Ensaios clínicos Conceitos e desenhos Definições Basicamente, os estudos médicos são classificados em dois grandes grupos: Estudos observacionais Edson Zangiacomi Martinez Depto. de Medicina Social Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Universidade de São Paulo Estudos de intervenção Estudos observacionais Estudos de intervenção São estudos em que o pesquisador obtém suas conclusões observando um grupo de indivíduos, sem intervir sobre estes indivíduos. São estudos em que o pesquisador manipula o fator de exposição (a intervenção), ou seja, provoca uma modificação intencional em algum aspecto do estado de saúde dos indivíduos, através da introdução de um esquema profilático ou terapêutico. (Escosteguy, 2002) Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 1
Tipos de estudos de intervenção Tipos de estudos de intervenção Ensaios de comunidade (community trials) Quanto ao eixo de unidade de pesquisa Ensaios clínicos (clinical trials) Ensaios de comunidade (community trials) Ensaios clínicos: a unidade de análise é o indivíduo. Ensaios de comunidade: quem recebe a intervenção é uma comunidade inteira. Ensaios Tipos de comunidade de estudos (community trials) de intervenção Tipos de estudos de intervenção Quanto ao eixo de unidade de pesquisa Ensaios clínicos (clinical trials) Ensaios de comunidade (community trials) Ensaios clínicos (clinical trials) Profiláticos Terapêuticos Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 2
Estudos de intervenção Segundo alguns autores, estudo de intervenção = estudo experimental. Experimento Estudo no qual o pesquisador intencionalmente altera um ou mais fatores, sob condições controladas, com o objetivo de investigar os efeitos dessa alteração. Segundo alguns autores, experimento = ensaio clínico controlado aleatorizado. Quase-experimento Situação na qual o pesquisador não tem controle completo sobre a alocação e/ou a utilização da intervenção, mas conduz o estudo como se fosse um experimento. 1-) Implicam a existência de intervenção 2-) Não há aleatorização para a formação dos respectivos grupos Por exemplo, os pacientes escolhem a que grupo irão pertencer. Ensaio clínico Ensaio clínico (clinical trial) Um ensaio clínico é um estudo médico cuidadosamente delineado, que busca responder a um conjunto definido de questões sobre o(s) efeito(s) de um particular tratamento (ou tratamentos). Um ensaio clínico é um estudo médico cuidadosamente delineado, que busca responder a um conjunto definido de questões sobre o(s) efeito(s) de um particular tratamento (ou tratamentos). Um ensaio clínico requer um grupo de pacientes (amostra); estudos que descrevem a resposta de um paciente a um tratamento, de forma que esta resposta é apresentada como uma interessante ocorrência, não é um ensaio clínico (é um estudo de caso). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 3
Ensaio clínico (clinical trial) Ensaio clínico (clinical trial) Um ensaio clínico deve permitir inferências, ou seja, a extrapolação dos resultados observados em uma amostra à população em questão. População tamanho N amostra tamanho n Tipos de tratamentos: Terapia com drogas Procedimentos cirúrgicos Radioterapia para câncer Dietas Exercícios físicos Cuidados especiais Etc... Extrapolação dos resultados: INFERÊNCIA ESTATÍSTICA Pergunta: pessoas que residem próximo a antenas de telefonia celular apresentam maior tendência a desenvolver algum tipo de câncer? GRUPO 1 Pessoas que moram perto de uma antena GRUPO 2 Pessoas que não moram perto de uma antena Presente Exemplo 1 Vários anos de acompanhamento... p k : proporção de pessoas que desenvolveram algum tipo de câncer no grupo k, sendo k = 1,2. p 1 p 2 Pergunta: a acupuntura pode aliviar a dor de mulheres que sofrem de endometriose? n mulheres que sofrem de endometriose n = n 1 + n 2 p k = a k Exemplo 2 n 1 mulheres são tratadas com acupuntura n 2 mulheres não são tratadas com acupuntura a 1 mulheres apresentam alívio da dor Algum tempo de acompanhamento... a 2 mulheres apresentam alívio da dor / n k : proporção de mulheres que apresentam alívio da dor no grupo k, sendo k = 1,2. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 4
Outros exemplos Outros exemplos Etapas de um EC Definição do propósito do EC Ensaio clínico Randomizado Duplo-cego Eficácia Segurança Unicêntrico Desenho do EC, escrita do protocolo Condução do EC Análise dos dados, estatísticas descritivas, testes de hipóteses Conclusões, divulgação/publicação dos resultados Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 5
Protocolo A escrita do protocolo do estudo é um aspecto fundamental do planejamento de um EC. O protocolo é um documento formal descrevendo como o EC será conduzido. O protocolo deve conter: Background : o que já se sabe sobre o tratamento, experiências anteriores, estudos da literatura... Objetivos do estudo Critérios de seleção de indivíduos Desenho experimental Descrição dos tratamentos, toxicidade Aspectos éticos Etc... Leitura: Pocock, página 28, item 3.1. Tipos de EC EC CONTROLADOS E NÃO CONTROLADOS Ensaio clínico controlado (controlled clinical trial) EC envolvendo um ou mais tratamentos e ao menos um tratamento controle controle (control treatment) A droga, meio, teste ou procedimento aplicado em um EC que serve como um padrão para comparação com o(s) tratamento(s). O tratamento controle pode consistir de um placebo, um procedimento simulado (sham procedure), um tratamento convencional, ou mesmo nenhum tipo de tratamento, dependendo do desenho do estudo. Placebo Placebo Placebo Um agente farmacologicamente inativo dado ao paciente como um substituto para um agente ativo, sendo que o paciente não é informado se está recebendo o agente ativo ou o inativo. Efeito Placebo O efeito fisiológico produzido pela crença de um paciente que recebe o placebo de que ele está sendo tratado. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 6
Nocebo O termo nocebo é utilizado para designar reações (ou respostas) danosas, prejudiciais, desagradáveis ou indesejadas em um indivíduo como resultado da aplicação de uma droga inerte, onde estas reações não foram geradas por ação química ou física da mesma, mas pela crença e expectativa pessimistas do indivíduo de que a droga poderia causar efeitos indesejados. Grupo de controles históricos (historical control group) Um grupo de pacientes que têm a mesma doença ou condição dos pacientes do(s) grupo(s) submetido(s) ao(s) tratamento(s) sob investigação, mas que foram diagnosticados e tratados em um período de tempo anterior, e que receberam uma forma de terapia existente naquela época. n 2 pacientes com a doença ou condição Passado convencional naquela época n 1 pacientes com a doença ou condição Resposta Presente sob investigação Futuro Resposta Grupos de controles Grupo de controles históricos (historical control group) São úteis para avaliar tratamentos para doenças raras e onde não é ético ou é impraticável conduzir um EC com controles concorrentes. Grupo de controles concorrentes (concurrent control) O oposto dos controles históricos, são baseados em dados coletados na mesma época em que foram coletados os demais dados do estudo Grupos de controles concorrentes Grupo de controles concorrentes (concurrent control) O oposto dos controles históricos, são baseados em dados coletados na mesma época em que foram coletados os demais dados do estudo n pacientes com a doença ou condição A B Controles Resposta Resposta Resposta Presente Futuro Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 7
Problemas com EC EC aleatorizado Problemas com EC não controlados Ver Pocock, p.51. Problemas com controles históricos Ver Pocock, p.54. Os grupos de controles e de tratados podem não ser comparáveis. Os critérios de inclusão/exclusão podem não ser claros. Qualidade dos registros. É possível que, na época em que os registros foram feitos, não havia a intenção de utilizá-los em uma pesquisa. As respostas podem ser interpretadas de modo distinto. Um EC que envolve ao menos um tratamento sob investigação e um tratamento controle, onde a alocação dos indivíduos aos tratamentos utiliza um processo aleatório. EC aleatorizado EC cruzado (cross-over) População Não participantes participantes aleatorização participantes aleatorização Wash-out respostas Não respostas respostas Não respostas Ensaios cross-over são aqueles em que cada um dos indivíduos amostrados é submetido a todos os tratamentos, em períodos diferentes. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 8
EC cruzado (cross-over) EC cruzado (cross-over) participantes aleatorização Wash-out participantes aleatorização Wash-out O efeito carry-over considera que o efeito de um tratamento pode persistir e influenciar ou modificar o efeito do(s) tratamento(s) aplicado(s) subseqüentemente. O período de wash-out entre os tratamentos objetiva eliminar o efeito residual do tratamento anterior. Cross-over trial with a run-in period Cross-over trial with a run-in period Exemplo, Pocock (1983) p. 113 participantes placebo Wash-out Pacientes identificados a priori como hipertensos 4 semanas placebo 1/2 1/2 Wash-out 4 semanas 4 semanas padrão padrão padrão padrão Excluído se pressão diastólica menor que 95 mmhg Exclusões Objetivo: assegurar que os pacientes sejam portadores estáveis da doença. Assim, um run-in period é estabelecido para monitorar os sinais e sintomas relevantes da doença e estabelecer quais são os pacientes realmente elegíveis para o ensaio. Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 9
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EC cruzado (cross-over) mais de 2 tratamentos 2 tratamentos: A wash-out B B wash-out A 4 tratamentos: A wash-out B wash-out C wash-out D B wash-out D wash-out A wash-out C C wash-out A wash-out D wash-out B D wash-out C wash-out B wash-out A Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP 11
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