ATUALIZA PÓS-GRADUAÇÃO ADAILTON SILVA DOS SANTOS E TAMARA COUTINHO GALVÃO SILVA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL X CÂNCER DE MAMA

ATUALIZA PÓS-GRADUAÇÃO ADAILTON SILVA DOS SANTOS E TAMARA COUTINHO GALVÃO SILVA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL X CÂNCER DE MAMA SALVADOR BA 2011

ADAILTON SILVA DOS SANTOS TAMARA COUTINHO GALVÃO SILVA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL X CÂNCER DE MAMA Artigo apresentado à Instituição Atualiza Pósgraduação, como pré-requisito para obtenção do Certificado de Conclusão do Curso de Pósgraduação Lato Sensu em Citologia Clínica, sob a orientação do Prof. MSc. Edimar Caetité Junior. SALVADOR BA 2011

ADAILTON SILVA DOS SANTOS TAMARA COUTINHO GALVÃO SILVA TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL X CÂNCER DE MAMA Artigo para obtenção do grau de Pós-graduado em Citologia Clínica. Salvador, 01 de maio de 2011. EXAMINADOR: Nome: Prof. MSc. Edimar Caetité Junior. Titulação: Mestrado em Administração Estratégica pela Universidade Salvador - UNIFACS. Especialização em Metodologia do Ensino Superior pela Faculdade de Educação da Bahia - CEPOM. Especialização em Metodologia do Ensino Superior na Área de Saúde pela Universidade Federal Da Bahia - UFBA. Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Universidade Federal da Bahia UFBA. Graduação em Administração de Empresas pela Universidade Salvador - UNIFACS. Graduação em Ciências Biológicas pela Universidade Católica do Salvador - UCSAL. PARECER FINAL:

TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL X CÂNCER DE MAMA Adailton Silva dos Santos 1, Tamara Coutinho Galvão Silva 2. RESUMO A deficiência de estrogênio foi considerada por muitos uma condição fisiológica, e não patológica, provavelmente porque a insuficiência ovariana é geneticamente programada. Entretanto com o aumento da expectativa de vida das mulheres, o impacto negativo da deficiência de estrogênio tornou-se mais significativo. A terapêutica de reposição hormonal tem passado por dúvidas e incertezas, e em consequência de diversas publicações relacionadas a seu uso o presente artigo traz uma abordagem teórica sobre a relação entre a terapia de reposição hormonal e o câncer de mama. Utilizou-se como metodologia a pesquisa bibliográfica efetuada em bibliotecas e internet. Os textos de livros e artigos científicos foram estudados e os conteúdos selecionados para a elaboração do trabalho com objetivo identificar qual a relação entre a terapia de reposição hormonal e o desenvolvimento de câncer de mama. A terapia de reposição hormonal (TRH) é recomendada para alivio dos sintomas vasomotores e tratamento da atrofia vaginal. Apesar das conhecidas vantagens, aproximadamente 70% das mulheres cessam o tratamento após o primeiro ano. Uma das principais causas da baixa aderência a TRH é o sangramento irregular, outras razões incluem mastalgia, náusea, cefaléia, ganho de peso e retenção hídrica, além do medo de câncer, principalmente o de mama. A decisão de uma mulher em usar terapia de reposição hormonal é um processo complexo determinado pela recomendação de seu médico, pelo risco individual de doenças. Palavras-chave: Câncer de mama. Terapia de Reposição Hormonal (TRH). Menopausa 1 Farmacêutico Bioquímico(UFBA). Pós-graduando em Citologia Clínica pela Atualiza Pósgraduação/Universidade Castelo Branco. Email: adailtonfarma@hotmail.com 2 Biomédica(UESC). Pós-graduanda em Citologia Clínica Atualiza Pós-graduação/Universidade Castelo Branco (Universidade Castelo Branco).Email: tamarauescbiomed@yahoo.com.br

2 INTRODUÇÃO Este trabalho é uma abordagem teórica sobre a relação entre terapia de reposição hormonal (TRH) e o câncer de mama desenvolvido exclusivamente através da metodologia de revisão bibliográfica. O objetivo do trabalho foi entender qual a relação entre a terapia de reposição hormonal e o desenvolvimento de câncer de mama, e por isso foram analisadas as alterações fisiológicas na menopausa, a patogênese do câncer de mama, as indicações clínicas para o uso da TRH, os mecanismos para desenvolvimento do câncer de mama predisposto pelos medicamentos usados na TRH e a incidência de câncer de mama em pacientes menopausadas que fazem TRH. De acordo com Paoletti e Wenger (2003), atualmente 20% a 45% das mulheres americanas com idade entre 50 e 75 anos utilizam alguma forma de TRH. A indústria farmacêutica estima que cerca de 8 milhões de mulheres americanas utilizam somente estrógeno e por volta de 6 milhões fazem uso da terapia estrógeno-progestínica, sendo que aproximadamente 20% das mulheres que fazem a TRH, a utilizam por mais de cinco anos. Ainda não foi completamente definido o efeito dos hormônios administrados na TRH na patogenia do câncer de mama. Em 2003 um estudo com mulheres inglesas demonstrou que usuárias de THR têm 66% de chance a mais de desenvolver câncer de mama (MILLION WOMEN STUDY COLLABORATORS, 2003). Steinberg e colaboradores (1991) demonstraram que o risco de desenvolver câncer de mama não aumentava em até 5 anos de uso de estrógeno, porém, após 15 anos de uso houve aumento de 30% nesse risco. Considerando esses dados, é fundamental aprofundar o conhecimento sobre os efeitos dos esteróides sexuais e suas interações sobre a mama na pósmenopausa e seu papel na promoção da carcinogênese mamária (FERNANDES et al, 2008).

3 ALTERAÇÕES FISIOLÓGICAS E HORMONAIS NA MENOPAUSA O climatério tem inicio com o cessar da função reprodutiva e termina com a adaptação do organismo á ausência de gônadas. Quando se esgota a reserva de folículos ovarianos em todos os estágios de maturação, sua função declina progressivamente. Isso ocorre, via de regra, ao redor dos 45 anos. A duração desta fase é muito variável, pode abranger algumas semanas, como também muito lenta de 10 a 20 anos (DOUGLAS, 2002). A menopausa é conceituada como a última menstruação, conseqüente à perda total da atividade folicular ovariana. A perimenopausa sinaliza o período que se inicia antes da menopausa e termina um ano após a menopausa. É na perimenopausa que ocorrem as primeiras manifestações clínicas do climatério. (ALDRIGHI et al, 2002). Com a aproximação da menopausa, ciclos menstruais irregulares desenvolvem-se como conseqüência de uma queda substancial na quantidade de folículos primários no ovário, resultando na oscilação dos níveis hormonais do eixo hipófise-ovariano. Durante a perimenopausa, mulheres quase sempre têm aumento nos níveis do hormônio folículo estimulante(fsh), em função da involução folicular; bem como diminuição da taxa de estradiol e seu nível de inibição (ROUSSEAU, 1998). Apesar do esgotamento total dos folículos observado após a menopausa, os ovários, mesmo assim, continuam a ser ativos no que tange a produção de esteróides; dessa forma, o estroma ovariano sob estímulo do LH sintetiza androstenediona e testosterona. Entretanto, como não há folículos, não terá também aromatases para conversão dos androgênios em estrogênios; por isso, tanto a androstenediona como a testosterona migram para a circulação e se convertem perifericamente (pele, tecido adiposo, rins, fígado) em estrona. Pequenas quantidades de estradiol podem, também, ser produzidos (ALDRIGHI et al, 2002).

4 Os distúrbios do climatério manifestam-se quando a produção e secreção de estrogênios começam a diminuir. São inúmeros os sintomas relacionados, sendo os principais a osteoporose, doenças cardiovasculares, alterações cutâneas e urinárias, sudorese, fogachos, ansiedade e irregularidades menstruais, os quais comprometem a qualidade de vida da mulher (ALVES; VISIMARI, 2003). Os sintomas vasomotores são representados por ondas de calor e sudorese, podem ocorrer na pré-menopausa (40%), porém são mais característicos da pósmenopausa (85%). Aparentemente a origem desse sintoma é hipotalâmica e ocorre depois do declínio do estrogênio. A redução da taxa de estrogênio na pósmenopausa leva à atrofia da mucosa uretral e vaginal, sendo acompanhada de vaginite, prurido vaginal, dispareunia, atrofia genito-urinária, uretrite com disúria, o que afeta a qualidade de vida dessas mulheres. Esses sintomas são efetivamente prevenidos na pós-menopausa com a aplicação intra-vaginal de estrógenos (PÁDUA, 2007). A incontinência urinária representa um dos principais problemas que acometem as mulheres na pós-menopausa, revestindo-se de grande impacto social, psicológico e econômico, sendo muitas vezes incapacitante. Sua freqüência é influenciada por vários fatores, tais como: paridade, idade, critério diagnóstico, entre outros e estima-se que tenha alto custo com o seu diagnóstico e tratamento. A existência de receptores hormonais, tanto de estrogênio quanto de progesterona, no trato urinário baixo foi descrita por vários pesquisadores. Os efeitos da deficiência estrogênica assumem grande relevância ao envolverem vários elementos responsáveis pela continência urinária, tais como a mucosa uretral, os receptores alfa-adrenérgicos da uretra, o colágeno do assoalho pélvico e os vasos peri-uretrais (SOBRAC, 2003). TERAPIA DE REPOSIÇÃO HORMONAL O declínio dos níveis estrogênicos plasmáticos é observado em todas as mulheres que passam pela transição menopáusica fazendo com que muitas, não

5 todas, sofram com os sintomas próprios desse período, dos quais, os mais característicos e denunciativos do déficit hormonal subjacente são os sintomas vasomotores, denominados de ondas de calor. A TRH é considerada o melhor tratamento para este grupo de sintomas, sendo indicada com freqüência como medida terapêutica para alívio dos sintomas nesta etapa da vida, com benefícios consideráveis sobre a qualidade de vida das pacientes que recebem o tratamento. De outra parte, a TRH exerce em concomitância com o alívio dos sintomas climatéricos, múltiplos outros efeitos sobre órgão e sistemas do organismo feminino, podendo trazer conseqüências benéficas ou maléficas para suas usuárias (STANCEL; MITCHELL, 2007). Existe uma multiplicidade de opções terapêuticas, que envolvem diferentes hormônios, diferentes vias de administração e diferentes regimes de associações hormonais. Cada uma destas opções de TRH pode ter efeito singular sobre a saúde mulher que utiliza a TRH. A TRH não se constitui em medida isolada e única. Deve ser parte de uma estratégia global, que inclui entre outras ações, as recomendações sobre o estilo de vida, relativas à dieta, exercícios, tabagismo e álcool com o objetivo de se manter a saúde das mulheres na pós-menopausa(cobin et al, 2006). Além disso, a TRH deve ser individualizada e ajustada de acordo com os sintomas, as necessidades de prevenção, assim como de acordo com história pessoal e familiar, os resultados de investigações pertinentes, as preferências da mulher e suas expectativas (FERNANDES et al, 2008). A TRH consiste fundamentalmente na reposição de estrogênios. Estes devem ser empregados, isoladamente, nas mulheres climatéricas sem útero. Excetuam-se os casos graves de endometriose prévia, de carcinoma endometrióide, de ovário, do adenocarcinoma de endométrio tratado há menos de cinco anos e, quando a histerectomia não for total Nestas circunstâncias, deve-se associar um progestagênio. Os estrogênios são empregados, em TRH, nas doses capazes de manter níveis plasmáticos suficientes para aliviar os sintomas vasomotores, reverter a atrofia urogenital e prevenir a osteoporose. Os estrogênios empregados em TRH são o estradiol, os estrogênios conjugados eqüinos, o estriol e o promestrino (ANDERSON; LIMACHER; ASSAF, 2004).

6 As pacientes que não melhoram dos fogachos com a estrogenioterapia, podem se beneficiar com a adição de androgênios. O uso de androgênios em associação com os estrogênios, para fins de TRH em mulheres pós-menopáusicas, não dispensa a adição de progestagênios para a adequada proteção endometrial (FERNANDES et al, 2008). Muitos dos efeitos benéficos e adversos dos hormônios são dose-dependentes. Por essa razão, há uma tendência na redução das doses hormonais nos esquemas de TRH, o que poderá trazer novas perspectivas de redução dos riscos relacionados ao seu uso, de uma forma semelhante àquela ocorrida com os contraceptivos hormonais orais (BAILAR, 2003). Os esquemas terapêuticos mais utilizados em TRH são a monoterapia com estrogênios isolados (THE), para mulheres sem útero, e os esquemas combinados estro-progestativos (THEP), para mulheres com útero. Estes podem ser administrados de forma combinada-seqüencial (THEPcs), para mulheres que preferem o sangramento cíclico, ou combinada-contínua (THEPcc), para mulheres que querem não sangrar. Ao dar preferência a esquemas hormonais seqüenciais, que proporcionem uma redução da freqüência da administração dos progestagênios, abrem-se as perspectivas no sentido de reduzir os efeitos adversos da TRH (ALVES; VISMARI, 2003). Em relação às contra-indicações à TRH, são consideradas algumas patologias tais como doença tromboembólica aguda e recorrente, doença hepática grave, câncer de endométrio recente, câncer de mama, sangramento vaginal não diagnosticado e as porfirias (FERNANDES et al, 2008). Uma vez iniciada a TRH, com objetivos determinados, a sua continuação ou interrupção irá depender da manutenção dos benefícios para os quais ela foi iniciada, do aparecimento de efeitos adversos, do perfil de riscos e benefícios durante o seu seguimento, da melhora da qualidade de vida, da preferência da mulher em continuar a TRH após ser suficientemente informada e da experiência e consciência clínica de cada médico (BAILAR, 2003).

7 INDICAÇÕES CLÍNICAS PARA O USO DA TRH Após a publicação do estudo WHI, a Sociedade Norte-Americana de Menopausa (NAMS, 2002), convocou um grupo de especialistas com o objetivo de avaliar as indicações atuais da TRH. De acordo com os especialistas existem diversas situações em que se deve ou não fazer uso da TRH, entre elas: no tratamento dos sintomas da menopausa (vasomotores e urogenitais) a TRH permanece como indicação primária, tanto para a terapia de reposição isolada com estrogênios (TRE), quanto para a associação estrogênios/ progestógenos; o uso isolado do estrogênio ou associado ao progestógeno deve ser limitado a curtos períodos de duração, atentando especificamente para a qualidade de vida das mulheres e tendo em vista que toda mulher, candidata à utilização de terapia de reposição após a menopausa, deve ser informada sobre os riscos e benefícios; já os progestógenos são indicados exclusivamente para as usuárias de estrogênio com útero intacto, com o objetivo de proteção endometrial (WHI, 2002). Nenhum regime de TRH está indicado para a prevenção doenças cardiovasculares(dcv). Alternativas terapêuticas devem ser consideradas. Não há clareza, ainda, sobre o uso do estrogênio isolado no que tange a prevenção primária da DCV, porém estudos mostram ocorrência menor de DCV na mulher antes da menopausa do que no homem, aumentando a incidência nas mulheres após a menopausa. O estrogênio exerce diversas ações benéficas sobre os parâmetros de risco cardiovascular em estudos clínicos. Os principais efeitos são: melhora do perfil lipídico, do fluxo vascular arterial, avaliado por dopplervelocimetria em várias artérias, da pressão arterial e do débito cardíaco. Dados experimentais relatam, entre outros benefícios, efeitos vasodilatadores nas artérias, devido à liberação de óxido nítrico pelo endotélio e outras substâncias que controlam o tônus arterial. Estudos também mostram ação antioxidante do estrogênio na placa ateromatosa e diminuição da resistência periférica à insulina (MENDELSOHN; KARAS, 1999). Apesar dos esteróides já terem sido aprovados pela FDA, com o intuito de prevenção da osteoporose, outras formas alternativas devem ser consideradas, avaliando sempre a equação risco-benefício. Se indicados, os esteróides de

8 reposição devem ser de baixas doses, pois são eficazes na melhora dos sintomas, preservação da densidade mineral óssea, além de não propiciar risco de hiperplasia endometrial. Não há, até o momento, confirmação de benefícios a longo prazo do uso de esteróides por outras vias (NAHAS, 2005). A partir do WHI e destas recomendações, entende-se que, prudentemente, a TRH só deve ser prescrita em mulheres sintomáticas, num período nunca superior a cinco anos, utilizando-se de hormônios naturais e de baixas doses. É imperioso, no entanto, sempre individualizar os casos. Monitorização anual com mamografia deve ser obrigatória e estímulos em relação à atividade física, dieta equilibrada e abolição do tabagismo devem ser sempre considerados (LIMA; ALDRIGHI, 2002). PATOGÊNESE DO CÂNCER DE MAMA A história natural do câncer de mama indica que o curso clínico da doença e a sobrevida variam de paciente para paciente. Esta variação é determinada por uma série complexa de fatores, tais como a diferença na velocidade de duplicação tumoral, o potencial de metastatização do tumor e outros mecanismos, ainda não completamente compreendidos, relacionados com a condição imunológica, hormonal e nutricional do paciente. Apesar de certos aspectos anatômicos, como o tamanho do tumor primário e as condições dos linfonodos continuarem sendo fatores importantes na avaliação prognóstica, uma série de características histológicas e biológicas como grau nuclear, grau histológico e dosagem de receptores hormonais são determinantes para o prognóstico da evolução da doença (ABREU; KOIFMAN, 2002). Múltiplos fatores se relacionam com a incidência, sendo sua etiologia bastante discutida. Observa-se aumento de risco associada à prolongada vida reprodutiva (menarca precoce, menopausa tardia), obesidade (provavelmente em decorrência de uma maior conversão periférica de andrógenos a estrógenos no tecido adiposo na pós-menopausa). Juntamente com este aumento de incidência há uma mudança nos hábitos de vida reprodutiva (menor número de filhos, gestações mais tardias

9 etc.), uma ingestão maior de contraceptivos hormonais orais e, nas últimas décadas, um aumento importante do número de mulheres, que se utilizam do tratamento de reposição hormonal (RICCI; PINOTTI; MORATO, 2002). O organismo humano é exposto a múltiplos fatores carcinogênicos, com efeitos aditivos ou multiplicativos. A predisposição individual possui papel decisivo na resposta final, porém não é possível definir em que grau ela influencia a relação entre a dose e o tempo de exposição ao carcinógeno e a resposta individual à exposição (GUIMARÃES, 2004). O período crítico de oncogênese, no câncer de mama, parece corresponder ao intervalo entre a menarca e a primeira gestação a termo, pois o lóbulo mamário, nessa fase, encontra-se em amplo processo de divisão celular até o final da adolescência. Quando a proliferação é intensa, a célula fica mais susceptível a agentes carcinogênicos, podendo resultar em mutações e transformações malignas. O desenvolvimento tumoral é lento, expressando-se com maior freqüência a partir dos 35 anos, sendo cada vez mais freqüente com o progredir da idade (BARROS; NAZÁRIO, 1994). O câncer de mama é o segundo tipo mais freqüente no mundo e o primeiro entre as mulheres. A distribuição dos casos novos segundo sua localização primária é bem heterogênea entre estados e capitais do país: as regiões sul e sudeste apresentam as maiores taxas, enquanto que a regiões norte e nordeste as taxas mais baixas e a centro-oeste, padrão intermediário (SOBRAC, 2003). Em torno de 5% dos tumores mamários são hereditários e ocorrem em mulheres mais jovens e com histórico familiar da doença, estando normalmente associado a mutações nos genes BRCA1/BRCA2 (GUIMARÃES, 2004). No processo complexo de patogênese do câncer de mama podem participar oncogenes (CYPA7, EDH 17B 2, ER, HER2/neu), genes supressores de tumores (p 53, BRCA1, BRCA2), fatores de crescimento (TGFβ, EGF, IGF), fatores inibidores (TGFβ) e hormônios (estrógeno, progesterona, prolactina, hormônios tireoidianos) (Figura 1). Acredita-se que o processo de transformação celular dependa, fundamentalmente, da ocorrência de alterações moleculares que desregulam a ação de oncogenes, de genes supressores de tumor e a produção de fatores de crescimento pelo estroma circunjacente ao tumor (YAGER; LIEHR, 1996). Tais

10 fatores de crescimento, produzidos pela própria célula tumoral (autócrinos) ou pelo estroma (parócrinos), estimulariam positivamente o processo de proliferação celular. Figura 1 - Modelo de cancinogênese mamária onde participam hormônios, fatores de crescimento, oncogenes e genes supressores de tumores. PRL: Prolatina; Pg: Progesterona; E: Estrógeno; IGF: Fator de crescimento do tipo insulínico; T3/T4: Hormônios Tireoidiannos; EGF: Fator de crescimento epidérmico; TGFβ; Fator de crescimento tumoral do tipo α; RNA mensageiro. Fonte: CARREÑO; PEIXOTO; DEL GILGIO, 1999. Os BRCA1 e BRCA2 são os genes humanos que pertencem a uma classe de genes conhecidos como supressores de tumor. Em condições normais esses genes ajudam garantir a estabilidade do material genético da célula e ajudar a impedir o crescimento celular descontrolado. Mutação destes genes tem sido associada ao desenvolvimento de câncer de mama hereditário e câncer de ovário (LOURENÇO; MOREIRA, 2004). As Mutações nos genes BRCA (mais de 2.000 mutações distintas já foram descritas) podem resultar na produção de proteínas truncadas que perdem suas funções ou decaimento de RNA. Considerando que o câncer de mama hereditário é uma condição autossômica dominante, a pessoa afetada pode ser portadora de um alelo normal, porém na maioria dos casos esse alelo normal é perdido, resultando em perda total da função. Esse mecanismo de ação sugere que BRCA1 e BRCA2 estejam na classe de genes supressores de tumor, uma vez que a perda da função de suas proteínas pode resultar no desenvolvimento de neoplasias (ABREU; KOIFMAN, 2002).

11 Mutações no gene BRCA1 são conhecidas como a causa mais freqüente a predisposição aos cânceres hereditários de mama e ovário. Embora menos que 10% de todos os casos de câncer de mama e ovário manifestem características hereditárias, estima-se que até 80% dos casos hereditários são relacionados a mutações no gene BRCA1. A maioria das mulheres com câncer de aparecimento precoce e forte história familiar são portadoras de mutações sem BRCA1 (LOURENÇO; MOREIRA, 2004). MECANISMOS DO DESENVOLVIMENTO DO CÂNCER DE MAMA NA TRH O risco de desenvolvimento de câncer de mama talvez seja o principal ponto de discussão quanto às consequências envolvidas na TRH utilizada na menopausa. A relação câncer de mama e estrogênio é conhecida desde que se demonstrou que a ooforectomia bilateral resultava na melhora do prognóstico do câncer mamário durante o menacme (STEFANICK et al, 2006). Hormônios endógenos e exógenos promovem proliferação celular, e com isso levam ao acúmulo de erros genéticos. O aparecimento de um fenótipo maligno depende de uma série de mutações somáticas que ocorrem durante a divisão celular, porém os genes específicos envolvidos na progressão de cânceres relacionados aos hormônios ainda não são totalmente conhecidos (HENDERSON; FEIGELSON, 2000). Acredita-se que os hormônios esteróides sexuais interfiram na replicação celular mamária, alterando a ativação de genes no DNA e determinando a transformação neoplásica, efeito este reconhecido pela ação promotora do estrogênio em células tumorais de animais de experimentação e de linhagens celulares de câncer de mama em que ocorre expressão e transcrição de fatores de crescimento, oncogenes e outros peptídeos (CHEN et al, 2006; TAMINI et al, 2006). Contudo, este efeito não foi comprovado em primatas, nem em seres humanos. Além disso, a progesterona teria efeito mitogênico em células mamárias humanas durante a fase lútea do ciclo menstrual (PIKE et al, 1993).

12 As mudanças hormonais da puberdade incluem aumentos de níveis de estrógeno e prolactina na circulação, ambos exercem importantes efeitos no epitélio mamário. O efeito protetor da menopausa precoce, tanto natural ou induzida, pode ocorrer devido à redução dos níveis de estrogênio na circulação. Esse modelo apóia a idéia que a terapia de reposição hormonal poderia aumentar o risco de desenvolvimento de câncer de mama se for realizada por um longo período (PIKE et al, 1993). O estudo da interação de medicamentos com estrogênio e progestagênio no risco de câncer de mama é complexo, pois existem diversas formas de apresentação destes hormônios, diferentes vias de administração, tempos de uso variáveis e antecedentes individuais distintos, dificultando o desenho de ensaios clínicos e demandando grande número de pacientes em seguimento (MENDELSOHN; KARAS, 1999). INCIDÊNCIA DE CANCER DE MAMA EM PACIENTES QUE UTILIZAM A TRH Os estudos observacionais sobre a associação da terapêutica hormonal e câncer de mama apresentam muitas limitações. Os regimes de terapêutica hormonal existentes representam um viés importante. Muitas mulheres podem não recordar claramente o esquema que utilizaram ao rever sua história de risco, principalmente as selecionadas como controle. Ao contrário, as usuárias de hormônios que porventura desenvolveram um câncer podem supervalorizar o uso da terapêutica hormonal. As duas situações têm potencial para influenciar os resultados finais. A primeira, mascarando a associação TRH câncer de mama e a segunda, superestimando-a (PIKE et al, 1993). Estudos observacionais, coletados em metanálise envolvendo dados de mais de 100.000 mulheres, mostram um aumento estatisticamente significante no risco para carcinoma de mama em usuárias de TRH. O risco relativo de ter neoplasia maligna de mama aumenta em 2,3% para cada ano de uso, e torna-se significativo apenas após 5 anos de uso, com risco de 1.35 para 5 anos ou mais. Para mulheres

13 entre 50 e 70 anos que nunca usaram hormônio, a prevalência de carcinoma de mama é de 45 casos para cada grupo de 1.000 mulheres. Ao tomar hormônio, o número de casos extras para cada 1.000 mulheres seria de 2 casos em 5 anos de uso, 6 casos em 10 anos de uso e 12 casos em 15 anos de uso. Apesar da incidência do carcinoma de mama aumentar com a TRH, não há aumento na mortalidade associada ao uso desta terapia. Não há elevação do risco em exusuárias, sendo que 5 anos após descontinuação do uso, o risco retorna aos níveis basais (SOBRAC, 2003). A primeira triagem randomizada e controlada foi o Women s Health Initiative Randomized Controlled Trial (WHI), com 16.608 mulheres menopausadas, com idade de 50 a 79 anos, as quais foram randomizadas para placebo (8.102 mulheres) ou para TRH contínua combinada com 0,625 mg de estrogênios eqüinos conjugados e 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona diários (8.506). Após 5,2 anos de seguimento, o estudo teve que ser suspenso, pois o número de casos de carcinoma de mama atingiu o limite pré-determinado do risco relativo, implicando riscos maiores que benefícios. O risco relativo para esta neoplasia foi de 1,26 (IC 95%=1,0-1,59), ou seja, para cada 10.000 mulheres usando estrogênio mais progestogênio, surgiriam 8 novos casos de carcinoma da mama por ano Este risco não foi maior para pacientes com antecedente familiar de carcinoma de mama nem como outros fatores de risco, exceto pelo uso prévio de TRH combinada. Houve aumento de 15% no risco relativo na incidência de carcinoma no grupo de estudo com TRH prévia por menos de 5 anos e 53% de aumento para as usuárias por mais de 5 anos. Isto pode sugerir um efeito cumulativo tempo dependente da reposição hormonal após a menopausa. O fato de o estudo ter sido interrompido antes do prazo previsto não permitiu avaliar o risco de morte por carcinoma de mama no grupo de estudo a longo prazo, embora no período de 5 anos não houve diferença na taxa de mortalidade (WHI, 2002). Muitos especialistas acreditam que o uso da medroxiprogesterona associado ao estrogênio foi o grande responsável pela interrupção do braço do estudo WHI devido ao aumento do risco de câncer mamário e de doença cardiovascular. Os dados disponíveis mostram que, para mulheres sem fatores de risco específicos, a terapia hormonal combinada com estrogênio e progestagênio confere maior risco do

14 que estrogênio isoladamente, sendo que o uso prolongado de estrogênio também pode conferir maior risco de câncer de mama, comparativamente ao não uso ou ao uso por período curto salientando-se que o estudo WHI não observou este aumento de risco, durante até sete anos de uso porém, o maior tempo de duração da terapia hormonal combinada com estrogênio e progestagênio parece conferir aumento de risco (HEGG et al, 2009). Em mulheres com antecedente de câncer mamário, o ensaio clínico, multicêntrico, multinacional e randomizado HABITS procurou avaliar prospectivamente a segurança da TRH nestas pacientes. Contudo, foi interrompido com pouco mais de dois anos de seguimento em decorrência da maior recorrência de câncer nas usuárias da terapia hormonal (RR 3,3, IC 95%: 1,5-7,4). Apesar deste resultado, ainda há dúvidas a respeito do eventual benefício que a TRH poderia proporcionar em alguns subgrupos específicos de sobreviventes de câncer de mama. Séries pequenas de pacientes, com carcinoma mamário receptor de estrogênio negativo, submetidas a terapia estrogênica parecem apresentar benefício (HOLMBERG, ANDERSON, 2004). CONSIDERAÇÕES FINAIS As evidências disponíveis favorecem a conclusão de que a TRH está associada ao desenvolvimento de câncer de mama. Não se sabe, porém, se este efeito é resultado da promoção de câncer preexistente ou decorre do desenvolvimento e aparecimento de novas células neoplásicas. Considerando os dados do estudos aqui analisados a terapia hormonal apresenta tendência de maior risco para câncer de mama quanto maior o tempo de uso, especialmente após 10 anos. Aparentemente, o aumento do risco de câncer de mama se reduz com a interrupção da terapia hormonal. Apesar da associação entre terapia hormonal combinada e risco de câncer de mama, o efeito sobre a mortalidade é incerto. Assim cumpre atentar que para o fato de que a reposição hormonal, quando realizada, deve sempre ser individualizada visando a melhora da qualidade de vida, não sendo possível a padronização do tipo de tratamento utilizado.

15 HORMONE REPLACEMENT THERAPY X BREAST CANCER ABSTRACT The deficiency of estrogens was considered by many people as a physiological condition and not pathological, probably because the ovarian inadequacy is genetically programmed. However with the increase of the expection of the women s life, the negative impact of the deficiency of estrogens became more significant. Hormone replacement therapy has been going through doubts and uncertainties, and as a result of various publications related to its use this article offers a theoretical approach to the relationship between hormone replacement therapy and breast cancer. It was used as methodology bibliographical researches made in libraries and internet. The texts of books and scientific articles were studied and the contents of them were selected for the elaboration of this work with which to identify the relationship between hormone replacement therapy and the development of breast cancer. The hormone replacement therapy (HRT) is recommended to alleviate the vasomotores symptoms and treatment of vaginal atrophy. In spite of the acquaintances advantages, approximately 70% of the women interrupt the treatment after the first year. One of the principal causes of the low adherence of HRT is the bleed irregular, other reasons includes mastalgia, nausea, chronic headache, profit of weight and hydro retention, besides the fear of cancer, especially breast cancer. The decision of a woman to use the TRH is a complex process and it is recommended by the doctor, who is taking care of her by the individual risk of diseases. Key-words: Breast cancer. Hormone Replacement Therapy. Menopause. REFERÊNCIAS ABREU, E.; KOIFMAN, F. Fatores prognósticos no câncer de mama feminino. Revista Brasileira de Cancerologia. v. 48, n. 1, p. 113-131, 2002. ALDRIGHI, J. M.; ALDRIGHI, C. M. S.; ALDRIGHI, A. P. S. Alterações sistêmicas no climatério. Revista Brasileira de Medicina. v. 59, p. 15-21, 2002. ALVES, E. A.; VISMARI, L. Terapêutica de Reposição Hormonal em Mulheres Menopausadas: riscos e benefícios. Ciência e Saúde, v.2, p. 77-81, 2003. ANDERSON, G. L.; LIMACHER, M.; ASSAF, A. R. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, v. 291, p. 701-712, 2004. BAILAR, J. Hormone-replacement therapy and cardiovascular disease. N. Eng. J. Med., v. 349, p. 521-522, 2003.

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