UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC CURSO DE FARMÁCIA GABRIELA CORAL JUSTI

UNIVERSIDADE DO EXTREMO SUL CATARINENSE - UNESC CURSO DE FARMÁCIA GABRIELA CORAL JUSTI DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE CAPTOPRIL 25MG-BASEADO NO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA CRICIÚMA, JUNHO DE 2009 0

GABRIELA CORAL JUSTI DESENVOLVIMENTO E CARACTERIZAÇÃO DE COMPRIMIDOS DE CAPTOPRIL 25MG-BASEADO NO MEDICAMENTO DE REFERÊNCIA Trabalho de Conclusão de Curso, apresentado para obtenção do grau de graduação no curso de Farmácia da Universidade do Extremo Sul Catarinense, UNESC. Orientadora: Prof.ª Msc. Marilucia Rita Pereira CRICIÚMA, JUNHO DE 2009 1

Dedico este trabalho a minha mãe, Zuleide Coral Justi, que por seu incentivo, esforços, preocupações e luta diária foi a inspiração para que eu chegasse até aqui. 2

AGRADECIMENTOS Primeiramente agradeço Deus que sempre esteve ao meu lado, dando saúde e força para enfrentar os obstáculos e dificuldades que se apresentaram ao longo dessa etapa. A professora Msc. Marilucia Rita Pereira pela confiança, compreensão e orientação. Aos meus familiares, pais e avô pelo incentivo, confiança, esforços e dedicação. A Karol, do laboratório de tecnologia farmacêutica da Universidade do Extremo Sul Catarinense-UNESC pela grande ajuda na parte do desenvolvimento prático desse estudo, sem ela tudo se tornaria mais difícil. A colega Monique, que por muitas vezes me ajudou e trabalhou comigo no desenvolvimento prático deste estudo Aos meus amigos e amigas e especialmente ao meu namorado, Tiago, que sempre que precisei se mostraram dispostos a ajudar, compreendendo minha ausência e até mesmo a impaciência em certos momentos que para mim se mostraram difícil. Enfim, por todos aqueles que colaboraram, diretamente ou indiretamente para que eu chegasse até aqui, finalizando com muito sucesso este estudo. 3

RESUMO A hipertensão é uma patologia que possui um tratamento assintomático que envolve duas medidas: não-farmacológicas, tais como: exercício físico, redução do sal e de gordura, entre outras, seguidas de acompanhamento farmacológico tendo como objetivo a seleção de medicamentos com o mínimo de efeitos colaterais possíveis. Entre diversos fármacos conhecidos para esta doença pode-se citar o captopril, sendo um antagonista do sistema renina-angiotensina que atuam por inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA) I e II ou antagonizando receptores da angiotensina II. Então, a mesma afeta os vasos de capacitância e de resistência e reduz a carga cardíaca, bem como a pressão arterial. Os comprimidos podem ser obtidos por diferentes processos de compressão que pode ser realizado por compressão direta dos componentes. Logo, o objetivo deste trabalho foi desenvolver comprimidos de captopril de 25mg, conforme o capoten, por compressão direta, por ser um processo simples envolvendo somente duas etapas: mistura do fármaco e excipientes e a compressão, realizando-se cálculos para estipular quantidades de excipientes e fármaco, pesagem, mistura dos mesmos, padronização da máquina monopress LM-1, obtenção dos comprimidos e visando obter características físicas adequadas. Por fim realizou-se análise de controle de qualidade (peso médio, espessura, diâmetro, friabilidade, dureza e desintegração) dos comprimidos obtidos. Palavras-chave: Captopril. Excipientes. Compressão direta. Controle de qualidade. 4

LISTA DE FIGURAS Figura 1:Fórmula estrutural do captopril...13 Figura 2: Capoten...13 Figura 3: a) Máquina excêntrica e b) Ciclo de funcionamento...23 Figura 4: a) Máquina rotativa e b) Ciclo de funcionamento...23 Figura 5:Durômetro manual...27 Figura 6:Friabilômetro...27 Figura7:Desintegrador...28 Figura 8: Paquímetro manual....29 Figura 9:Comprimidos obtidos...35 5

LISTA DE TABELAS Tabela 1: Composição dos comprimidos de captopril...31 Tabela 2: Composição (%) dos comprimidos de captopril...34 Tabela 3: Peso médio dos comprimidos avaliados...35 Tabela 4: Espessura e diâmetro dos comprimidos avaliados...36 Tabela 5: Dureza obtida dos comprimidos avaliados...37 6

SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO...8 2 OBJETIVOS...10 2.1 OBJETIVO GERAL...10 2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS...10 3 REFERENCIAL BIBLIOGRÁFICO...11 3.1 HIPERTENSÃO...11 3.2 CAPTOPRIL...12 3.3 EXCIPIENTES...14 3.4 OPERAÇÕES UNITÁRIAS...16 3.5 FORMAS FARMACÊUTICAS...17 3.5.1 Comprimidos...18 3.5.2 Máquinas na compressão...21 3.5.3 Forma e dimensão dos comprimidos...23 3.5.4 Problemas relacionados à compressão...23 3.6 CONTROLE DE QUALIDADE...25 4 MATERIAIS E MÉTODOS:...29 4.1 MATÉRIAS-PRIMA...29 4.2 APARELHOS E EQUIPAMENTOS...29 4.3 MÉTODOS...29 4.3.1 Produção dos comprimidos...29 4.3.2 Análise de Controle de Qualidade dos Comprimidos...30 5 RESULTADOS E DISCUSSÃO...32 5.1 PRODUÇÃO DE COMPRIMIDOS...32 TABELA 2: COMPOSIÇÃO (%) DOS COMPRIMIDOS DE CAPTOPRIL...33 5.2 ANÁLISES DE CONTROLE DE QUALIDADE DOS COMPRIMIDOS...33 5.2.1 Peso...34 5.2.2 Espessura e diâmetro...35 5.2.3 Dureza...36 5.2.4 Friabilidade...36 5.2.5 Desintegração...37 6 CONCLUSÃO...38 REFERÊNCIAS...39 7

1 INTRODUÇÃO A hipertensão é uma patologia que possui um tratamento assintomático que envolve duas medidas: não farmacológica, como a prática de exercícios físicos, redução do sal e de gorduras na alimentação e a outra farmacológica, com o uso de medicamentos específicos. Entre os diversos medicamentos utilizados para esta doença, pode citar o captopril, sendo um antagonista do sistema renina-angiotensina que atua por inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA) I e II, afetando os vasos de capacitância e de resistência e reduz a carga cardíaca, bem como a pressão arterial. Existem atualmente três classes de medicamentos comercializados no Brasil: similares, genéricos e os de referência, sendo que o Capoten é o medicamento de referência do captopril. O mesmo pode ser encontrado como comprimido nas concentrações de 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg. Poucas às vezes o medicamento é formulado somente com o fármaco, utilizando-se então os excipientes, sendo estes inertes, mais tendo como função facilitar a preparação do comprimido e aceitabilidade pelo paciente e assegurando o funcionamento da forma farmacêutica como um sistema de liberação de fármaco. Logo, para a obtenção de comprimidos, o(s) fármaco(s) juntamente com os excipientes passam por um processo antecedente a formulação, sendo conhecido: por moagem, fase responsável pela redução de partículas dos sólidos, tamisação, fase mecânica para as partículas ficarem todas nos mesmos tamanhos e por fim mistura que possui como objetivo garantir a distribuição homogênea do(s) fármaco(s) e excipiente(s). Após este processo, segue-se para próxima etapa, a de originar comprimidos. Estes são originados a partir da aproximação forçada de partículas entre si por compressão. É preciso submeter o mesmo a uma pressão exercida entre dois punções. Os comprimidos podem ser obtidos por compressão direta de fármaco(s) e excipientes ou com etapa prévia de granulação, que pode ser obtida por via úmida ou seca, entre estas a mais simples, rápida e barata é por compressão direta, envolvendo somente duas operações: a mistura de fármaco(s) e os excipientes e a compressão. E então originando os comprimidos, e assim partindo 8

para a análise do controle de qualidade, para verificação de aspecto, peso médio, dureza, diâmetro, espessura, friabilidade entre outros. Sendo assim, o presente tem como intuito desenvolver comprimidos de captopril de 25 mg, conforme o capoten, por compressão direta, visando obter características físicas adequadas, em equivalência ao medicamento de referência. 9

2 OBJETIVOS 2.1 Objetivo geral Desenvolver comprimidos de captopril conforme o capoten, por compressão direta, visando obter características físicas adequadas, em equivalência ao medicamento de referência. 2.2 Objetivos específicos Estudar a formulação do captopril para compressão direta a partir do medicamento de referência; Produzir os comprimidos; Avaliar as características físicas dos comprimidos obtidos (aspecto, peso médio, dureza, diâmetro, desintegração, espessura, friabilidade). 10

3 REFERENCIAL BIBLIOGRÁFICO 3.1 Hipertensão A hipertensão é uma patologia de origem multifatorial, sendo caracterizada pelo aumento da pressão arterial, ou seja, a partir de 135mmHg para a Pressão Arterial Sistólica e 85mmHg para a Pressão Arterial Diastólica.(SANTO;LIMA,2008). A hipertensão é responsável por muitos casos de infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e nefropatia crônica. Quando não tratada adequadamente pode resultar em um grande aumento na probabilidade de trombose coronariana e insuficiência renal. (RUBIN; FARBER, 2002; RANG; DALE, 2003). A etiologia ainda é pouco identificada, encontram-se algumas descrições como: síndrome de Cushing, hipertiroidismo, tumores secretores de renina, muitas formas de nefropatia crônica, entre outras. (RUBIN; FARBER, 2002). Segundo Rang e colaboradores (2003), o tratamento desta patologia, que é assintomática, envolve medidas não-farmacológicas, tais como: exercício físico, redução do sal e de gordura, aumenta de fibras e frutas entre outras, seguidas de acompanhamento farmacológico tendo como objetivo a seleção de medicamentos com o mínimo de efeitos colaterais possíveis. Dentre os diversos fármacos anti-hipertensivo no mercado podem ser descritos: diuréticos, que exercem uma ação anti-hipertensiva por meio de excreção urinária de sódio, tendo como exemplo a hidroclorotiazida e espironolactona. Os antagonistas do sistema simpático que diminuem a sua atividade pressora, atuando em diferentes níveis: agonista alfa centrais e bloqueadores alfa e beta, exemplos: propanolol, atenolol etc. Os bloqueadores dos canais de cálcio, exemplo: verapamil e diltiazem que possuem atividade antiarrítmica, maior potencial depressor da contratilidade miocárdica podendo diminuir a freqüência cardíaca e, os antagonistas do sistema renina-angiotensina que atuam por inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA) I e II ou antagonizando receptores da angiotensina II, exemplos: enalapril, captopril, etc. (FUCHS; WANNMACHER; FERREIRA, 2006). 11

3.2 Captopril Primeiro a ser desenvolvido como inibidor específico da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina), o captopril afeta os vasos de capacitância e de resistência e reduz a carga cardíaca, bem como a pressão arterial. (RANG; DALE, 2003). O captopril (C 9 H 15 NO 3 S) é um pó branco cristalino, podendo ter um odor característico de um sulfeto. Livremente solúvel em água, etanol, clorofórmio e em metanol. Embora o captopril apresente boa estabilidade em estado sólido, ele prontamente se oxida quando misturado com certos excipientes que distribuem umidades. (LUND, 1994; SWEETMAN, 2007). O HS N CH 3 HOOC Figura 1: Fórmula estrutural do captopril. Fonte: Cheng; Wanga, 2008 O capoten, medicamento de referência do captopril, é oferecido no mercado brasileiro em doses de 12,5 mg, 25 mg ou 50 mg, sendo que os excipientes descritos para a produção de comprimidos são: amido; celulose microcristalina; lactose e o ácido esteárico. (LUND, 1994; BRASIL, 2005). Figura 2: Capoten Fonte: do autor 12

O medicamento de referência é o consagrado, aquele que passa por pesquisas e estudos clínicos, teste de bioequivalência, aquele que consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio(s) ativo(s), e que tenham comparável biodisponibilidade. Por sua vez, a biodisponibilidade indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo no organismo. Este é um produto inovador registrado no órgão federal, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal. (BRASIL, 1999). Em 1999, através da Lei Nº 9.787, foi criado o medicamento genérico no Brasil. Medicamento este que é equivalente a um produto de referência ou inovador, sendo conhecido pelo nome do fármaco. Os mesmos também passam por teste de biodisponibilidade e equivalência farmacêutica. Já o medicamento similar é considerado aquele que possui o(s) mesmo(s) fármaco(s), apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, proposta para mesma via de administração, posologia e indicação terapêutica, do medicamento de referência. Sendo que o prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, podem ser diferentes da referência, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca. (BRASIL, 1999). Segundo Paula e colaboradores (2001), os similares também devem apresentar indicadores de qualidade químicos, físico-químicos, mas não o farmacológico, ou seja, não precisam passar por testes de bioequivalência. Entretanto, em 2003, foi criada uma Resolução da Diretoria Colegiada (RDC) nº 133, de 29 de maio de 2003, onde consta que medicamentos similares devem passar por testes de equivalência farmacêutica e biodisponibilidade. Assim como os de referência e genérico. Apresentando a metodologia utilizada nestes testes e seus resultados obtidos. Desta forma, os medicamentos fabricados no mercado brasileiro atualmente, independente de ser referência, genérico ou similar, obrigatoriamente passarão por estudos de bioequivalência e biodisponibilidade. 13

3.3 Excipientes Segundo Aulton (2005), raramente os fármacos são administrados sozinhos, geralmente consistem em um(s) fármaco(s) associado a um número variável de substâncias, chamadas excipientes. Estes são adicionados à formulação como o intuito de facilitar a preparação e aceitabilidade pelo paciente, assegurando o funcionamento da forma farmacêutica como um sistema de liberação de fármaco. Embora, historicamente, os excipientes tenham sido considerados inertes por não possuir ação terapêutica ou biológica, ou ainda de modificar essa ação biológica, os mesmos são vistos como capazes de influenciar na velocidade e/ou extensão de absorção do fármaco. Os excipientes estão organizados por grupos como: lubrificantes, diluentes, desintegrantes, agentes supressores, agentes emulsificantes entre outros. Os desintegrantes são necessários para desagregar cápsulas, comprimidos e grânulos, visando aumentar a área superficial exposta aos fluidos gastrintestinais. Em comprimidos ao ocorrer à desintegração total ou parcial podem resultar em uma absorção incompleta ou em uma demora na ação do fármaco, exemplos: celulose microcristalina, amido, metilcelulose, dióxido de carbono, etc. (JATO, 2001; AULTON, 2005). Segundo Gennaro (2004), normalmente a dose individual do ingrediente ativo é pequena, logo se acrescenta um diluente com a finalidade de aumentar o volume e fazer com que comprimido torna-se do tamanho ideal para a compressão, exemplos: lactose, sulfato de cálcio, entre outros. Estes diluentes possuem vantagens, tais como: boa capacidade de compressão, ser quimicamente e fisiologicamente inerte, apresenta sabor tolerante etc. Lactose é o componente melhor empregado, pois é facilmente solúvel em água, sabor agradável, boa característica de compressão e tem baixa capacidade de adsorver água. (JATO, 2001). Os excipientes lubrificantes têm uma série de funções, tais como: evitar a adesão do material do comprimido com as superfícies dos compressores, reduzirem a fricção entre as partículas e podem melhorar o fluxo da granulação do comprimido. 14

Exemplos mais utilizados são: talco, ácido esteárico, estearato de cálcio, etc. (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; REMINGTON, 2004). A celulose microcristalina (C 6 H 10 O 5 ) n, também conhecida como Avicel ph; celex; E460 etc, tem como função ser adsorvente; agente suspensor; diluente e desintegrante para comprimidos. Sua principal utilização é como ligante em cápsulas e comprimidos (tanto no processo de granulação ou por compressão direta) sendo também empregada como lubrificante e desintegrante em produção de comprimidos. Sua concentração como desintegrante é de 5-15 %. A mesma é considerada estável apesar de ser um material higroscópio, entretanto deve ser armazenada em recipientes fechados e em lugar seco. (ROWE; SHESKEY; OWEN, 2003). O amido (C 6 H 10 O 5 ) n, é também um dos desintegrantes mais empregados. Sua concentração é de 3-15 %. Se o mesmo não sofrer uma boa compressão tenderá a aumentar a friabilidade quando utilizado em altas concentrações. (ROWE; SHESKEY; OWEN, 2003). Segundo Rowe e colaboradores (2003), o ácido esteárico (C 18 H 16 O 2 ) tendo como sinônimo E570; CETYCETIC etc, é duro, branco ou ligeiramente de cor amarela, pouco brilhante, cristalino sólido. Possui como principal papel ser agente emulsificante; solubilizante e lubrificante em cápsulas e comprimidos. Em comprimidos sua concentração é de 1-3 %, este possui incompatibilidade com a maioria dos hidróxidos metálicos, podendo também ser incompatível com agentes oxidantes. Por sua vez, a lactose monohidratada (C 12 H 22 O 11. H 2 O) é amplamente utilizada como diluente ou enchimento em comprimidos e cápsulas, e para a redução mais limitada em produtos liofilizados e fórmulas infantis. Apresentam-se como partículas de pó cristalino branco ou quase branco. É inodoro e de sabor ligeiramente doce. É incombinável com compostos do grupo amina primária, com aminoácidos, aminofilina, anfetaminas, e lisinopril. (ROWE; SHESKEY; OWEN, 2003). Assim, a presença do(s) excipiente(s) adequado juntamente com o(s) fármaco(s) possibilita a obtenção de formas farmacêuticas estáveis e eficazes. Cada tipo de forma é único em suas características físicas e farmacêuticas. (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000). 15

3.4 Operações unitárias As matérias-primas envolvidas na produção de uma forma farmacêutica sólida devem passar por um processo antecedente a formulação, sendo este: moagem,mistura e tamisação, para partir para as próximas metodologias para a produção de um comprimido com qualidade. (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003). As materiais-primas utilizadas para a formulação de um comprimido poucas vezes apresentam tamanhos de partículas adequados, assim se realiza o processo de moagem, também conhecido como esmagamento, desintegração, dispersão etc. e, que é considerada a operação mecânica responsável em realizar a redução de partículas dos sólidos. O equipamento utilizado é classificado conforme o tamanho de partícula do produto moído: em grosseiro, intermédio ou fino. Exemplos de tipos de moinhos: moinho de faca; moinho de bolas; moinho por vibração, moinho de pinos, moinho de martelo, etc. Já em processos para reduzir pó em pequenas escalas usa-se o gral e pistilo (AULTON, 2005; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003). Após a moagem, realiza-se a técnica de tamisação, sendo esta a mais conhecida para a determinação do tamanho das partículas. É um método simples, barato e rápido. Este método envolve a agitação mecânica de uma amostra através de um ou mais tamises num estipulado período. Tamis é um instrumento utilizado para a realização do processo de tamisação. Estes são constituídos por um tecido perfurado ou uma malha, comumente feito de aço inoxidável, com diâmetros de aberturas definidos, para passagem das partículas. (AULTON, 2005; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003). A mistura das matérias-primas sólidas é mais fácil e mais uniforme se as partículas estiveram aproximadamente do mesmo tamanho, conduzindo a uma maior uniformidade da dose. Então a mistura é definida como uma operação unitária que tem por alvo trabalhar com dois ou mais componentes, estando segregados ou parcialmente misturados, com o intuito de que cada componente(s) passe a entrar em contato o mais próximo possível com o(s) outro(s) componente (s). O objetivo desta é garantir a distribuição homogênea do(s) fármaco(s) e excipiente(s) e, a homogeneidade na aparência e também garantir que a forma farmacêutica libere o 16

fármaco na velocidade adequada e no local especificado. (AULTON, 2005; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). Os misturadores são as máquinas responsáveis por esse processo, devendo atuar levemente, de modo a evitar a diminuição do diâmetro das partículas. Os mais utilizados nas misturas de grânulos ou pós são os misturados de volteadura, podendo ser citados: misturadores de cone duplo, em V, cúbicos, cônicos em Y e de tambor. Estes devem ser de fácil limpeza, ser feito de um material que não reaja com substâncias medicamentosas, deve ter a passagem de pó vedada e por fim, que permita a retirada completa do pó misturado, evitando assim uma possível contaminação cruzada. (AULTON, 2005; PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003). 3.5 Formas Farmacêuticas Para desenvolver e formular uma forma farmacêutica deve-se levar em consideração as características físicas, químicas, físico-químicas e biológicas de todos os fármacos e matérias-primas usadas na elaboração do produto. O fármaco e os excipientes devem ser compatíveis entre si, devendo também ser compatível com a via de administração. (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000). A escolha da via de administração é determinada pelas propriedades dos fármacos (hidro ou lipossolúvel) e os objetivos terapêuticos (necessidade de ação imediata ou a necessidade de administração por longo tempo etc.). A mesma influencia a quantidade e a velocidade com que a substância é absorvida e distribuída. Essas vias podem ser divididas em: enterais, que envolvem o trato gastrointestinal, e as parenterais que não envolvem esse. Existem diversas vias de administração de fármacos sendo elas: via oral, parentérica, tópica, nasal, sublingual, intramuscular, dentre outras. (ADMINISTRAÇÃO..., 2002; GOODMAN; GILMAN; BRUNTON, 2006; HOWLAND; MYCEK, 2007). A via oral é a mais habitualmente empregada para administração de fármacos. Isto pelo fato de ser uma via econômica, segura, ter uma boa comodidade em relação a sua aplicação, mínimos efeitos colaterais etc. A mesma pode apresentar algumas desvantagens como: irritar o trato gastrointestinal; descolorir os 17

dentes; ter sabor desagradável; não possuir ação imediata, entre outras. (ADMINISTRAÇÃO..., 2002; FUCHS; WANNMACHER; FERREIRA, 2006; GOODMAN; GILMAN; BRUNTON, 2006). Dos medicamentos que são administrados por via oral encontram-se as formas farmacêuticas líquidas (exemplos: xaropes, elixires, suspensões, etc.) e as formas sólidas (comprimidos, cápsulas, etc.). Estas formas são originadas a partir de operações tais como a redução de partículas, mistura de pós, compactação, dentre outros. Sendo estas as preferidas, isto pelo fato de serem doses unitárias. (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; PAULA; RIBEIRO, 2001). Os comprimidos apresentam algumas vantagens em relação às outras formas farmacêuticas orais: são invioláveis; possui um menor custo; são formas mais fácies e baratas de embalar; são mais leves e compactos; podem ser produzidos em grandes escalas; possuem maior precisão da dose; de fácil deglutição; portáteis. Fazendo com que o mesmo tenha um amplo emprego. Já as desvantagens durante o processo de fabricação tais como: a utilização de alguns fármacos que possuem uma difícil compressão; fármacos com sabor amargo, com cheiro desagradável, sensíveis a umidade e ao oxigênio. (AULTON, 2005; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; MOREIRA, 2007; PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003). 3.5.1 Comprimidos Antes do desenvolvimento da forma farmacêutica comprimido é necessário que certas propriedades físicas, químicas ou físico-químicas fundamentais da molécula do fármaco e dos excipientes sejam determinadas, isso para que não ocorra influência na formulação, método de fabricação e, nas propriedades farmacocinéticas e biofarmacêuticas do produto final. Essa etapa de desenvolvimento do fármaco é chamada de pré-formulação, logo esta etapa é a inicial e a principal para o desenvolvimento do comprimido. (AULTON, 2005; MOREIRA, 2007; SWARBRICK, 2007). 18

Segundo Aulton (2005), para a caracterização de fármacos é necessário realização de testes, tais como: espectroscopia; solubilidade; ponto de fusão; estabilidade; desenvolvimento de ensaio; microscopia; fluxo do pó, etc. O primeiro estudo a ser realizado em qualquer fármaco deve começar com a determinação das características físico-químicas e pureza que são necessários para identificar contaminantes e degradantes. Podendo incluir testes de odor, sabor e cor. (SWARBRICK, 2007). Um comprimido deve conter a concentração correta do fármaco, devendo ser capaz de liberar este fármaco de modo controlado e reprodutível, tendo uma aparência sem falhas, fissuras, seu peso e suas dimensões constantes, possuir estabilidade para suportar choques mecânicos durante sua produção, embalagem, transporte e dispensa entre outros. (AULTON, 2005; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). A realização dos processos de comprimidos é complexa e possui muitas variáveis, podendo ser oriundos do processo, da formulação ou dos equipamentos, sendo estas variáveis responsáveis por interferir na qualidade do produto final. (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; SILVA, 2008). Os comprimidos são originados a partir da aproximação forçada de partículas entre si por compressão. É preciso submeter o mesmo a uma pressão exercida entre dois punções (o superior e o inferior) no interior de uma câmara. A compressão de materiais particulados é definida como a redução de volume desse material pela aplicação de força. Devido ao aumento da proximidade das superfícies das partículas, que ocorre durante a compressão, são formadas pontes, as quais concedem coesão ao material particulado, formando um compacto. (AULTON, 2005; PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003). Os comprimidos podem ser obtidos por compressão direta de fármaco(s) e excipientes ou com etapa prévia de granulação, que pode ser obtida por via úmida ou seca. (PAULA; RIBEIRO, 2001; SOARES; PETROVICK, 1999). O processo de granulação tem como objetivo transformar partículas de pós-cristalinos ou amorfos em agregados sólidos resistentes. Este processo apresenta algumas vantagens em relação a misturas simples, tais como: previne 19

segregações; maior densidade, maior fluidez, melhoria na propriedade do fluxo de mistura; entre outras. (SOARES; PETROVICK, 1999; JATO, 2001). As produções de grânulos podem ser feitas mais freqüentemente pelos métodos de granulação a seco e granulação do pó por via úmida. (SOARES; PETROVICK, 1999). A granulação por via úmida é realizada pela mistura de um pó, na presença de um líquido, onde os processos são: umedecimento dos pós, tendo como solventes mais utilizados a água e o álcool, granulação da massa úmida, secagem do granulado obtido e calibração do mesmo em grãos uniformes. (PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003; SOARES; PETROVICK 1999). Já a granulação por via seca, o grânulo não é formado por um umedecimento ou adição de aglutinantes líquidos na mistura, ou seja, a formulação do pó é originada por meio de compactação do pó. Esse método é utilizado quando o material apresenta instabilidade a umidade e calor. (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000; SOARES; PETROVICK, 1999). A técnica mais simples é a realização da compressão direta, esta envolve somente duas operações: a mistura de fármaco(s) e os excipientes e a compressão. Isto sem envolver uma etapa intermediária chamada de granulação. Por ser um processo simples, a sua maior vantagem é ser econômica; incluindo o tempo de processamento reduzido, logo diminuindo os custos trabalhistas, número de fases inferior, processo realizado a seco. (AULTON, 2005; BANKER; RHODES, 2002; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; LIEBERMAN; LACHMAN; SCHWARTZ, 1990). Contudo, em uma formulação para compressão direta são necessários, em geral, materiais de enchimento e aglutinantes especiais, que costumam ser mais caros que os tradicionais. A mesma é empregada na maioria das vezes, quando o fármaco é sensível ao calor ou a umidade, ou a ambos. (AULTON, 2005; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). 20

3.5.2 Máquinas na compressão Lachman e colaboradores (2001), afirmam que os componentes básicos de uma máquina de compressão são: tremonhas (onde fica o material para compressão); matrizes (define a forma e tamanho dos comprimidos que serão gerados); punções (para comprimir o material dentro da matriz); calhas (utilizadas para orientação dos movimentos dos punções) e, por fim um mecanismo de alimentação que movimente o material da tremonha até as matrizes. Existem dois tipos de máquina de comprimir que são usualmente utilizadas na fabricação de comprimidos e, que são classificadas conforme o número de punções: excêntricas ou alternativas que possuem uma única punção, e as rotativas, também conhecidas como rotatórias de múltiplas punções. (AULTON, 2005; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). A fabricação de comprimidos nas máquinas excêntricas ocorre primeiramente com a adição do material a comprimir em um reservatório (conectado ao alimentador), o alimentador por sua vez realiza um movimento de afastar e aproximar a matriz. A quantidade de material presente na matriz é controlada pela posição do punção inferior, em seguida, o material é compactado, ou seja, o punção superior desloca-se para baixo, já o punção inferior fica imóvel durante esse processo. Logo a força da compressão é aplicada pelo punção superior. Após a ejeção do comprimido, o mesmo é expulso pelo alimentador (Figura 3). O peso do comprimido e o ajuste do volume são regulados pelo punção inferior. Já a dureza é pelo punção superior. (AULTON, 2005; JATO, 2001). As máquinas rotativas, também conhecidas como máquina de comprimir de estações múltiplas, possuem o alimentador fixo, já as suas matrizes são móveis. Sendo essa a principal distinção de uma máquina excêntrica. Elas possuem esse nome, pois a peça que segura os punções superiores, as matrizes e os punções inferiores, roda. No início desse processo, o granulado presente na tremonha não pode ser visualizado, depois esse granulado se espalha enquanto as matrizes são se enchendo, este enchimento pode ser alcançado por um acessório, os punções realizam movimentos verticais. A posição exata é determinada por um parafuso de ejeção. Após essa etapa o comprimido é expulso, ao mesmo tempo os punções vão 21

para o distribuidor, começando novamente o ciclo de compressão. Esses tipos de máquinas possuem uma compressão menos violenta, seu rendimento é por volta de 10 mil comprimidos por minuto. Assim, sendo mais utilizadas em fabricação de grandes lotes (Figura 4). (AULTON, 2005; HIR, 1997; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). Figura 3: a) Máquina excêntrica b) Ciclo de funcionamento. Fonte: do autor Fonte: SOARES; PETROVICK, 1999. 22 Figura 4: a) Máquina rotativa Fonte: Manual da Lawes. b) Ciclo de funcionamento. Fonte: Manual da Lawes.

Petrovick e colaboradores (1999) afirmam que através de máquinas instrumentais pode-se controlar o processo de compressão, ou seja, verificar as medidas de força de compressão, ejeção, entre outras, podendo também registrar o deslocamento dos punções. 3.5.3 Forma e dimensão dos comprimidos A forma e as dimensões de um comprimido são determinadas pelos punções e matrizes durante o processo de compressão. A altura de um comprimido é a única dimensão que varia e está relacionada com o processo. Para uma força de compressão constante, a espessura varia com a distribuição do tamanho das partículas, com a mudança do enchimento da matriz, com o peso do comprimido e, podendo também ser variável com a alteração na força da compressão. (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). 3.5.4 Problemas relacionados à compressão A realização dos processos de obtenção dos comprimidos é complexa e possui muitas variáveis, podendo ser oriundos do processo, da formulação ou dos equipamentos, podendo estas variáveis influenciarem na qualidade do produto final. Os problemas mais comuns observados em comprimidos são: capping, laminação, mottling, picking e sticking, etc. (SILVA, 2008; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). O problema mais indesejado para encontrar em comprimidos é o capping ou capeamento, que é denominado quando os mesmos apresentam-se lascados, rachados ou desencabeçados, ou seja, a parte superior ou inferior se solta do corpo, formando uma tampa. A laminação por sua vez é denominada quando ocorre a divisão do comprimido em uma ou mais partes diferentes. Ambos podem ocorrer após a formação do comprimido ou mesmo depois de algumas horas. (SILVA, 2008; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). São inúmeras as causas destes desvios, podendo ser citadas: excesso de pressão durante a compressão; falta de aglutinante; cristais muito grandes; punções 23

não limpos; granulado muito mole; matrizes desgastadas; rápida velocidade durante a compressão, entre outras. (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR. 2000; JATO, 2001; PAULA; RIBEIRO, 2001; PRISTA; ALVES; MORGADO, 2003; SILVA, 2008). Picking e sticking são problemas ocasionados quando a fabricação é realizada em uma maior escala. Estes estão relacionados com a aderência do comprimido, ou seja, picking o comprimido apresenta aderência com os punções superiores e inferiores e sticking em relação às matrizes, este se manifesta durante a fase de ejeção, mas ambos causam deformações aos comprimidos. (SWARBRICK, 2007; AULTON, 2005). Os dois problemas, picking e sticking, possuem várias possíveis causas podendo ser citadas: um granulado úmido, absorção de umidade durante a compressão, emprego de punções e matrizes riscados, deficiência de lubrificante, calor excessivo durante a compressão, entre outras. (SWARBRICK, 2007; PRISTA, 2003; SILVA, 2008). Mas estes defeitos possuem soluções, tais como: adicionar excipientes que possam contribuir com a melhor coesão entre as matérias primas presentes na formulação, como a adição de aglutinantes, adição de lubrificantes, para facilitar a libertação dos comprimidos da matriz e, também ser utilizada a sílica coloidal, que embora seja um absorvedor de umidade, serve também como agente de polimento, para que as faces dos punções fiquem lisas e o pó não grude nos mesmos. Em caso de granulado muito úmido rever o processo de secagem e os equipamentos utilizados, realizar polimento das peças, ou até mesmo substituí-las. (PRISTA; ALVES; MORGADO,2003; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; SILVA, 2008). Segundo Lachman e colaboradores (2001) quando um comprimido apresenta-se com a sua coloração desigual, ou seja, partes dele mais claras outras mais escuras, este problema é chamado de mottling, ou seja, comprimidos sarapintados. Uma das causas mais comum para este defeito é quando o fármaco possui uma cor diferente do(s) excipiente(s) utilizado(s). Neste caso a solução seria o uso de corantes, ou ter um maior cuidado durante a mistura dos componentes. Logo, os comprimidos não devem apresentar os problemas acima, necessitam ser bonitos, não oferecer falhas, fissuras, manter-se livre de contaminações, serem resistentes, manter a estabilidade química e física durante o 24

prazo proposto de validade, etc. Os mesmos também devem ser capazes de libertar o fármaco(s) no organismo de forma previsível e reprodutível. Assim, logo depois de prontos deverão ser submetidos a testes qualitativos e quantitativos das propriedades químicas, físicas e biodisponibilidade para que se possa comprovar todas as características desejáveis. Exemplos destes testes são: verificação de peso; dureza; dissolução; desintegração; espessura; friabilidade. (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; MOISÉS, 2006; TOMOKANE, 2005). 3.6 Controle de Qualidade O peso do comprimido determina a dose terapêutica do mesmo, prontamente garantindo a sua eficácia. Logo, esse peso não deve ser nem abaixo da dosagem, podendo não produzir ação terapêutica necessária, e nem acima, pelos efeitos colaterais que podem surgir em casos de super-dosagem. Esse teste é realizado em balança sensivelmente adequada, mais comumente as semi-analíticas. São pesados individualmente, não mais de 30 unidades. (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000; FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; MOISÉS, 2006). Os comprimidos têm que apresentar certa resistência ao esmagamento, eles devem ser duros o suficiente para resistir à quebra ao transporte, embalagem e manipulação normal, mas também macio o bastante para dissolver ou desintegrar quando necessário. Logo a dureza é o teste que determina a resistência mecânica do comprimido ao esmagamento ou ruptura sob uma determinada pressão. Este submete o comprido à ação do aparelho numa pressão diametral até que o mesmo se quebre. O aparelho utilizado é denominado de durômetro, utilizando a unidade Newton (N) ou quilograma força (Kgf) (Figura 5). O parâmetro de dureza aceitável para comprimidos é de no mínino 30 N, equivalendo aproximadamente 3kgf. (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000; FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988 LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; MOISÉS, 2006). 25

Figura 5: Durômetro manual. Fonte: do autor O parâmetro de dureza do comprimido também pode ser utilizado para a verificação da resistência à dureza relacionada ao atrito mecânico, como por exemplo, o atrito de um comprimido dentro de um blister no momento do transporte. O teste que avalia o atrito mecânico de comprimidos é chamado de análise da friabilidade. O aparelho é conhecido como friabilômetro (Figura 6). (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000; FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; MOISÉS, 2006). Figura 6: Friabillômetro Fonte: do autor Paula e colaboradores (2001), afirmam que as características físicas, dureza e friabilidade, dos comprimidos são determinadas por algumas influências tais como: 26

força de compressão; umidade residual das partículas dos grânulos; tipos de excipientes utilizados, quantidade empregada destes etc. Outro teste realizado para verificação da eficácia do comprimido é o de desintegração, realizado em desintegrador (Figura 7), onde se baseia na determinação de tempo em que comprimido se desfaça em água aquecida a 37º C, num sistema em movimento. Este tem como objetivo para que o comprimido fique totalmente disponível para absorção no trato gastrointestinal. (ANSEL; POPOVICH; ALLEN JR., 2000; FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; MOISÉS, 2006). Figura 7: Desintegrador Fonte:http://www.biociclo.com.br/novaetica/novaetic a_farmaceutica.html O teste de dissolução determina a porcentagem de fármaco existente no produto, isto num determinado período de tempo. Este se fundamenta que quando o comprimido se fragmenta em vários pedaços menores, aumenta a área da superfície, facilitando a dissolução do mesmo, colaborando na absorção no organismo. É realizado teste in vitro e in vivo. Este é feito no laboratório de controle de qualidade, através de um aparelho de dissolução. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988; LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 20012001; MOISÉS, 2006). O diâmetro e a espessura dos comprimidos são testes realizados com o paquímetro (Figura 8) ou micrômetro, os quais permitem medições rigorosas sobre as variações dos comprimidos. Sendo este um teste importante especialmente no método de embalagem, onde variações excessivas na altura do produto interferem na emblistadeira. Ele deve ser realizado também para que se houver variação da espessura entre um comprimido e o outro seja imperceptível a olho nú, para melhor 27

aceitabilidade do paciente. (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001; MOISES, 2006). Figura 8: Paquímetro Manual Fonte: do autor 28

4 MATERIAIS E MÉTODOS: 4.1 Matérias-prima Amido de milho (Farmos); Ácido esteárico (Natural Pharma); Captopril (Delaware, Brasil); Celulose Microcristalina Mc 102(Natural Pharma); Dióxido de silício coloidal (Aerosil ); (Delaware,Brasil); Lactose Monohidratada malha 200 (Natural Pharma). 4.2 Aparelhos e Equipamentos Misturador em V (mini-misturador- Lemaq); Balança semi-analítica: (Gehaka, AG 200); Desintegrador: (Nova ética-modelo 301/AC); Durômetro: (Nova ética-modelo 298); Friabilômetro: (Nova ética- Modelo 300); Máquina de compressão 1 punção (monopress LM-1); Gral de porcelana (Chiarotti Mauá). 4.3 Métodos 4.3.1 Produção dos comprimidos Para a definição da fórmula realizou-se pesquisa bibliográfica, baseandose no medicamento de referência, isso para a pesquisa de excipiente (Tabela 1), e demais literaturas para a definição das concentrações de cada matéria-prima utilizada na fórmula. 29

Realizou-se os cálculos necessários para a produção de comprimidos de captopril de 25 mg, conforme o medicamento de referência, o Capoten, buscando uma massa total de 100 mg por unidade. Após foi produzido um lote para 3000 comprimidos. Pesaram-se todas as matérias-primas (excipientes e o fármaco) em uma balança semi-analítica e, submeteram-se os mesmos a um tratamento prévio com as etapas de moagem, utilizando um gral de porcelana e a tamisação, através de um tamis (malha 42 mm). Em seguida, foram misturados em misturador em V, durante 30 minutos. Após realizou-se a compressão em uma máquina compressora monopress LM-1, utilizando conjunto de matriz e punções, bicôncavos, de 7 mm de diâmetro. Tabela 1: Composição dos comprimidos de captopril. Formulação Captopril Ácido esteárico Amido Celulose microcristalina Lactose 4.3.2 Análise de Controle de Qualidade dos Comprimidos 4.3.2.1 Peso A variação do peso foi determinada segundo a Farmacopéia Brasileira, (1988). Pesou-se, unitariamente, 20 comprimidos e determinou-se o peso médio. Permitindo-se como critério de aceitação não mais que duas unidades fora do limite de variação, sendo que este limite para comprimidos entre 80,0 e 250,0 mg é de ±7,5 %. 30

4.3.2.2 Espessura e diâmetro A espessura dos comprimidos foi determinada através do paquímetro devidamente calibrado, medindo separadamente 20 comprimidos. Sabendo que a espessura do comprimido deve estar entre aproximadamente 5 % do valor padrão, definido nos testes iniciais que prevêem peso e pressão exercida no momento da fabricação. (LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2001). O diâmetro dos comprimidos, conforme a matriz utilizada, também foi verificado pelo paquímetro, utilizando os mesmos comprimidos citados anteriormente. 4.3.2.3 Dureza O teste da dureza, também foi realizado conforme a metodologia da Farmacopéia Brasileira (1988), utilizando-se os 20 comprimidos que foram submetidos ao teste da pesagem. Submeteu-se cada comprimido separadamente em ação do aparelho, o durômetro, medindo a força aplicada para esmagá-lo. O mínimo aceitável para este é de aproximadamente 3 kgf. 4.3.2.4 Friabilidade Este teste foi realizado conforme as especificações da Farmacopéia Brasileira (1988) que consta em pesar com exatidão vinte comprimidos, submetê-los ao friabilômetro, retirá-los e pesá-los novamente. A aceitação é de uma perda inferior de 1,5 % do seu peso. Para este cálculo não se considera os comprimidos lascados ou danificados. 4.3.2.5 Desintegração Realizou-se o teste de desintegração, sendo também determinado pela Farmacopéia Brasileira, (1988) por meio de um aparelho, o desintegrador, submetendo-se inicialmente 6 comprimidos ao teste, utilizando-se água a 37º C ± 1º C como líquido de imersão e um tempo limite de 30 minutos. 31

5 RESULTADOS E DISCUSSÃO 5.1 Produção de comprimidos Para o desenvolvimento da Fórmula 1, buscou-se através de pesquisa bibliográfica a definição das concentrações utilizadas para os excipientes propostos para a formulação (acido esteáricos 2%; amido 10%; celulose microcristalina 35%; lactose 36,33%). O cálculo foi realizado baseando-se na dose padrão para o captopril de 25 mg e, buscando uma massa total para o comprimido de 100 mg. Este peso foi projetado baseando-se no capoten, pois o mesmo possui essa massa total, mas devido às condições da máquina compressora monopress LM-1, com o conjunto de punções e matriz (bicôncova; 7 mm), existentes no laboratório de tecnologia farmacêutica da Universidade do Extremo Sul Catarinense, observou-se que com este peso, não era possível termos ajuste de peso e pressão suficientes para a obtenção dos comprimidos, ocorrendo travamento da máquina. Logo, foi proposto o peso total de 150 mg para cada comprimido. Novamente foi feito regulagem manual da máquina, posicionamento dos punções e pressão exercida para ser obtidos comprimidos com peso e dureza aceitáveis. Mas, observou-se que a Fórmula 1 não apresentou um bom fluxo, dificultando o preenchimento correto da matriz, inviabilizando a obtenção dos comprimidos. Assim, partiu-se para o desenvolvimento da Fórmula 2 (Tabela 2) tendo como objetivo o melhoramento do fluxo das matérias-primas envolvidas. Desta forma, foi aumentada a concentração de ácido esteárico de 2 para 3 % e, também da celulose microcristalina de 35 para 50 %. Ambos funcionam como lubrificantes. Com esta mudança observou-se um melhoramento do fluxo obtendo-se pela primeira vez comprimidos de captopril. Mas, nas primeiras avaliações referentes a peso e dureza dos comprimidos obtidos, foi observado que não havia ainda uma boa formação dos mesmos. Embora o fluxo tenha melhorado, não havia um completo preenchimento da matriz, o que resultava em comprimidos friáveis. Após a avaliação, foi observado que para o desenvolvimento da formulação utilizou-se a 32

lactose monohidratada, que é uma matéria simples e que possui um grau de umidade em sua estrutura. Desta forma, levantou-se a possibilidade de que o fator umidade estivesse interferindo no processo, sendo responsável pelo não preenchimento completo da matriz. Assim, pensou-se na possibilidade de utilizarmos a lactose feita pelo processo de spray drying, que permite a obtenção de uma lactose com grânulo e grau de umidade reduzida. Devido à dificuldade de compra desta, buscou-se outra alternativa que foi a utilização de mais um excipiente, o dióxido de silício coloidal (Aerosil ), matéria-prima que além de ser utilizada como desintegrante para comprimidos, possui a função de ser um adsorvente de umidade. Assim, dando origem ao desenvolvimento da Fórmula 3. Onde foram mantidas as concentrações utilizadas na Fórmula 2, acrescida cerca de 1,50 % do excipiente dióxido de silício coloidal (Aerosil ). A partir desta formulação, foi possível observar um bom fluxo das matérias-primas envolvidas, com um preenchimento completo da matriz e obtenção de comprimidos com a perspectiva de que os mesmos apresentavam excelente qualidade. Partindo-se para a etapa de análise de controle de qualidade dos comprimidos obtidos. Tabela 2: Composição (%) dos comprimidos de captopril Formulação/componentes Fórmula 2 Fórmula 3 Captopril Ácido esteárico Amido Celulose microcristalina Aerosil Lactose qsp 16,66 % 3,00% 10,00 % 50,00 % -------- 20, 33% 16,66 % 3,00 % 10,00 % 50,00 % 1,50 % 20,33 % 5.2 Análises de Controle de Qualidade dos Comprimidos Conforme a Figura 9 pode-se verificar que os comprimidos obtidos após a Fórmula 3, apresentaram-se de cor branca, com superfície lisa, uniforme, sem manchas, não apresentando capping, picking e sticking. 33

Figura 9: comprimidos obtidos Fonte: do autor 5.2.1 Peso A avaliação do peso médio (Tabela 3) apresentou valor dentro do especificado, ou seja, para comprimidos de 150 mg, o limite de variação estava dentro do permitido, menor que 7,5 %. Tabela 3: Peso médio dos comprimidos avaliados Comprimidos Peso (mg) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0,149 0,148 0,148 0,148 0,149 0,149 0,149 0,148 0,148 0,148 0,148 0,150 0,150 0,148 0,148 0,150 0,148 0,148 0,151 0,150 Média: 0,148 Desvio padrão 0, 00096 34

5.2.2 Espessura e diâmetro Conforme mostra a Tabela 4, os comprimidos obtidos na Fórmula 3 obtiveram uma média de 3,41 mm de espessura e 7,1 mm de diâmetro, apresentando uma variação de 0,115 % e 0,055 %, respectivamente. Desta forma, apresenta-se dentro dos padrões pré-estabelecidos, ou seja, uma variação de no máximo 5 %. Tabela 4: Espessura e diâmetro dos comprimidos avaliados Comprimidos Espessura (mm) Diâmetro (mm) 1 3,65 7,0 2 3,55 7,1 3 3,40 7,0 4 3,65 7,1 5 3,40 7,0 6 3,40 7,1 7 3,40 7,0 8 3,30 7,0 9 3,40 7,1 10 3,30 7,1 11 3,40 7,1 12 3,45 7,1 13 3,50 7,1 14 3,20 7,1 15 3,25 7,0 16 3,45 7,1 17 3,40 7,1 18 3,45 7,1 19 3,40 7,1 20 3,30 7,2 Média 3,41 7,1 Desvio Padrão 0,115 0,055 35

5.2.3 Dureza Conforme a Tabela 5 verifica-se que ao avaliar a dureza dos comprimidos obtidos após a terceira formulação, observou-se que todos atenderam á especificação, ou seja, todos foram resistentes ao esmagamento utilizando uma força em média maior que 3,0 Kgf. (FARMACOPÉIA BRASILEIRA, 1988). Tabela 5: Dureza obtida dos comprimidos avaliados Comprimidos Dureza (Kgf) 1 4,5 2 4,5 3 4,5 4 4,0 5 5,0 6 4,5 7 4,5 8 4,5 9 5,0 10 4,0 11 4,0 12 4,5 13 4,5 14 4,5 15 3,5 16 4,5 17 3,5 18 4,5 19 4,0 20 4,5 Média 4,35 5.2.4 Friabilidade Antes de se levar os comprimidos ao friabilômetro observou-se que o peso total dos mesmos era de 2,8440 g e após cinco (5) minutos no aparelho os mesmo comprimidos foram avaliados novamente e o peso encontrado foi de 2,8241 g, logo verificou-se que houve uma perda de 0,0199 g, ou seja, 0,662%. Assim, o estudo de friabilidade apresentou valor dentro do explicitado pela Farmacopéia Brasileira (1988), que é de uma perda inferior a 1,5 % dos comprimidos. 36

5.2.5 Desintegração Após a realização do teste de desintegração, verificou-se que os comprimidos obtidos, sofreram a desintegração após aproximadamente 12 segundos, estando dentro do aceitável pela FARMACOPÉIA BRASILEIRA (1988), onde consta um limite de no máximo 30 minutos para que ocorra a desintegração dos mesmos. 37

6 CONCLUSÃO A determinação do peso final dos comprimidos, contendo a concentração préestabelecida de captopril, foi realizada conforme a máquina compressora composta por um jogo de punções e matrizes disponíveis. O bom fluxo das matérias-primas na máquina de compressão é essencial para manter a fluidez das mesmas na máquina e permitir o correto enchimento da matriz, para posteriormente ocorrer à compressão. A partir da pesquisa da formulação do medicamento de referência observouse que é possível identificar as matérias-primas, mas não a concentração utilizada em cada uma delas, desta forma, faz-se necessário a produção com diferentes concentrações e, posteriormente, as análises de controle de qualidade para certificação final. Os comprimidos obtidos, conforme a Fórmula 3 apresentaram-se de cor branca, com superfície lisa, uniforme, sem manchas, não apresentando capeamento, picking e sticking. As análises de controle de qualidade realizadas como peso médio, dureza, friabilidade e desintegração estavam todos conforme as especificações da FARMACOPÉIA BRASILEIRA (1988). Sabendo que as análises de controle de qualidade realizadas são apenas indicativas de qualidade dos comprimidos obtidos propõe-se, como perspectiva deste trabalho, a realização de outros testes relacionados ao controle de qualidade, como por exemplo, o teste de dissolução. Lembrando ainda que na possibilidade de comercialização desta formulação, por uma indústria farmacêutica, faz-se necessário atender a exigência da legislação brasileira quanto aos estudos de bioequivalência e equivalência farmacêutica. 38