A. Professor Luís Figueira ACETILCOLINA 1. Um agricultor é trazido ao S.U. por exposição a um insecticida ("605 forte") durante a lavoura. Queixa-se de dispneia intensa e apresenta-se hipersudorético, cianosado, com respiração ruidosa e pieira. 1.1. Qual o diagnóstico provável e qual o mecanismo da intoxicação? 1.2. Ao exame objectivo, que outros sinais favorecem este diagnóstico? Midríase Sialorreia Aceleração do trânsito intestinal Paralisia de músculos esqueléticos Retenção urinária Taquicardia 1.3. Que fármacos teriam interesse no tratamento desta situação? 1.4. Porque devem os reactivadores da colinestérase ser ministrados nas primeiras 24 horas? 1.5. Qual das seguintes é uma causa frequente de morte neste tipo de intoxicação? Arritmias cardíacas Hipertensão maligna Hemorragia gastrointestinal Insuficiência respiratória Acidente vascular cerebral 2. Quais os sinais e sintomas de um estado de "atropinização"? 3. Que associação de fármacos escolheria para efectuar a reversão de um bloqueio neuromuscular (não despolarizante), procurando ao mesmo tempo minimizar a possibilidade de efeitos laterais? 4. Sendo a succinilcolina tão dotada de efeitos indesejáveis, qual a razão, ainda hoje, da sua grande popularidade? 1. 1.1. Diagnóstico: intoxicação provocada pelos inibidores da colinestérase. Mecanismo de intoxicação: inibição da acetilcolinestérase (enzima que degrada a acetil colina em colina + acetato) levando ao aumento da concentração de acetilcolina junto dos seus receptores. A enzima entra depois num processo de envelhecimento sendo fortalecida a ligação entre o inibidor e a enzima. 1/7
1.2. Sialorreia, aceleração do trânsito intestinal 1.3. Regeneradores da colinestérase. 1.4. Para que sejam administrados antes do processo de envelhecimento da enzima, quebrando assim a ligação covalente entre os grupos fosfato e a enzima. Após o envelhecimento da enzima estas ligações são muito difíceis de quebrar, não permitindo assim a regeneração das colinestérases, passando estes inibidores a ter acção irreversível. 1.5. existem frequentemente arritmias cardíacas, mas é normalmente a falência respiratória a cauda de morte. 2. boca seca, midríase, taquicardia, pele quente e ruborizada, hiposudorese, agitação, excitação, delírio, febre e coma. 3. neostigmina, edrofónio. 4. porque a succinilcolina é um relaxante muscular despolarizante que provoca despolarização das fibras musculares esqueléticas, não seguida de repolarização, por ser hidrolisada pelas colinestérases muito mais lentamente do que a acetilcolina, mantendose os canais de sódio encerrados e inactivos. Rita Guedes Comentário do professor: 1.2. Haverá mais algum sinal/ sintoma possível? 1.3. Que outros fármacos terão interesse para associar a estes? 2. De todos esses, 4 são preferidos do ponto de vista clínico. Quais? 3. A um desses fármacos falta associar um outro para minimizar os efeitos laterais... 4. Mas por que razão é a succinilcolina tão utilizada ainda, se podemos usar antagonistas dos receptores nicotínicos, com menor tendência a provocar efeitos adversos? 1.2. sim, broncoconstrição, seria possível observar aumento de todas as secreções, miose, bradicardia, redução do débito cardíaco, sudação, vómitos e diarreia. 1.3. antagonistas muscarínicos, nomeadamente a atropina. 2. boca seca, midríase, taquicardia e febre. (não tenho muito bem a certeza ) 3. é necessário administrar também atropina, para minimizar o excesso de estimulação muscarínica. 2/7
4. porque, no conjunto, a succinilcolina é o bloqueador neuromuscular despolarizante com o tempo de latência mais curto, uma melhor qualidade de relaxamento e uma menor duração. Rita Guedes Comentário do professor: Na 1.2. da lista fornecida, haverá algum passível de também ser observado nestas intoxicações? Na 2. a febre é mais típica nas crianças. Há um sinal cutâneo característico... B. Professora Inês Sá Sabendo que o músculo liso dos vasos não recebe enervação parassimpática, explique o mecanismo pelo qual a acetilcolina provoca vasodilatação. A acetilcolina provoca vasodilatação uma vez que actua ao nível do endotélio, provocando libertação de EDRF (factor relaxante derivado do endotélio, maioritariamente constituído por NO), o qual vai actuar no músculo liso vascular provocando o seu relaxamento. Filipe Silva Qual o tratamento farmacológico colinérgico para a miastenia gravis? Explique porque é que não se usam parassimpaticomiméticos de acção directa? Para tratar a miastenia gravis temos de usar inibidores das colinesterases, ou seja, parassimpaticomimeticos de acção secundaria. pq? porque vao prolongar e intensificar as acçoes d Ach q e libertada normalmente, aumentando os niveis d Ach na fenda sinaptica e junções neuromusculares, q vai amplificar a contracção muscular. A facilitação nicotinica pode ajudar os parassimpaticomimeticos de acção secundaria pq na miastenia gravis "ha 1 ataque imunologico dos receptores musculares com preservação dos recptores de tipo neuronial." Leonor Meira Quais as diferenças que esperaria encontrar na sintomatologia de doentes com intoxicação por muscarina e por neostigmina? Quais os efeitos centrais esperaria encontrar numa intoxicação por atropina? E por escopolamina? Quais os outros dois nomes por que também são conhecidas estas substâncias? 3/7
atropina ou hiosciamina : no SNC tem acção sedativa de instalação lenta mas de longa duração. escopolamina ou hioscina : sonolência e por vezes amnésia. tt uma como outra em doses toxicas causam excitação, agitação alucinações e coma. Leonor Meira Criança, sexo masculino, 3 anos, recorre ao serviço de urgência após intoxicação por parassimpaticomimético de acção directa. Que sintoma(s) não espera observar neste doente? a. Dispeneia b. Miose c. Taquicardia d. Hipotensão e. Espasmo muscular d. Hipersudorese f. Xerostomia g. Cianose h. Íleo Paralítico i. Sialorreia Qual o tratamento que administraria neste doente? Justifique. a. Neostigmina b. Atropina c. Pirenzepina d. Succinilcolina e. D-tubocuranina Não esperaria observar os sintomas c, f e h... No tratamento do doente iria administrar atropina, que é um parassimpaticolítico, e logo vai contrariar os efeitos provocados pela intoxicação... A atropina bloqueia os receptores de acetilcolina diminuindo a capacidade do orgão efector de responder à estimulação por parte dos parassimpaticomiméticos deacção directa. Não utilizaria os outros compostos visto que: a neostigmina é um parassimpaticomimético indirecto, a succinilcolina é um bloqueador despolarizante da placa neuromuscular e a D-tubocuranina é um bloqueador competitivo da mesma, e a pirenzepina embora seja um parassimpaticolítico é específico para receptores M1. Leonor Carmo Em que situações se usam reactivadores das colinesterases? Porque devem ser ministrados nas primeiras 24 horas? Dê exemplos de reactivadores das colinesterases e explique, de forma sucinta, quais as principais diferenças que existem entre eles. Qual é o fármaco que se deve associar no tratamento destes casos? 4/7
Os reactivadores das colinestérases são usados principalmente nas intoxicações por organofosforados desenvolvidos para serem usados como pesticidas,entre outros Os reactivadores devem ser utilizados nas 1as 24h pois os organofosforados aquando da ligaçao à enzima libertam o grupo orgânico ficando o resto da molecula (da qual faz parte o átomo de fósfor) ligada covalentemente ao local esterático da enzima sendo essa ligação,entre o grupo fosfato e a enzima mto estável e duradoura. Deste modo,a administração precoce de regeneradores das colinestérases(q não são mais do q compostos nucleofílicos c alta afinidade p o atómo de fosóro) é muito importante no sentido em q só vão conseguir hidrolisar a ligação inibidor-enzima (local esterásico fosforilado da enzima )desde q esta não esteja definitivamente establecida! Pralidoxima +eficaz na junção neuromuscular-esquelética,não penetra a barreira hematoencfálica Cloreto de obidoxima mais potente Diacetilmonoxima atravessa a barreira hematoencefálica regenerando as colinesterase aí presentes Atropina Jorge Porfírio A atropina é usada durante a indução anestésica. Explique o porquê da utilização deste fármaco tendo em conta os seus efeitos muscarínico e nicotínico e a utilização de bloqueadores da placa neuromuscular não despolarizantes. C. Professora Ana Caló Qual é o mediador químico do sistema nervoso parassimpático? A degradação desse mediador é enzimática. Quais são as enzimas responsáveis? Se as inibirmos, utilizando inibidores das acetilcolinesterases, a acetilcolina aumenta ou diminui? Conhece alguma doença em que essa acção pudesse ser aproveitada? Os receptores onde esse mediador actua podem ser divididos em 2 grandes grupos. Quais? Como é que se descobriu que eram receptores diferentes? Quando actua com fármacos sobre o sistema nervoso parassimpático, qual dos 2 sistemas de receptores é o mais afectado? Quais os subtipos desses receptores? Faça uma lista dos locais onde actua a acetilcolina e indique qual a acção exercida, inibitória ou excitatória. Especifique para o olho: acção sobre a pupila e a drenagem do humor aquoso. 5/7
Tendo em conta os conhecimentos anteriores, se um doente chega ao S.U. com um quadro de midríase, com a pele e as mucosas muito secas (xerose e xerostomia), suspeita de uma intoxicação por um agente que aumente a acção da acetilcolina ou ou que a antagonize? Como reverte a intoxicação? DICA: A toxicidade dos parassimpaticomiméticos é similar seja a sua acção directa ou indirecta, mas quando se trata de uma intoxicação por inibidores das acetilcolinesterases não só estão amplificadas as acções da acetilcolina sobre os receptores muscarínicos como também estão amplificadas as que resultam da estimulação dos receptores nicotínicos. Esses efeitos podem ser memorizados recorrendo à mnemónica DUMBBELSS. D diarreha (M) U urination (M) M miosis (M) B bronchospasm (M) B bradicardia (M) E excitation (N do SNC e músculos; segue-se de bloqueio ou depressão) L lacrimation (M) S salivation (M) S sweating (M) (de forma geral, todas as secreções aumentam, excepto a secreção biliar que não é alterada) Efeitos simpático: fight or flight Efeitos parassimpático:, rest and digest Conceitos necessários: Miose Midríase Xerose Xerostomia Bradicardia Taquicardia D. Professor Rui Veiga 1. Individuo do sexo masculino, com 72 anos de idade. Desenvolveu nos ultimos 6 meses quadro com agravamento progressivo de perda de memoria e alguma dificuldade na orientação espacial. Realizou TAC cerebral que apresentou atrofia difusa do cortex cerebral. Qual a doença que se lhe afigura mais provável? Qual a abordagem terapêutica (farmacológica) mais indicada nestes casos? Justifique a) Neostigmina b) Atropina c) Donepezil d) Edrofonio 6/7
O quadro clínico apresentado sugere doença de Alzheimer que é caracterizada por perda progressiva da memória e das funções cognitivas realcionados com atrofia progressiva do cortex cerebral. C) donepezil. Na doença de Alzheimer, os circuitos neuroniais colinérgicos são uma das vias afectadas e, assim sendo, no tratamento desta doença utilizam-se acetilcolinomiméticos de força a potenciar a acção da Ach. Deste modo, a atropina não será utilizada pois é um antagonista dos receptores muscarínicos. Dos 3 fármacos restantes, todos são acetilcolinomiméticos (inibidores da acetilcolinesterase) porém, tanto a neostigmina como o edrofónio possuem na sua estrutura química um N quaternário e, por tal, são hidrossolúveis. Consequentemente, não atravessam a barreira hematoencefálica não tendo acções ao nível do SNC. O donepezil é uma piperidina que inibe selectiva e reversivelmente a acetilcolinesterase e, devido ao facto de ser hidrofilico é capaz de potenciar acções no SNC sendo um dos fármacos de eleição no tratamento da Doença de Alzheimer (além disso,a sua semivida é elevada - cerca de 70h - pelo que pode ser ministrado apenas uma vez por dia). Filipe Martins 7/7