INTEGRAÇÃO DO METABOLISMO ESTRATÉGIAS DO METABOLISMO - ATP é a moeda energética da célula - ATP é gerado pela oxidação de moléculas de alimento: * as macromoléculas da dieta são quebradas até suas unidades fundamentais; * essas unidades são convertidas num intermediário comum: acetil- CoA; * a acetil-coa é completamente oxidada a CO 2 no ciclo de Krebs e os elétrons são transportados pelo NADH e FADH 2 para a cadeia respiratória; * os elétrons são transferidos até o O 2 formando H 2 O enquanto prótons são bombeados para fora da matriz mitocondrial gerando um gradiente que impulsiona a síntese de ATP. - As biossínteses são redutivas: - As vias de biossíntese e de degradação são sempre distintas: * além do gasto de energia (ATP), as biossínteses necessitam de poder redutor. O principal doador de elétrons é o NADPH produzido na via das pentoses-fosfato e pela enzima málica na lançadeira de citrato-piruvato. * essa separação contribui para a eficácia do controle metabólico. 1
- Regulação enzimática: REGULAÇÃO DO METABOLISMO * controle alostérico; * modificação covalente; * níveis enzimáticos. - Compartimentalização: * os destinos de certas moléculas dependem de elas estarem no citosol ou na mitocôndria e seus fluxos através da membrana mitocondrial interna são controlados; * vias citosólicas = glicólise, via das pentose-fosfato, síntese de ác. graxos; - Regulação hormonal: * insulina = anabólica; * glucagon = catabólico; * epinefrina = catabólico. * vias mitocondriais = oxidação de ác. graxos, ciclo de Krebs, fosforilação oxidativa; * vias que ocorrem parte na mitocôndria e parte no citosol = gliconeogênese, ciclo da uréia. - Especialização metabólica dos órgãos: * diferentes órgãos têm diferentes papéis metabólicos. PRINCIPAIS VIAS DO METABOLISMO 2
- Glicólise: - Ciclo de Krebs: * ocorre no citosol; * ocorre na mitocôndria; * quebra de uma moléula de glicose em duas moléculas de piruvato com geração de ATP e NADH; * oxidação de uma molécula de acetil-coa a duas moléculas de CO 2 com formação de GTP, NADH e FADH 2 ; * inibida por ATP; * inibido por ATP e NADH; * enzima reguladora = fosfofrutocinase 1. * enzima reguladora = isocitrato desidrogenase. - Via das pentoses-fosfato: * ocorre no citosol; * conversão de glicose-6-fosfato em ribose-5-fosfato com geração de NADPH; * ativado por NADP + ; * enzima reguladora = glicose-6-fosfato desidrogenase. - Gliconeogênese: - Síntese e degradação de glicogênio: * ocorre parte no citosol e parte na mitocôndria; * ocorre no citosol; * síntese de glicose a partir de precursores não glicídicos lactato, glicerol e aminoácidos; * ativada por acetil-coa; * glicogênio sintase é ativada por insulina e inibida por glucagon; * degradação ocorre por fosforólise e a fosforilase é ativada por glucagon e epinefrina e inibida por insulina. * enzima reguladora = piruvato carboxilase. 3
- Oxidação de ác. graxos: - Síntese de ác. graxos: * ocorre na mitocôndria; * ocorre no citosol; * remoção de unidades de dois carbonos como acetil-coa gerando NADH e FADH 2 ; * adição de unidades de dois carbonos derivados da acetil-coa usando poder redutor do NADPH; * inibida por malonil-coa; * ativada por citrato, acetil-coa, ATP; * enzima reguladora: carnitina acil-transferease I. * enzima reguladora: acetil-coa carboxilase. - Glicose-6-fosfato: * origens: PRINCIPAIS METABÓLITOS - digestão / absorção - glicogenólise; - gliconeogênese; * destinos: - armazenamento como glicogênio; - glicólise = conversão a piruvato; - conversão a ribose-5-fosfato na via das pentoses-fosfato. - Piruvato: - Acetil-CoA: * origens: - glicólise; - oxidação do lactato; - oxidação de aminoácidos (Ala, Gly, Ser, Cys, Trp) * destinos: - carboxilação a oxaloacetato = gliconeogênese; - descarboxilação a acetil-coa; - redução a lactato = fermentação láctica. * origens: - descarboxilação do piruvato; - β-oxidação de ác. graxos; * destinos: - oxidação a CO 2 no ciclo de Krebs; - síntese de ác. graxos; - conversão a HMG-CoA = síntese de corpos cetônicos ou colesterol. 4
- FÍGADO: PERFIL METABÓLICO DOS TECIDOS * processa, distribui e fornece uma mistura de nutrientes para todos os outros órgãos através da corrente sanguínea; * órgão situado entre o intestino e a circulação geral exerce um papel central na hemostasia metabólica; * usa ác. graxos como combustível; - FÍGADO: - FÍGADO: * participa na desintoxicação de compostos orgânicos estranhos (medicamentos, aditivos alimentares), geralmente por hidroxilação dependente de citocromo P-450 dos compostos para aumentar a solubilidade para posterior degradação e excreção; * participação no metabolismo de açúcares: - capta glicose da dieta e converte-a em glicogênio; - libera glicose no sangue a partir da degradação de seu estoque de glicogênio; - sintetiza glicose via gliconeogênese usando como precursores lactato e alanina dos músculos e glicerol do tecido adiposo; - FÍGADO: - FÍGADO: * participação no metabolismo de lipídios: * participação no metabolismo de proteínas: outros órgãos; - transforma ác. graxos em corpos cetônicos e os exporta para os - sintetiza a maioria da proteínas plasmáticas; - converte o excesso de glicose da dieta em ác. graxos, que são exportados para o teciso adiposo como VLDL; aminoácidos; - produz uréia a partir da amônia liberada na degradação de - sintetiza colesterol e sais biliares; 5
- TECIDO ADIPOSO: - MÚSCULO: * armazena e libera gorduras; * usa a energia metabólica para produzir movimento; * reserva de triglicerídios que chegam do fígado via VLDL e do intestino via quilomícrons; * sintetiza triglicerídios a partir de ác. graxos (vindos do fígado ligados à albumina) e glicerol-3-fosfato (produzido a partir da glicose no fígado); * libera ác. graxos e glicerol após hidrólise dos triglicerídios pela lipase hormônio-sensível; * em repouso usa ác. graxos como alimento; * em contração usa glicose como alimento, vinda da circulação ou dos depósitos próprios de glicogênio - parte do piruvato produzido pela glicólise é convertido a lactato que é rconvertido em glicose pelo fígado (ciclo de Cori); * músculo cardíaco prefere ác. graxos ou corpos cetônicos à glicose. - CÉREBRO: - SANGUE: * bombeia íons para produzir sinais elétricos; * nível normal de glicose = 80 mg/dl (4,4 mm); * a glicose é o único alimento, exceto durante o jejum prolongado quando corpos cetônicos substituem parcialmente a glicose como alimento; * o nível de glicose no sangue é controlado pelo fígado, que pode captar e liberar grandes quantidades de glicose em resposta a sinais hormonais e aos próprios níveis de glicose; * não utiliza ác. graxos como combustível = estão ligados à albumina e não atravessam a barreira hematoencefálica. - SANGUE: * o nível de glicose é mantido por: - mobilização de glicogênio e liberação de glicose pelo fígado; - liberação de ác. graxos pelo tecido adiposo; REGULAÇÃO HORMONAL graxos. - troca do alimento usado pelo músculo e fígado de glicose para ác. 6
- Insulina: - Insulina: * secretada pelas células β do pâncreas estimuladas por altos níveis de glicose; * sinaliza o estado alimentado e estimula o armazenamento de alimentos e síntese de proteínas; * estimula: - síntese de glicogênio; - glicólise, síntese de ác. graxos e armazenamento de triglicerídios; * inibe a gliconeogênese. - Glucagon: * secretada pelas células α do pâncreas estimuladas por baixos níveis de glicose; * sinaliza o estado de jejum; - Epinefrina: * secretada pela medula adrenal estimulada por situações estressantes que requerem atividade aumentada; * estimula: - glicogenólise e gliconeogênese; - lipase hormônio-sensível nos adipócitos e a liberação de ác. graxos e glicerol; * estimula: - mobilização de glicogênio e triglicerídios; - gliconeogênese e glicólise. * inibe: - síntese de ác. graxos e de glicogênio; - glicólise no fígado; TRANSTORNOS METABÓLICOS NO DIABETES MELLLITUS - Diabetes mellitus: - Diabetes mellitus: * consequências: neuropatia, nefropatia, retinopatia e catarata, aterosclerose; * tipo I = dependente de insulina = causado pela destruição auto-imune das células β do pâncreas; * tipo II = não dependente de insulina = insensibilidade das células à insulina; * altos níveis de glicose no sangue: - acúmulo de sorbitol formado a partir da glicose intracelular livre - modificação de proteínas # glicosilação não-enzimática de aminas # hemoglobina = diagnóstico 7
- Características: - Alta relação glucagon/insulina: * hiperglicemia - excreção de glicose na urina, acompanhada de grande quantidade de água (desidratação); * a entrada de glicose nas células é diminuída * a glicólise é inibida no fígado e a produção de glicose por gliconeogênese é estimulada; * hiperlipidemia; * a glicogenólise é estimulada; * cetose; * atrofia muscular; * inibe a síntese de ác. graxos e aumenta a β-oxidação de ác. graxos - o excesso de acetil-coa é convertida em corpos cetônicos; - aumenta o catabolismo de proteínas. 8