oncol. 211;29(34):451-4515. Prostate brachytherapy and second primary cancer risk: a competitive risk analysis Hinnen KA, Schaapveld M, van Vulpen M, Battermann JJ, van der Poel H, van Oort IM, van Roermund JG, Monninkhof EM Atualizações 12 Introdução Nos últimos anos, a implantação da braquiterapia utilizando iodo 125 se tornou uma das principais modalidades no tratamento do câncer de próstata de baixo risco e de risco intermediário. Foram avaliados 1.888 pacientes com câncer de próstata que receberam monoterapia com braquiterapia (n=1187; 63%) ou prostatectomia (n=71; 37%), e as incidências de segundo câncer primário (SCP) foram identificadas utilizando-se o Dutch Cancer Registry. As taxas de incidência padronizada (SIRs) e os riscos absolutos em excesso (AERs) foram calculados para comparação. Neste estudo avaliou-se o risco de SCP depois da braquiterapia com iodo como monoterapia para câncer de próstata. As incidências de SCP nos pacientes de braquiterapia foram identificadas e comparadas ao risco de SCP em uma população semelhante de pacientes submetidos à prostatectomia, assim como na população em geral. Resultados Um total de 223 pacientes foram diagnosticados com SPC, 136 (11%) após a braquiterapia e 87 (12%) após prostatectomia, com uma mediana de seguimento de 7,5 anos. Em braquiterapia, a SIR para todas as malignidades, câncer de bexiga Tabela: Características clínicas dos pacientes. CARACTERÍSTICA Número de pacientes Idade durante o tratamento, anos 6 6 Seguimento, anos 5 5-9 1 Status vital Vivo Morto Pessoas-ano BRAQUITERAPIA N 1187 283 94 26 765 216 983 24 8491 % 1, 23,8 76,2 17,4 64,5 18,2 82,8 17,2 59,1 PROSTATECTOMIA N 71 283 418 95 355 251 614 87 5889 % 1, 4,4 59,6 13,6 5,6 35,8 87,6 12,4 4,9 * Tabela adaptada do artigo original. e câncer do reto foram respectivamente,94 (IC 95%:,78-1,12), 1,69 (IC 95%:,98-2,7) e,9 (IC 95%:,41-1,72). Em prostatectomia, as SIRs para esses mesmos grupos foram de 1,4 (IC 95%:,83-2,28), 1,82 (IC 95%:,87-3,35) e 1,5 (IC 95%:,68-2,85), respectivamente. O risco para SCP da bexiga aumentou significativamente após a braquiterapia em pacientes com 6 anos ou menos (SIR, 5,84; IC 95%:2,14-12,71; AER, 24,3) e nos primeiros 4 anos de seguimento (SIR, 2,14; IC 95%:1,3-3,94; AER, 12,24). Ajustado para idade, a taxa de risco (prostatectomia vs braquiterapia) para todos os SCPs combinados foi de,87 (IC 95%:,64-1,18). Comentários O efeito carcinogênico da radiação é um fenômeno já descrito anteriormente. Estudos mais antigos estimavam um período de latência maior entre exposição à radiação e o desenvolvimento de um segundo câncer primário (SCP) em torno de 1 a 15 anos. No entanto, publicações mais recentes estimam que este período é mais curto, sendo o reto e a bexiga os órgãos com maior risco por estarem próximos à área irradiada através de radioterapia externa: 2D, 3D conformacional e radioterapia com intensidade modulada (IMRT). A braquiterapia mantém a radiação restrita à próstata e com nenhuma dose penetrando além de poucos milímetros dos limites do órgão. Desta forma, possui o menor risco de produzir um SCP. Neste estudo holandês concluiu-se que não houve diferença na incidência de SCP em pacientes tratados com prostatectomia ou braquiterapia. Os autores acreditam que o aumento da incidência de câncer de bexiga nos pacientes avaliados não se correlacionou à braquiterapia, pois também houve uma incidência elevada no grupo controle (cirúrgico). Provavelmente, este fenômeno foi devido ao lead-time e screening bias. Apesar das limitações, como o número pequeno de pacientes analisados e o curto seguimento, este é o primeiro estudo a avaliar a relação da braquiterapia exclusiva (monoterapia) e a incidência de SCP.
ginecologia ginecologia@coinet.com.br HELAINE PELLUSO Gynecol Oncol. 211;123(3):479-485. Phase III trial of induction gemcitabine or paclitaxel plus carboplatin followed by paclitaxel consolidation in ovarian cancer Gordon AN, Teneriello M, Janicek MF, Hines J, Lim PC, Chen MD, Vaccarello L, Homesley HD, McMeekin S, Burkholder TL, Wang Y, Zhao L, Orlando M, Obasaju CK, Gill JF, Tai DF Introdução Este estudo de fase III foi conduzido em 63 instituições americanas com a finalidade de comparar a eficácia e a segurança das combinações gemcitabina-carboplatina e paclitaxel-carboplatina (GC vs PC) em tratamento de primeira linha para câncer de ovário. O objetivo inicial do estudo foi a avaliação da sobrevida global (SG), com posterior modificação para sobrevida livre de progressão (SLP), após emenda em 26. Pacientes com câncer de ovário em estágio IC a IV foram aleatoriamente distribuídos para receber GC (gemcitabina 1 mg/m 2, nos dias 1 e 8 + carboplatina AUC 5, no dia 1) ou PC (paclitaxel 175 mg/m 2 + carboplatina AUC 6, no dia 1) a cada 21 dias, durante 6 ciclos. Pacientes com resposta completa (RC) foram autorizados a realizar terapia de consolidação opcional com paclitaxel 135 mg/m 2 a cada 28 dias por 12 meses. Pacientes sem RC receberam terapia com agente único por crossover nas doses de indução até RC, progressão da doença (PD) ou toxicidade inaceitável. Resultados Oitocentas e vinte pacientes foram tratadas com terapia de indução, sendo que 352 com RC receberam terapia de consolidação com paclitaxel. Cento e cinquenta e cinco pacientes sem RC foram Figuras: Sobrevida livre de progressão (A) e sobrevida global (B) de acordo com tratamento. (A) 1, Probabilidade de sobrevida,9,8,7,6,5,4 SLP GC (n= 417) PC (n= 414) P-valor Pacientes censurados, n (%) 122 (29,3) 134 (32,4) Mediana, meses (IC 95%) 2, (17,9;22,2) 22,2 (19,;25,7),1999 tratadas com agente único após crossover. A maioria das pacientes apresentava histologia serosa, doença de estágio III e tumor residual menor que 2cm após citorredução cirúrgica. A SLP foi semelhante para GC e PC (mediana, 2, e 22,2 meses, respectivamente; P=,199). Apesar das altas taxas de censura, a SG foi mais longa para PC (mediana, 57,3 vs 43,8 meses; P=,13). Controlando para características dos pacientes, incluindo status de desempenho, tamanho do tumor residual e estágio do tumor, não houve diferença estatística em uma análise multivariada (HR=1,22; IC 95%:,99-1,52; P=,67). A toxicidade se comportou conforme o esperado, com maior incidência de trombocitopenia e anemia graus 3 e 4 no grupo GC (67,7% vs 11,8% e 27,4% vs 7,6%, respectivamente). Já a alopécia foi mais incidente no grupo tratado com paclitaxel (51% vs 7,3%), bem como a neuropatia grau 2 (14 vs 2,2%). Comentários Este é mais um estudo que embasa um protocolo alternativo de combinação com carboplatina em pacientes com limitação ao uso de taxane. O MITO-2, publicado recentemente, também corrobora o uso de adriamicina lipossomal associada à carboplatina em primeira linha de câncer de ovário como uma opção ao paclitaxel e carboplatina. (B) 1, Probabilidade de sobrevida,3,3 SG GC (n= 417) PC (n= 414) P-valor,2,2 Pacientes PC censurados, n (%) 22 (52,8) 254 (61,4),1 GC,1 Mediana, meses (IC 95%) 43,8 (38,8;48,4) 57,3 (48,5; 64),13,, 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 55 6 65 7 75 8 85 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 55 6 65 7 75 8 Tempo de sobrevida (meses) Tempo de sobrevida (meses) Abreviações: GC, gemcitabina+carboplatina; SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global; PC, paclitaxel + carboplatina,9,8,7,6,5,4 PC GC * Figuras adaptadas do artigo original. Atualizações 13
TórAx torax@coinet.com.br Clarissa Baldotto Luiz Henrique Araújo Carlos Gil Mauro Zukin Lancet Oncol. 211;12:14 112. Effect of crizotinib on overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring ALK gene rearrangement: a retrospective analysis Shaw AT, Yeap BY, Solomon BJ, Riely GJ, Gainor J, Engelman JA, Shapiro GI, Costa DB, Ou SH, Butaney M, Salgia R, Maki RG, Varella-Garcia M, Doebele RC, Bang YJ, Kulig K, Selaru P, Tang Y, Wilner KD, Kwak EL, Clark JW, Iafrate AJ, Camidge Atualizações 14 Sobrevida global (%) Desenho do Estudo Este estudo retrospectivo, teve por objetivo principal analisar a sobrevida global (SG) de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), portadores do rearranjo do gene ALK (anaplastic lymphoma kinase), tratados com crizotinibe (um inibidor de ALK), comparando-a com a SG dos pacientes ALK-positivo que não receberam o crizotinibe. Para a análise foram incluídas 3 populações distintas: 82 pacientes ALK-positivo, que receberam crizotinibe durante o estudo fase I (NCT585195), 36 pacientes ALK-positivo que não receberam crizotinibe (grupo controle) e 32 pacientes ALK-negativo (destes 253 eram chamados wild-type, porque também não possuíam mutação de EGFR). A partir destas populações foram feitas várias análises estatísticas. Resultados e Comentários O primeiro dado que chama atenção é, mais uma vez, a constatação de que pacientes ALK-positivo tendem a ser mais jovens (idade mediana de 51 anos), portadores de adenocarcinoma e não-fumantes. A sobrevida mediana dos 82 pacientes ALK-positivo, que receberam crizotinibe, ainda não foi alcançada (figura 1), sendo de 74% em 1 ano e 54% em 2 anos, números bem impressionantes. Uma importante comparação foi a SG apenas de pacientes ALK-positivo tratados com crizotinibe em 2 a ou 3 a linha, com o grupo controle que não recebeu crizotinibe, mas fez alguma terapia de 2 a linha. No 1 º grupo, mais uma vez, a SG mediana Figura 1: Sobrevida global de pacientes ALK-positivo tratados com crizotinibe. 1 8 6 4 2 74% 54% 1 2 3 4 Tempo (anos) não foi alcançada, enquanto que no 2 o grupo foi de apenas 6 meses (IC 95%: 4-17) (figura 2). Entre os 32 pacientes ALK-negativo, um subgrupo de 67 pacientes eram portadores de mutações de EGFR preditivas de sensibilidade a inibidores de tirosina-quinase (TKI). Quando foram comparados pacientes ALK-positivo tratados com crizotinibe, com pacientes EGFR-positivo tratados com TKI, não foi observada diferença de SG. Este dado mostra que, no caso do EGFR e ALK, pacientes com alterações moleculares que recebem a terapia-alvo, passam a apresentar prognóstico semelhante. Uma dúvida importante que existia era a respeito do valor prognóstico de se possuir o rearranjo de ALK. Esta análise também foi feita no estudo. A comparação entre pacientes ALK-negativo (do grupo controle), com pacientes wild-type não mostrou diferença estatisticamente significativa (6 vs 11 meses; P=,175). Desta forma, parece que possuir a translocação de ALK não confere nenhum benefício ou malefício em termos de sobrevida. O número de pacientes que desenvolveram metástases cerebrais também não foi diferente entre os grupos. Esta análise sugeriu, portanto, que pacientes com CPNPC ALK-positivo possuem o mesmo prognóstico que a população em geral, mas podem se beneficiar muito do tratamento com crizotinibe. Apesar de retrospectivo, com pacientes provenientes de populações distintas, este estudo com certeza contribuiu para a rápida aprovação da droga nos EUA. Figura 2: Sobrevida global de pacientes ALK-positivo tratados versus não-tratados com crizotinibe. Sobrevida global (%) 1 8 6 4 2 Tratados com crizotinibe (n=3) Não tratados com crizotinibe (n=23) 1 2 3 4 Tempo (anos) * Figuras adaptadas do artigo original.
TÓRAX torax@coinet.com.br Clarissa Baldotto Luiz Henrique Araújo Carlos Gil Mauro Zukin J Thor Oncol. 212;7(1):26-265. Recent advances in lung cancer: summary of presentations from the 47th annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 211 Subramanian J, Waqar SN, Morgensztern D, Govindan R Introdução No primeiro número de 212 do Journal of Thoracic Oncology, alguns importantes especialistas em câncer de pulmão destacaram o que consideraram os principais avanços apresentados no Congresso da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO), em 211. Aproveitamos o último número de 211 do nosso periódico para apresentarmos os comentários sobre câncer de pulmão não-pequenas células metastático. Foram selecionadas apresentações que tiveram impacto clínico direto e algumas promessas futuras. Este foi, sem dúvida, um ano muito produtivo para os especialistas em câncer de pulmão. Comentários O maior destaque foi a apresentação dos primeiros resultados do Lung Cancer Mutation Consortium, desenvolvido com o intuito de levar a terapia personalizada ao maior número possível de pacientes com adenocarcinoma de pulmão. Foram mil pacientes analisados em 14 instituições acadêmicas para os seguintes marcadores: KRAS, EGFR, HER2, PIK3CA, AKT1, NRAS, genes MEK1, fusão do gene EML4-ALK e amplificação de MET. Os resultados são apresentados na figura 1. Pacientes portadores de mutação de EGFR receberam erlotinibe, enquanto os outros foram encaminhados para estudos clínicos. Foi muito interessante a observação de que a presença de alterações moleculares quase sempre influenciou a decisão terapêutica. Com relação à 1 a linha de tratamento, mereceu destaque o estudo de fase III OPTIMAL, que randomizou pacientes portadores de mutação de EGFR para receber erlotinibe versus quimioterapia, em populações ocidentais. Mais uma vez houve um consistente ganho de sobrevida livre de progressão (SLP), com o uso do inibidor de tirosina quinase (TKI). Os resultados de todos os estudos relacionados estão na tabela 1. Na 2 a linha de tratamento, a sensação foi a inibição do gene C-MET. Este gene está superexpresso em mais de 75% de todos os adenocarcinomas ressecados, e a ativação da via tem atividade oncogênica. Um estudo de fase II randomizado mostrou que pacientes que receberam, em 2 a ou 3 a linha, erlotinibe combinado ao MetMab (anticorpo monoclonal antimet), obtiveram maior SLP (2,9 vs 1,5 meses; P=,42) e sobrevida global (12,6 vs 3,8 meses; P=,2), quando apresentavam superexpressão de Met por imuno-histoquímica. Com relação ao rearranjo de ALK tivemos 2 destaques. Um estudo (apresentado nesta edição do periódico) demonstrou aumento de SLP para pacientes ALK-positivo, que usaram crizotinibe. Além disso, um pequeno estudo de fase II, com um inibidor de Hsp9 (uma proteína de heat shock), sugeriu que este pode ser uma nova possibilidade para este subgrupo de pacientes. Por último, mas não menos importante, foi muito discutida a terapia de manutenção. O maior estudo foi o PARAMOUNT, que mostrou ganho de SLP para pacientes que usaram pemetrexede em 1 a linha e manutenção, a chamada terapia de continuidade (3,9 vs 2,6 meses; P=,2). O estudo INFORM, desenvolvido na Ásia, confirmou também o benefício de SLP do TKI (no caso, gefitinibe) como terapia de manutenção. Aguardamos ansiosamente os seguimentos destes estudos, principalmente os relacionados à terapia personalizada. Figura 1: Frequência de mutações encontradas no Lung Cancer Mutation Consortium. Foram mutuamente excludentes em 97% dos casos. Mutação não encontrada EML4-ALK 7% EGFR 17% KRAS 22% Mutação encontrada em 54% (28/516) dos tumores completamente testados (IC 5-59%) Mutação encontrada em 54% (28/516) dos tumores completamente testados (IC 5-59%). Tabela 1: Estudos de fase III utilizando inibidores de tirosina quinase como 1 a linha para o tratamento de pacientes com câncer de pulmão não-pequenas células. Estudos Pacientes com mutação de EGFR Droga utilizada SLP (m) SG (m) QT TKI QT TKI EURTAC 174 Erlotinibe 5,2 9,4 - - OPTIMAL 165 Erlotinibe 4,6 13,7 - - IPASS 261 Gefitinibe 6,3 9,5 21,9 21,6 NEJ 2 2 Gefitinibe 5,4 1,8 23,6 3,5 WJTOG 345 177 Gefitinibe 6,3 9,2 - - Abreviações: SLP, sobrevida livre de progressão; SG, sobrevida global; QT, quimioterapia; TKI, inibidor de tirosina -quinase. * Figura e tabela adaptadas do artigo original. 15 Atualizações
MAMA mama@coinet.com.br Alexandre Boukai N Engl J Med. 211;365(14):1273-1283. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer Slamon D, Eiermann W, Robert N, Pienkowski T, Martin M, Press M, Mackey J, Glaspy J, Chan A, Pawlicki M, Pinter T, Valero V, Liu MC, Sauter G, von Minckwitz G, Visco F, Bee V, Buyse M, Bendahmane B, Tabah-Fisch I, Lindsay MA, Riva A, Crown J; Breast Cancer International Research Group Atualizações 16 Introdução Neste estudo americano de fase III 3.222 mulheres com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial foram randomizadas para receber doxorrubicina e ciclofosfamida seguidas por docetaxel a cada 3 semanas (AC-T), este mesmo regime com 52 semanas de trastuzumabe (AC-T mais trastuzumabe), ou docetaxel e carboplatina com 52 semanas de trastuzumabe (TCH). O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de doença. Os desfechos secundários foram sobrevida global e segurança. Resultados Com um seguimento mediano de 65 meses, as taxas de sobrevida livre de doença em 5 anos foram de 75% entre os pacientes que receberam AC-T, 84% no grupo AC-T mais trastuzumabe e 81% no grupo TCH. As taxas de sobrevida global nesses grupos foram de 87%, 92% e 91%, respectivamente. Não houve diferenças significativas em relação à eficácia (sobrevida livre de doença ou global) entre os dois grupos tratados com trastuzumabe. Comentários O beneficio do uso de trastuzumabe adjuvante em pacientes HER2-positivo já foi avaliado em outros estudos anteriormente publicados, porém este foi o primeiro de fase III a associar um protocolo sem antracíclicos (carboplatina e docetaxel) ao trastuzumabe. Isto é bastante relevante, pois ao associarmos protocolos com base em antracíclicos ao trastuzumabe há registro de aumento dos casos de queda da fração de ejeção e disfunção cardíaca grave. As pacientes submetidas ao tratamento com TCH apresentaram menos queda da fração de ejeção e menor incidência de insuficiência cardíaca congestiva do que as pacientes tratadas com AC-TH. O benefício da adição de doxorrubicina ao tratamento adjuvante do câncer de mama já é bem conhecido há mais de uma década, porém estudos recentes demonstraram que as pacientes que mais se beneficiariam do uso de antraciclinas seriam aquelas com a coamplificação do gene TOP2A, e isto ocorre em 35% das pacientes HER2- -positivo. Foi demonstrado que o protocolo TCH teve eficácia similar ao AC-TH (figura 1) até mesmo em pacientes de alto risco. Isto pode estar relacionado ao possível sinergismo entre a quimioterapia com base em platina e o trastuzumabe, compensando por sua vez a omissão da antraciclina no esquema terapêutico. Além disso, as pacientes submetidas ao protocolo TCH apresentaram menos neutropenia, neuropatia sensitiva e motora, alterações ungueais e mialgia, quando comparadas com as tratadas com o protocolo AC- -TH. Este estudo conclui que o protocolo TCH é uma opção na adjuvância de pacientes com HER2- -positivo, principalmente quando há interesse em evitar a toxicidade cardíaca por doxorrubicina. Figura 1: Taxas relativas de sobrevida livre de doença entre todas (A) Todos os pacientes 1 Sobrevida livre de doença (%) (B) Sem TOP2A 1 Sobrevida livre de doença (%) (C) Com TOP2A 1 Sobrevida livre de doença (%) as pacientes do estudo (A), nas sem coamplificação do gene que codifica a topoisomerase II alfa (TOP2A) (B), e naquelas com coamplificação de TOP2A (C). 8 6 4 2 8 6 4 2 8 6 4 2 87% 93% 92% 88% 87% 81% 78% 86% 84% 84% 81% 75% AC-T mais trastuzumabe 12 24 36 48 6 72 84 Meses 91% 86% 9% 84% AC-T mais 83% trastuzumabe 83% 85% 82% 77% 8% 73% 7% AC-T TCH 12 24 36 48 6 72 84 Meses AC-T mais 95% 9% 95% 88% trastuzumabe 88% 85% 86% 92% 83% AC-T 87% 85% 82% TCH 12 24 36 48 6 72 84 Meses Abreviações: AC-T, doxorrubicina e ciclofosfamida seguidas por docetaxel; TCH, docetaxel, carboplatina e trastuzumabe. TCH AC-T * Figura adaptada do artigo original.
DESTAQUES II Congresso Brasileiro de Nutrição Oncológica do Inca V Fórum Nacional do Consenso de Nutrição Oncológica V Jornada Internacional de Nutrição Oncológica O II Congresso de Nutrição Oncológica do INCA aconteceu na cidade do Rio de Janeiro nos dias 13 e 14 de outubro de 211 com a participação de convidados nacionais e internacionais. O tema central do encontro foi: Avanços na Assistência, Ensino e Pesquisa em Nutrição Oncológica. Neste mesmo evento foi feito o lançamento e divulgação do II Volume do Consenso Nacional de Nutrição Oncológica. Esta nova edição do Consenso agora conta com as propostas para o uso de antioxidantes, fitoterápicos, dietas imunomoduladoras, propostas para idosos e sobreviventes de câncer. Juntamente com o Congresso e a divulgação do Consenso, também é realizada a Jornada Internacional de Nutrição Oncológica. Durante os dois dias foram realizadas várias palestras, miniconferências, mesas redondas e sessões de temas livres. Após a abertura, ocorreu a primeira palestra com o Dr. Luiz Augusto Maltoni (INCA) na qual foi abordado o Controle do Câncer no Brasil. Como destaques do primeiro dia, podemos citar a miniconferência da nutricionista Yara Baxter, que discursou sobre as recomendações consensuadas para o uso de dietas imunomoduladoras em oncologia. Também tivemos a palestra sobre benefícios, indicações e contra-indicações de antioxidantes, ministrada pela nutricionista Lúcia Sampaio. Em seguida, houve o painel sobre linhas de pesquisa em oncologia, com apresentação de vários pesquisadores como a professora Rosilene Pinheiro, que abordou a obesidade como fator de risco para o câncer de mama na pós-menopausa e a palestra do Dr. Dan Waitzberg sobre nutrigenômica e nutrogenética. Também foi abordado o sobrevivente do câncer: Quem é? E como tratá-lo? E por fim, o idoso oncológico e suas condutas terapêuticas consensuadas. No segundo dia de Congresso, outras apresentações interessantes como a do Dr. José Eduardo Aguilar, sobre a nutrição precoce no paciente on- Luciana F. Fernandes cológico cirúrgico, e da Dr. Maria Cristina Gonzáles sobre triagem nutricional no paciente oncológico. Ocorreu uma mesa redonda sobre fadiga no paciente oncológico, onde vários profissionais de diferentes áreas da saúde, como enfermagem, fisioterapia, nutrição e psicologia discutiram suas condutas para este sintoma tão comum e de tratamento tão difícil, pois cada paciente relata sua fadiga de forma diferente. O simpósio satélite sobre mucosite oral causada por radioterapia na região de cabeça e pescoço teve como um dos palestrantes a nutricionista Georgia Bentes. Os especialistas Ricardo Rosenfeld, Eduardo Rocha, Valéria Abraão, entre outros, participaram de uma discussão de caso sobre abordagem terapêutica no paciente crítico oncológico. A nutricionista Viviane Rodrigues apresentou sua palestra sobre as abordagens nutricionais nos diferentes modelos de transplante de medula óssea, área em que tem vasta experiência e capacitação. Finalizando o Congresso, o Dr. Robson Freitas de Moura discursou sobre Nutrição e Câncer: Aspectos Clínicos e Metabólicos, fechando brilhantemente esta segunda edição. A presença de convidados internacionais como Luiza Kent-Smith (Canadá), Paula Alves (Portugal) e Luiz Alberto Alvarez (Uruguai), entre outros, enriqueceu, com suas apresentações, diversos temas em nutrição oncológica. Mais de 1 trabalhos científicos foram selecionados para apresentação e julgamento pela banca avaliadora. O trabalho vencedor de Costa, H.C.B.A.L e colaboradores intitulava-se Resultados da implantação do Protocolo ACERTO no Hospital de câncer de Mato Grosso e tinha como objetivos a redução do tempo de jejum pré- -operatório, infusão de fluidos no peri-operatório e tempo de internação. A próxima edição do Congresso de Nutrição Oncológica do Inca será realizada em Salvador no segundo semestre de 213. Destaques II Cong. Bras. de Nutrição Oncológica do Inca, V Fórum Nac. do Consenso de Nutrição Oncológica, V Jornada Intern. de Nutrição Oncológica 17
ANALISANDO OS NÚMEROS DOS ARTIGOS Juliane Musacchio Gerente de Hematologia da COI Clínicas Oncológicas Integradas Mestre em Hematologia pela UFRJ Doutora em Medicina pela UFRJ Analisando os Números dos Artigos 18 Doenças genéticas e o risco de câncer Nas outras edições do periódico científico, discutimos sobre o papel dos fatores ambientais no desenvolvimento de determinados tipos de câncer. Porém, para prevenir alguns tipos de neoplasia, devemos levar em consideração, além da influência do ambiente, os fatores genéticos. O risco de câncer é geralmente dado pela interação entre a predisposição genética e o ambiente. Isto pode ser entendido com o seguinte exemplo: para produzir um novo Wolfgang Amadeus Mozart, precisaríamos não somente de seu genoma, mas do útero da sua mãe, das lições de música O risco de câncer é geralmente dado pela interação entre a predisposição genética e o ambiente. do seu pai, dos amigos de seus pais, do tipo de música tocada no século XVIII na Áustria e da tutela de Haydn. No entanto, sem o genes de Mozart, o resto não seria suficiente para produzí-lo. Quando investigamos a etiologia de uma doença, estamos, na verdade, perguntando quanto da incidência da doença é devido aos fatores ambientais, quanto é devido aos fatores genéticos e quanto da interação entre estes fatores leva a um aumento ou diminuição do risco da doença. Porém, determinadas doenças têm um forte componente genético. Então, a primeira pergunta a ser feita é se a doença está associada com outras condições que sabidamente têm uma forte correlação genética. As crianças com síndrome de Down (trissomia do cromossomo 21) têm um risco aumentado de desenvolver leucemia aguda e doença de Alzheimer. O câncer de mama apresenta uma incidência aumentada em homens com síndrome de Klinefelter (síndrome XXY). A polipose adenomatosa familiar está associada com câncer de cólon e a homocistinúria está ligada à trombose e aterosclerose. Se identificarmos determinadas associações entre a condição de interesse e a doença que tem uma etiologia genética conhecida, não significa que a doença seja geneticamente determinada, e sim que, no mínimo, alguns componentes causadores da doença ou alguns casos desta doença são devido a fatores genéticos. Síndrome de Klinefelter Desde 1942, as manifestações clínicas da síndrome de Klinefelter são reconhecidas. No entanto, a existência de um cromossomo X extranumerário como fator etiológico foi elucidada apenas a partir de 1949, com a descoberta do corpúsculo de Barr. A síndrome de Klinefelter é uma anormalidade cromossômica numérica altamente prevalente em indivíduos do sexo masculino. Incide em cerca de 1 entre cada 5 a mil nativivos masculinos e em 1 entre cada 3 abortos espontâneos, sendo que somente 4% dos conceptos afetados sobrevive ao período fetal. A prevalência é 5 a 2 vezes maior em pessoas com retardo mental. Não há preferência por grupos étnicos específicos. Os achados clínicos são variáveis. Os sinais mais específicos encontrados são hipogonadismo, ginecomastia, azoospermia, evidências de deficiência androgênica, estatura elevada, anormalidades de maturação física e disfunção cognitiva. O desenvolvimento na infância processa-se normalmente, pois as manifestações iniciais tornam-se aparentes durante a puberdade. Figura 1: Cariótipo típico na Síndrome de Klinefelter, com um cromossomo X em excesso (46 XXY). Associação com maior risco de câncer de mama. * Fonte: medgen.genetics.utah.edu
A síndrome de Klinefelter é a doença genética que mais ocasiona infertilidade masculina na nossa espécie, sendo responsável por 3% de todos os casos. O diagnóstico é feito por meio da análise do cariótipo, que revela a presença de um ou mais cromossomos X, sendo a forma mais frequente o 47 XXY. Figura 2: O cariótipo revela a presença da trissomia do cromossomo 21. Há maior risco de leucemia aguda, classicamente leucemia mieloide aguda M7. Síndrome de Down A síndrome de Down ou trissomia do 21 é, sem dúvida, o distúrbio cromossômico mais comum e a mais frequente forma de deficiência mental congênita. Geralmente, pode ser diagnosticada ao nascimento ou logo depois por suas características dismórficas, que variam entre os pacientes, mas produzem um fenótipo distinto. Os pacientes apresentam baixa estatura e braquicefalia, com o occipital achatado. O pavilhão das orelhas é pequeno e dismórfico. A face é achatada e arredondada, e os olhos mostram fendas palpebrais com manchas de Brushfield ao redor da margem da íris. A boca é aberta, muitas vezes mostrando a língua sulcada e saliente. As mãos são curtas e largas, frequentemente com uma única prega palmar transversa ("prega simiesca"). Os pés têm um amplo espaço entre o primeiro e o segundo dedos. Referências Bibliográficas * Fonte: Rev. Ciênc. Méd. 28;17(3-6):21-26. No próximo periódico, falaremos sobre alterações genéticas silenciosas sabidamente relacionadas a alguns tipos de câncer. Em caso de comentários, entre em contato: julianemusacchio@institutocoi.org. 1. Grant BF. The impact of a family history of alcoholism on the relationship between age at onset of alcohol use and DSM-IV alcohol dependence: results from the National Longitudinal Alcohol Epidemiologic Survey. Alcohol Health Res World. 1998;22(2):144-147. 2. Vandenbroucke JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet. 1994;344(8935):1453-1457. 3. Brennan JA, Boyle JO, Koch WM, Goodman SN, Hruban RH, Eby YJ, Couch MJ, Forastiere AA, Sidransky D. Association between cigarette smoking and mutation of the p53 gene in squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med. 1995;332(11):712-717. 4. Ozturk M. p53 mutation in hepatocellular carcinoma after aflatoxin exposure. Lancet. 1991;338(8779):1356-1359. 5. Aguilar F, Harris CC, Sun T, Hollstein M, Cerutti P. Geographic variation of p53 mutational profile in nonmalignant human liver. Science. 1994;264(5163):1317-1319. 6. Harris CC. p53: at the crossroads of molecular carcinogenesis and risk assessment. Science. 1993;262(5142):198-1981. Analisando os Números dos Artigos 19
RADAR Juliane Musacchio Gerente de Hematologia da COI Clínicas Oncológicas Integradas Mestre em Hematologia pela UFRJ Doutora em Medicina pela UFRJ RADAR 2 Linfoma de Hodgkin e sua associação com o vírus Epstein-Barr Desde os relatos de Hodgkin, Sternberg e Reed, houve grande controvérsia sobre a natureza neoplásica ou infecciosa do linfoma de Hodgkin (LH). Diversos aspectos epidemiológicos e clínico-patológicos do LH sugeriram que um agente infeccioso estivesse por trás de sua origem. O marco dos estudos epidemiológicos sobre o LH foi a observação da existência de uma curva bimodal de idade com dois picos de incidência, feita por MacMahon em 1957. Ao avaliar os registros de 573 pacientes com LH residentes no Brooklyn, em Nova York, foi observado um primeiro pico de incidência dos 25 aos 29 anos, e o outro após os 5 anos.foi levantada, portanto, a hipótese da existência de etiologias distintas que justificassem a ocorrência de dois picos de incidência da doença. Os casos em crianças e jovens poderiam estar associados a um agente infeccioso, o que levou a um questionamento da natureza neoplásica do LH nesta faixa etária. Outra contribuição para a hipótese da relação entre infecção e LH foi nos anos 197, com um estudo de coorte de pacientes com mononucleose infecciosa, no qual foi demonstrado um aumento do risco global de câncer, particularmente de linfomas, e em especial de LH. Em 1964, três virologistas, Epstein, Achong e Barr, descreveram, pela primeira vez, um novo tipo de vírus, que ficou conhecido como vírus Epstein- -Barr (Epstein-Barr virus EBV) através do estudo da cultura de linfoblastos dos pacientes com linfoma de Burkitt. No LH, o EBV foi encontrado pela primeira vez por Weiss, em 1987. A detecção de títulos elevados previamente ao diagnóstico do LH contribuiu para a evidência de que o EBV esteja envolvido na patogênese do LH. Por outro lado, o EBV não é encontrado em todos os casos de LH. Este fato pode ser explicado por pelo menos 4 hipóteses. Uma hipótese seria a existência de outras vias patogênicas da doença independentes do EBV. Uma segunda hipótese seria a presença de outro vírus. Porém, vários estudos falharam em identificar outros vírus implicados na etiologia da LH. Outra explicação seria a limitação da técnica empregada, por meio da qual não se conseguiria detectar pequenas quantidades de genoma viral. A última hipótese seria que o EBV infecta a célula, altera o DNA de alguma forma e é então eliminado, o que deixaria a célula transformada ou susceptível à transformação neoplásica, mecanismo este conhecido como hit-and-run. No entanto, por meio de técnicas sorológicas e moleculares combinadas, foi demonstrado que os casos de LH EBV-negativos têm uma soropositividade para o EBV menor do que o grupo controle e que esses pacientes nunca entraram em contato com o EBV. Portanto, o EBV parece não estar relacionado ao LH em uma proporção dos pacientes. Além da associação com o LH e o linfoma de Burkitt, o EBV tem sido descrito em associação com outros linfomas não-hodgkin (LNH). O EBV está presente nos linfomas associados à síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA), nos linfomas pós-transplante, nos linfomas primários do sistema nervoso central, nos linfomas de cavidades, nos linfomas difusos de grandes células B, nos linfomas linfocíticos/leucemia linfocítica crônica, nos linfomas anaplásicos, nos linfomas de células natural killer/t angiocêntrico nasal, linfomas nodais T periféricos e na micose fungoide sem imunodeficiência. O EBV também foi encontrado em neoplasias não linfoproliferativas como o carcinoma nasofaríngeo, o carcinoma de cabeça e pescoço, o carcinoma indiferenciado de língua, o carcinoma epidermoide de orofaringe, o carcinoma de esôfago, o adenocarcinoma gástrico, o hepatocarcinoma, os tumores colorretais, o adenocarcinoma de pulmão, o carcinoma de pulmão linfoepitelioma-like, o leiomiossarcoma associado à imunossupressão, o carcinoma avançado de mama e as lesões de alto grau de colo uterino. Caso se confirme que o EBV tem um papel como agente causador ou facilitador do desenvolvimento das referidas neoplasias, sua eliminação poderá propiciar a diminuição da incidência destes tumores. Sendo assim, os esforços no combate ao EBV, entre eles o desenvolvimento de uma vacina, são plenamente justificados para a possível prevenção de diversas doenças neoplásicas.