Transplante de Medula Óssea Antes - Depois Riscos x Benefícios Dra. Yana Novis Centro de Oncologia Hospital Sírio Libanês São Paulo

Transplante de Medula Óssea Antes - Depois Riscos x Benefícios Dra. Yana Novis Centro de Oncologia Hospital Sírio Libanês São Paulo

DEFINIÇÃO Qualquer procedimento com células progenitoras hematopoéticas de qualquer doador e fonte que são dadas ao receptor com intenção de repovoar o sistema hematopoético, substituindo-o total ou parcialmente

História do TMO 1951 Lorens - Injeção de células do baço ou da medula óssea protegiam do efeito letal da TBI 1955 - Primeiros relatos de DECH em intestino, pele e fígado de ratos que receberam enxertos alogênicos 1970 - Investigadores mostraram que injeção de metotrexate em cachorros pós transplante diminuía consideravelmente a incidência de GVHD

História do TMO 1970 Descrição do sistema HLA. 1970 - Johns Hopkins realiza os primeiros transplantes em humanos utilizando ciclofosfamida como regime preparatório. Alta taxa de recidiva. 1970 - Primeiros casos de GVHD crônico humano, envolvimento cutâneo, oral, ocular, hepático, intestinal e pulmonar 1976 - Seattle realiza o primeiro TMO utilizando TBI e ciclofosfamida.

Primeiro transplante bem sucedido para o tratamento de leucemia aguda (gêmeos idênticos) (1959) Prêmio Nobel de Medicina, 1990 E. Donnall Thomas Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, Ferrebee JW. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N. Engl. J. Med. 1957; 257: 491.

O que é a Medula Óssea? Tecido macio, esponjoso presente no interior dos ossos. É onde nossas células sangüíneas se desenvolvem e são armazenadas. A Medula Óssea não é um órgão sólido!

A importância da Medula Óssea Produz todas as nossas células sangüíneas, por exemplo, HEMÁCEAS (transporte de gases), LEUCÓCITOS (sistema imune) e PLAQUETAS (coagulação).

A importância da Medula Óssea MEDULA ÓSSEA

A importância da Medula Óssea A cada ano, milhares de crianças e adultos desenvolvem doenças cujo tratamento indicado é o TRANSPLANTE DE MEDULA ÓSSEA. As mais comuns são as leucemias e os linfomas.

TCTH - Classificação ALOGÊNICO Irmão Não-Aparent HLA-idêntico SINGÊNICO AUTÓLOGO DOADOR MIELOABLATIVO INTENSIDADE REDUZIDA NÃO- MIELOABLATIVO INTENSIDADE REGIME CONDICIONAMENTO MEDULA ÓSSEA SANGUE PERIFÉRICO MOBILIZADO SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL FONTE DE CTH

Tipos de Transplantes Autólogo uso das CTH do próprio paciente Alogênico CTH de um doador: irmão, outro parente, ou não-relacionado Singênico CTH de doador irmão gêmeo univitelino

Números Anuais de transplante de CTH, 1970-2006 /Mundial 40,000 Número de Transplantes 35,000 30,000 25,000 20,000 15,000 10,000 5,000 Autologous Allogeneic 0 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 Ano SUM07_2.ppt

Células-Tronco Hematopoiéticas (CTH) Fontes: - Medula óssea - Sangue periférico - Sangue de cordão umbilical

Células Tronco Hematopoiéticas Sistema Imune Células tronco Sangue As Células Tronco são células que por definição têm a capacidade de se reproduzir e diferenciar-se em tecidos maduros. Existe uma célula tronco em cada 100.000 células da medula óssea.

O QUE É COMPATIBILIDADE HLA? Quando duas pessoas compartilham os mesmos Antígenos Leucocitários Humanos (abreviação em inglês = HLA) diz-se que elas são compatíveis, isto é, seus tecidos são imunologicamente compatíveis. HLA são proteínas que se localizam na superfície de todas as células do organismo.

O que significa Compatibilidade HLA? Quando duas pessoas possuem o mesmo tipo HLA, elas são IMUNOLOGICAMENTE COMPATÍVEIS

O que é o Sistema HLA?

Por que é tão difícil encontrar doador e paciente HLA compatíveis? Há centenas de genes HLA diferentes, e milhões de possíveis combinações.

PACIENTES COM INDICAÇÃO DE TRANSPLANTE ALOGÊNICO SEM DOADOR 40% 30% DOADOR NÃO- APARENTADO POLIMORFISMO SISTEMA HLA MINORIAS ÉTNICAS E RACIAIS 30% DOADOR APARENTADO Mullaly A et al. Blood. 2007 ;109 :1355-62.

A Questão das Etnias

Certos Tipos HLA são comuns a todas as Etnias ( Raças ) HLA-A2 HLA-B35 HLA-Cw7 HLA-DR15

Outros são mais freqüentes ou restritos a determinadas Etnias HLA-B42 HLA-A24 HLA-A1

A POPULAÇÃO BRASILEIRA É RESULTADO DE MUITOS GRUPOS ÉTNICOS E ISSO DIFICULTA A BUSCA PELO DOADOR COMPATÍVEL!

Quanto MAIOR o número de doadores voluntários, MAIOR a probabilidade de se encontrar o doador ideal!

Então, como escolher o doador? 1) Compatibilidade HLA Doador aparentado: Classe I sorológico e Classe II molecular (<= alta resolução) HLA idêntico Doador não-aparentado: Classe I e Classe II molecular; A, B, C, DRB1 e DQB1 HLA compatível Cordão umbilical: A, B, DRB1 sorológico

Influência do HLA em transplantes de medula óssea não aparentado para Leucemias Mielóides. ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2007

ESCOLHA DO DOADOR Indicação de transplante alogênico Pesquisa de doadores irmãos Irmão HLA-idêntico Sem doador irmão Transplante aparentado Pesquisa nos bancos de doadores Doador HLA-idêntico 10/10 ou 9/10 Sem doador nãoaparentado Transplante não-aparentado Cordão Umbilical Haploidêntico

Problemas com Doadores Não Aparentados Idênticos Diferenças raciais na frequência de genes: minorias pobremente representadas nos de Doadores Internacionais intensa miscigenação racial no Brasil Registros Dificuldades e atritos com os doadores Restrição quanto ao tempo de espera Necessidade de alto grau de compatibilidade HLA

PRÉ TRANSPLANTE Avaliação do Doador e Receptor

Avaliação do Doador Status: CMV, HIV,hepatites B e C, HIV,, HTLV-I, toxoplasmose, mononucleose, tuberculose, chagas, malária. Rx de Tórax e ECG Provas de função hepática e renal Hemograma, contagem de plaquetas e coagulograma Tipagem Sangüínea ABO-Rh

Mobilização de Células Estimulação com fatores de crescimento G-CSF ou GM-CSF Quimioterapia + Fator de crescimento G-CSF ou GM-CSF (somente em TMO autólogo)

e como acontece a doação? A Doação de Medula Óssea é uma pequena cirurgia. Por punções no osso da bacia extrai-se o líquido que será doado. Anestesia geral ou peridural

Método Tradicional Aspiração da crista ilíaca posterior

Aférese

Sangue de Cordão Umbilical

38 NÚMERO DE TRANSPLANTES REALIZADOS DOADORES DO NMDP 1987-2008 4500 4000 3500 3000 Sangue de cordão umbilical Células-tronco de sangue periférico Medula óssea 2500 2000 1500 1000 500 0 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 Ano do transplante Número de transplantes

BANCOS DE DOADORES ADULTOS E DE SANGUE DE CORDÃO UMBILICAL NO BRASIL Mais de 1.400.000 doadores cadastrados no REDOME Cerca de 10.000 unidades de sangue de cordão congeladas Busca de doadores nacionais e internacionais através do sistema REREME-NET

PRE TRANSPLANTE AVALIAÇÃO DO RECEPTOR

AVALIAÇÃO DO RECEPTOR Avaliação do status da doença de base Avaliação de possíveis focos infecciosos em atividade Prova de função pulmonar com difusão de CO Ecocardiograma Avaliação de sorologias Amostra para avaliação de quimerismo

O TRANSPLANTE

ETAPAS DO TRANSPLANTE Metotrexate Profilaxia da DECH Ciclosporina Condicionamento 0 25 50 75 100 200 Infusão do enxerto

Objetivos do Regime de Condicionamento Imunosupressão - adequada para prevenir rejeição Citorredução - Erradicar ou controlar a neoplasia (dispensável se a doença foi adequadamente controlada com terapia prévia) Espaço para as CTH permitir que as células do doador enxertem efetivamente

Condicionamento Intensidade Alta: Ablativo, mieloablativo, mieloablativo tradicional. Intensidade Reduzida: Não-mieloablativo, intensidade reduzida, ablação mínima, mini transplante.

Condicionamento Mieloablativo Tradicional TBI 500cGy em fração única 800cGy fracionado Busulfan 8mg/kg (ou equivalente EV) Melfalan 150 mg/m2

Condicionamento de Intensidade Reduzida TBI <500cGy em fração única <800cGy fracionado Busulfan <8 mg/kg VO (ou equiv EV) Melfalan <140mg/m2

Não-Mieloablativos TBI 200cGy Regimes com análogos de purina Fludarabina, Cladribina (agentes únicos)

Toxicidade Relacionada ao Condicionamento Cardíacas: arritmias, ICC, pericardite Alopécia Cistite hemorrágica Insuficiência renal Hepatite tóxica VOD (doença veno oclusiva) Estomatite / Mucosite Pneumonite intersticial

Intensidade do Condicionamento Baixa Intensidade - Aumento do efeito anti-tumor imediato - Aumento da toxicidade Espectro do regime de condicionamento Alta Intensidade -Confiar no efeito GVL tardio - Diminuição da toxicidade relacionada ao condicionamento Número de pacientes candidatos ao TCTH

PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE DESCONGELAMENTO DO ENXERTO

Infusão de Células Acontece da mesma forma que uma transfusão de sangue seja qual for a fonte de células utilizadas. Em média 24 a 72 horas após o término do regime de condicionamento. Após a infusão esperamos de 10 a 30 dias para a pega

PROCEDIMENTO DO TRANSPLANTE INFUSÃO DO ENXERTO

Infusão e Recuperação da Medula D 0 D+10 a D+30

Peri Transplante Profilaxia da DECH: Ciclosporina / tacrolimus Esteróides Metotrexato

Homing

Enxertia ou Pega Não há uma definição única CIBMTR: Ne > 500/mm 3 por pelo menos 3 dias consecutivos (primeiro dia) Plaq> 20.000p/mm³ após 07 dias sem TX (primeiro dia) Hematopoiese adequada com independência transfusional Prova de que a célula é do doador ( QUIMERISMO )

Quimerismo

Complicações de TMO: Precoces: -Rejeição (não pega) -VOD doença veno-oclusiva hepática 10 a 14dias após a infusão -GVHD doença do enxerto contra hospedeiro -Infecções Bacterianas Fúngicas Virais

Complicações Imediatas até D+100 1) Infecciosas 2) Doença Veno-Oclusiva 3) Doença do enxerto contra-hospedeiro Aguda 10 a 14 dias após a infusão. 4) Não pega do enxerto 5) Pneumonias intersticiais 6) Cistite Hemorrágica 7) Infecções

Hemorrhagic cystitis 1 month after bone marrow transplantation for acute lymphoblastic leukemia. Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Small-bowel GVH disease 2 months after bone marrow transplantation for aplastic anemia. Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Complicações após d+100 1) DECH - crônica (screening do d+100) 2) Infecções por G+ e oportunistas 3) Segunda neoplasia 4) Disfunção glandular: tireóide, ovário e mais raramente supra-renal 5) Esterilidade 6) Osteoporose e fraturas 11) Recidiva da doença

Posterior reversible encephalopathy syndrome after bone marrow transplantation Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Infecções em TMO Neutropenia 0-30d GVHD agudo 30-100d GVHD crônico >100d Gram- Gram- Bactérias encapsuladas Gram+ Gram+ Zoster Herpes CMV P. carinni Candida spp Adenovírus Aspergillus spp Aspergillus spp Zoster Candida spp Aspergillus spp P. carinni Toxoplasma

Fungal abscess after bone marrow transplantation for acute lympho-blastic leukemia. Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324 Visceral fungal infection.

Maxillary sinusitis 10 days after bone marrow transplantation for lymphoma. Levine D S et al. Radiographics 2007;27:307-324

Diagnóstico Temporal de Infecções pós TMO

VOD- Doença Veno-oclusiva Hepática 20 a 50% dos pacientes desenvolvem Acontece apartir do dia + 10 pós TMO Icterícia, aumento de peso, dor no quadrante superior direito, hepatomegalia e retenção líquida Obstrução de vênulas terminais hepáticas e sublobulares centrais por lesão endotelial e trombose, levando a um desequilíbrio no metabolismo do sódio e da albumina que drenam do intravascular para o extravascular

VOD- Fatores de Risco Altas doses de TBI > 1200cGy Bussulfan ( Metabolismo), gemtuzumab (Mylotarg) Enxerto não idêntico ou não relacionado Infecções (pacientes que recebem o condicionamento em uso de vancomicina ou anfotericina B) Enzimas hepáticas aumentadas précondicionamento História prévia de hepatite

GVHD/DECH O que é? A doença do enxerto contra hospedeiro, também conhecida como DECH ou GVHD (do inglês graft-versus-host disease), é uma complicação comum do transplante de medula óssea alogênico no qual células imunes funcionais da medula óssea transplantada, (através de um fisiopatologia complexa que envolve o reconhecimento de antígenos e ação de linfócitos T), atacam células e tecidos do organismo receptor.

GVHD- Doença do Enxerto Contra Hospedeiro Fatores de Risco: -Doador não relacionado -HLA não idêntico -Doador do sexo feminino e receptor masculino -Doador ou receptor idosos -Profilaxia de GVHD inadequada

GVHD Agudo A forma aguda acontece de 2 a 10 semanas após o TMO 20 a 50% dos pacientes HLA idênticos desenvolvem 50 a 80 % nos HLA mismatch Pele, trato gastro-intestinal e fígado são os mais afetados Está graduado de I a IV conforme a severidade

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO DECH (GVHD) AGUDA Pele TGI Fígado

GVHD Crônico Acontece 3 a 6 meses após a pega Aproximadamente 50% dos pacientes Incidência maior naqueles que tiveram GVHD agudo 30% Apresentação clínica similar a doenças autoimunes Scleroderma, lesões cutâneas, ceratoconjuntivite, lesões em mucosa oral, estenose esofágica, malabsorção, envolvimento hepático com hiperbilirrubinemia, hipoplasia medular e broquiolite obliterante

DOENÇA DO ENXERTO CONTRA O HOSPEDEIRO DECH CRÔNICA Escleroderma Síndrome de Sjögren (Síndrome sica-like ) Líquen plano oral Estenoses esofágicas

Indicações de Transplante de Células Tronco Hemtopoiéticas ticas na América o Norte 5,500 5,000 4,500 Allogeneico (Total N=7,880) Autologo (Total N=10,840) 4,000 Transplants 3,500 3,000 2,500 2,000 1,500 1,000 500 0 Multiple Myeloma NHL AML Hodgkin Disease ALL MDS/MPD CML Aplastic Anemia Other Leuk Other Cancer Non- Malig Disease SUM07_8.ppt

Tendência em TMO Autólogo Idade do Paciente* 1993-2006 Transplants, % 100 80 60 40 20 20 yrs 21-40 yrs 41-50 yrs 51-60 yrs >60 yrs 0 1993-1996 1997-2001 2002-2006 * Transplants for AML, ALL, NHL, Hodgkin disease, Multiple Myeloma SUM07_7.ppt

Fonte de Células Tronco para TMO Alogenico Idade do Paciente Transplants, % 100 80 60 40 20 Bone Marrow (BM) Peripheral Blood (PB) Cord Blood (CB) 0 1997-2001 2002-2006 1997-2001 2002-2006 Age 20 yrs Age >20 yrs SUM07_4.ppt

Tendência em TMO Alogenico Idade do Paciente* 1987-2006 Transplants, % 100 80 60 40 20 20 yrs 21-40 yrs 41-50 yrs 51-60 yrs >60 yrs 0 1987-1992 1993-1999 2000-2006 * Transplants for AML, ALL, CML SUM07_6.ppt

Transplantes Alogenicos Registrados no CIBMTR por Intensidade de Condicionamento 8,000 7,000 Reduced Intensity Conditioning Standard Myeloablative Conditioning Transplants 6,000 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 0 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006* * Data incomplete SUM07_18.ppt

Transplante de Células Tronco de Sangue de Cordão Umbilical Registrados no CIBMTR, 1997-2006 800 700 Related Unrelated Transplants 600 500 400 300 200 100 0 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006* * Data incomplete

O transplante representa uma cura definitiva? Infelizmente o transplante de medula não representa uma cura definitiva para todos os pacientes. A recidiva da doença pode acontecer e também complicações decorrentes do transplante. Quanto maior a compatibilidade entre doador e receptor, maior a chance de sucesso!

Como Ser Um Doador De Medula Òssea Passo a passo para se tornar um doador Qualquer pessoa entre 18 e 55 anos com boa saúde poderá doar medula óssea. Os doadores preenchem um formulário com dados pessoais e é coletada uma amostra de sangue com 5ml para testes. Estes testes determinam as características genéticas que são necessárias para a compatibilidade entre o doador e o paciente. Os dados pessoais e os resultados dos testes são armazenados em um sistema informatizado que realiza o cruzamento com dados dos pacientes que estão necessitando de um transplante. Em caso de compatibilidade com um paciente, o doador é então chamado para exames complementares e para realizar a doação.

Como Ser Um Doador De Medula Òssea A chance de encontrar uma medula compatível é, em média, de UMA EM CEM MIL! Por isso, são organizados Registros de Doadores Voluntários de Medula Óssea, cuja função é cadastrar pessoas dispostas a doar. Quando um paciente necessita de transplante e não possui um doador na família, esse cadastro é consultado. Se for encontrado um doador compatível, ele será convidado a fazer a doação. Para o doador, a doação será apenas um incômodo passageiro. Para o doente, será a diferença entre a vida e a morte. A doação de medula óssea é um gesto de solidariedade e de amor ao próximo.

REDOME/REREME

O transplante de medula óssea é a esperança de cura para milhares de portadores de leucemias e outras doenças do sangue. FAÇA SUA PARTE! Clique para continuar...

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