Faculdade de Medicina da Universidade do Porto Imunologia Sistema imunológico: a resposta imunológica inespecífica 2ª aula 22/09/2006 Desgravada por: Nilza Pinto e Patrícia Amaral No sistema imunológico podemos ter: -Uma resposta inata, inespecífica (relativamente independente do agente agressor). -Uma resposta adquirida, específica (reconhecimento do agente agressor-antigénio) e com memória do contacto com o antigénio. Nesta aula falaremos da resposta da imunidade inespecífica, que pertence a todo um grupo de sistemas que nos vão ajudar a defender de microorganismos e agentes agressores, mas cuja característica principal é actuarem independentemente da natureza do agente agressor, isto é, não exigirem um reconhecimento específico do agente agressor em causa. Em contrapartida, temos a resposta adquirida ou específica que é um pouco mais sofisticada. Está articulada com a resposta inata e aparece como uma segunda linha de defesa. É adquirida no sentido que a resposta vai melhorando e se vai tornando cada vez mais eficaz. Tem especificidade e consegue reconhecer o agente agressor (a que nós passamos a chamar antigénio) e depois mantém a memória do contacto com esse agente agressor (quer dizer que ao longo do tempo se vai tornando mais eficaz). Convém também chamar a atenção que os termos inata, adquirida, específica, vêm muitas vezes entre aspas porque não são tão simples como os tentamos classificar! Dentro da imunidade inespecífica temos algumas barreiras 1
como por exemplo as barreiras mucosas. Na árvore respiratória os elementos ciliares e a produção de muco travam bactérias, um pólen (tadito, é chato quando se é marginalizado pela população dos grãos de pólen...e também pela dos grãos-de-bico ), partículas inertes que entrem no pulmão e permitem que estes sejam eliminados para não chegarem aos alvéolos e perturbar as trocas gasosas. Isto é um exemplo típico de um mecanismo de defesa em que não existe reconhecimento do agente agressor. Dentro da imunidade inespecífica quando falamos de barreiras anatómicas como a pele e as membranas mucosas podemos falar também das características das barreiras fisiológicas relacionadas com elas. Temos como exemplo a temperatura e o ph da pele e do tubo digestivo e ainda mediadores químicos que estão induzidos, inespecificamente a defender o hospedeiro. Temos também um componente muito importante que são os componentes celulares. Alguns deles estão relacionados com a fagocitose, isto é, com a capacidade que algumas células circulantes (nomeadamente granulócitos e monócitos e algumas células estruturais nos tecidos como os macrófagos) têm de fagocitar e englobar os agentes agressores e através da sua maquinaria tóxica (enzimas, etc) eliminar esses agentes agressores. Para isto existe um componente móvel celular, sobretudo neutrófilos (que se movem mais rapidamente) e monócitos (que se movem um pouco mais lentamente). Há um componente tecidular que são os macrófagos, e depois existem alguns sistemas solúveis que são importantes: quer sistemas de reconhecimento alargado (a nível da membrana celular de algumas células, nomeadamente as células macrofágicas), quer alguns sistemas solúveis que são independentes para potenciar esta actividade das células fagocíticas. Esta potenciação chama-se opsonização e é um sistema que está sobretudo relacionado com a captação de agentes agressores por estas células fagocíticas e algumas delas também vão ter função de activação. Existe um sistema parecido com o sistema de coagulação-fibrinólise que se chama Sistema Complemento que também actua em cascatas. Este também pode estar articulado com o da coagulação, isto é, enzimas da coagulação podem activar o Complemento. É um sistema de proteínas plasmáticas que estão organizadas em cascatas, e que quando activadas até ao fim resultam na lise da célula ou microorganismo. Ao longo da cascata, vão-se libertando fragmentos de proteínas plasmáticas que vão favorecer a opsonização (opsoninas). Para além disto, outros destes componentes têm uma actividade de recrutamento de células inflamatórias (quimiotaxia). 2
O Complemento pode ter um papel muito importante para uma primeira reacção a um agente agressor porque pode recrutar as barreiras fagocíticas, chamá-las pela tal actividade quimiotáxica e induzir a resposta inflamatória. Este sistema tem várias vias de activação, pelo que é um sistema plástico. Como tem as várias vias de activação, há um sistema de controlo senão à mínima coisa estávamos com uma extensa inflamação aguda! Estas vias são diferentes. Uma delas, por exemplo, pode estar ligada à resposta específica antigénio-anticorpo, o que quer dizer que sendo da imunidade inespecífica ela tem um braço ligado à imunidade adquirida. Outras, por exemplo, são vias que reconhecem padrões das moléculas patogénicas. Uma delas é a chamada via das lectinas que começa com uma proteína que se chama MBL (manose-binding lectin). A MBL é uma lectina que se liga a resíduos de manose e fucose que estão organizados de uma determinada maneira na superfície de microorganismos. A MBL circula e ao ser activada liga-se à superfície do microorganismo que tem manose e fucose, despoletando a activação da cascata do complemento e sinalizando o microorganismo (porque ao activar a cascata vai libertar fragmentos quimiotáxicos para as células inflamatórias, que funcionam como um localizador). Claro que isto é um sistema primário de reconhecimento porque qualquer organismo com manose e fucose pode ser reconhecido. O mesmo acontece na outra via que é a via alterna, em que todos os antigénios que tenham lipopolissacarídeos na membrana podem activar a via alterna e o resultado vai ser o mesmo. Estão a ver então que não há uma especificidade fina, há sim uma especificidade relativa. De qualquer modo este sistema funciona um pouco como um sistema de aviso de que qualquer coisa perigosa entrou em contacto com o organismo. Isto é, para além dos 3
estragos que os microorganismos às vezes fazem por uma questão de espaço (começam a proliferar e produzem enzimas que destroem os tecidos) mesmo quando não fazem estragos nenhuns, o complemento liberta moléculas quer da via alterna quer da via das lectinas de modo que começa a haver uma canalização, uma libertação de pequenos compostos que chamam o componente fagocítico. Depois da chamada desse componente fagocítico vamos assistir à quimiotaxia (chamada de granulócitos), opsonização, lise celular, e se a cascata for até ao fim é capaz de destruir algumas bactérias. Mas este componente é sobretudo importante porque muitos fagócitos têm receptores para componentes do complemento que quando reconhecem captam com mais facilidade o agente agressor, isto chama-se opsonização. Temos uma célula que estava muito quietinha e a certa altura qualquer coisa chocou com ela e ligou-se aos seus receptores e ela começa a ficar chateada (pois claro que fica chateada!) e a produzir coisas que não são tão inócuas para o hospedeiro. Portanto estas barreiras fagocíticas e endocíticas que são veiculadas por estas células móveis e células tecidulares quando vão fagocitar e digerir os microorganismos e agentes inertes muitas vezes vão acabar por ser activadas e produzir outro grupo de resposta biológica que nós temos nesta imunidade inespecífica que são as chamadas barreiras inflamatórias, isto é, a sequência final que vai resultar numa inflamação naquele ponto de entrada do microorganismo ou do agente agressor. Muitos dos sistemas que recrutam células inflamatórias têm alguma redundância, ou seja, têm a vantagem de chegarmos ao mesmo resultado de várias maneiras e a desvantagem de ser difícil para o médico chegar ao diagnóstico (só mesmo o Dr. House, ou casota para os amigos!). Portanto o último componente de que vos queria falar são realmente as barreiras inflamatórias. Para estas barreiras inflamatórias também temos componentes solúveis e componentes celulares pré-inflamação. Por exemplo, dentro desses componentes há mediadores da inflamação importantes que vão incluir o Complemento, que é um sistema em que as proteínas a circular estão off e não fazem mal a ninguém, andam juntas a circular sem chatear ninguém, mas se o sistema começa a ser activado vão desencadear a inflamação. A própria disposição dos tecidos pode perturbar algumas células potencialmente inflamatórias que são estruturais e estão quietinhas nos tecidos mas quando destruídas libertam substâncias inflamatórias. Os próprios fagócitos quando são activados começam a libertar, por exemplo, mediadores lipídicos (metabolitos do ácido araquidónico). Portanto vamos ter componentes solúveis e componentes celulares desta inflamação e basicamente vão ser desencadeados sempre que um microorganismo ou agente agressor entre no 4
hospedeiro. Ou seja, as barreiras não funcionam, ele entrou e qualquer coisa o sinalizou e começa a desencadear uma resposta monótona inflamatória mas que é importante. Para esta resposta inflamatória também são importantes mediadores solúveis que vão chamar, por exemplo, neutrófilos para fora do vasos (aí está a dinâmica inflamatória) mas também as próprias células estruturais que podem libertar mediadores inflamatórios. Dentro das células que estão nos tecidos temos os macrófagos que são parte importante na resposta inflamatória. Os macrófagos teciduais para além da fagocitose e destruição dos agentes endocitados podem libertar sinais que actuam nas diferentes vias inflamatórias; as suas enzimas hidrolíticas para além de actuarem sobre o agente fagocitado, quando saem cá para fora também vão promover a resposta inflamatória, nomeadamente degradando o tecido à volta. Depois temos uma série de moléculas solúveis que são sobretudo citocinas. As citocinas são pequenas moléculas que fazem comunicação entre células, um pouco como as hormonas, mas não têm tantos efeitos à distância (têm sobretudo efeitos de proximidade) e funcionam como uma linguagem entre células. Há uma série de citocinas que têm influência na resposta inflamatória (por isso é que nós muitas vezes falamos nesta barreira inflamatória e colocamo-la em termos pedagógicos logo a seguir às barreiras fagocíticas porque realmente elas estão muito ligada à activação dos fagócitos). Temos aqui algumas citocinas representadas As interleucinas devem o seu nome ao facto de comunicarem com os leucócitos (verificou-se que comunicam com outras células mas o nome ficou). A IL-1 promove a inflamação, o TNF a eliminação de patogenes, os Interferões são citocinas importantes sobretudo nas infecções víricas. 5
Também temos aqui outro grupo: CSF (colony-stimulating-factor) que é a designação que se dá sobretudo aos factores de hematopoiese, isto é, fazem a diferenciação das células leucocitárias e partir da medula óssea (são as hormonas para a hematopoiese). Muitos macrófagos produzem factores que estimulam vários tipos de colónias: se forem G-CSF estimulam colónias de granulócitos (neutrófilos sobretudo); se forem M-CSF estimulam colónias monocíticas; se forem GM-CSF estimulam colónias quer granulocíticas quer monocíticas. Estes macrófagos podem promover, libertar este tipo de citocinas que nós chamamos hematopoiéticas que promovem, induzem a hematopoiese, o que podem ver que dá muito jeito. Estamos com uma inflamação que chateia os macrófagos residentes, eles começam a libertar citocinas e estas começam a sinalizar a medula que é preciso mais granulócitos, mais monócitos para controlar o agente em causa. Por isso é que nas urgências pedimos um leucograma (se for muito elevado, há muita inflamação). Tudo isto não actua isoladamente e vai activar alguns sistemas. Temos os vários componentes e também temos pequenos fragmentos que vão, por exemplo, induzir quimiotaxia dos granulócitos que vieram cá para fora, alguns deles vão opsonizar bactérias e promover a sua captação por macrófagos. Os macrófagos não destroem só, libertam algumas enzimas que podem chatear as células que estão sossegadas, as células estruturais. Estas começam a degradar tecido à volta e libertam as tais citocinas e metabolitos do ácido araquidónico e começam a irritar os vasos que estão naquele tecido. As células endoteliais recebem estes sinais e começam a ficar irritadas com estes mediadores e os neutrófilos quer queiram quer não começam a sair cá para fora. E é isto que abre caminho à diapedese destes elementos celulares, nomeadamente os neutrófilos que são os que existem em maior número. E assim se estes neutrófilos libertam citocinas para a medula ainda melhor, porque há mais neutrófilos a chegarem àquele local e portanto esta reposta inflamatória vai estar muito articulada com a actividade das células fagocíticas e com a actividade destes mediadores que nós falamos e que estão interligados com os macrófagos. Portanto elementos celulares que estão envolvidos na imunidade inespecífica neste componente fagocítico são essencialmente granulócitos, neutrófilos e eosinófilos e monócitos quer circulantes quer os macrófagos tecidulares. Depois ainda temos algumas células auxiliares: mastócitos que são sobretudo estruturais (nos tecidos), os basófilos circulantes (equivalentes dos mastócitos na circulação) e que são células sobretudo pró-inflamatórias e que estão presentes em quase todos os tecidos. 6
São células carregadas de mediadores inflamatórios nomeadamente histamina, isto é qualquer um de nós pode ter uma lesão na pele e passado um bocadinho edema, com uma mínima acção inflamatória. Se esta lesão for traumática é provocada pela desgranulação dos mastócitos. No caso dos mastócitos o componente é sobretudo histamina que produz rapidamente vasodilatação e distribui a irrigação, produzindo comichão. Os mastócitos estão presentes na pele e nas mucosas, se houver lá complemento e pequenos fragmentos que conseguem activar estas células, elas começam a libertar prostaglandinas, histamina, leucotrienos, derivados da ác. araquidónico que vão contribuir também para a inflamação. Portanto células deste tipo, mastócitos e basófilos também estão envolvidos nesta resposta inespecífica. Também temos as plaquetas, estas também são ricas em metabolitos do ác. araquidónico que como vocês sabem estão relacionadas com a coagulação e com o sistema do complemento e algumas citocinas. O sistema do complemento tem pouca ligação ao sistema da coagulação e vice-versa, portanto estes sistemas que vos falei: a coagulação - fibrinólise, o sistema das cininas, o sistema do complemento apesar de serem diferentes, têm algumas enzimas e alguns reguladores que podem regular os múltiplos aspectos dos vários sistemas. Muitas vezes quando há activação do complemento podemos induzir a agregação plaquetária e favorecer a coagulação, pois a coagulação também pode dar jeito na resposta inflamatória. Se nós temos uma inflamação que decorre sobretudo com dilatação dos vasos, com chamada de células àquele local, também não nos interessa muito que aqueles microrganismos passem para a circulação, se eles estão localizados nos tecidos o que é que acontece? Aquele tecido provoca uma resposta inflamatória, mas pelo menos o agente está lá localizado, se passar para a circulação já é um história muito mais complicada. 7
Portanto muitas vezes esta resposta inflamatória termina também em activação da coagulação, nomeadamente das plaquetas que fazem microtrombos locais, estes microtrombos são um compromisso: por um lado podem dificultar a irrigação do tecido e este tecido necrosar mas por outro lado também garantem que a inflamação fica ali contida e que não se dissemina, nomeadamente o agente agressor. Os macrófagos e algumas células tumorais quando estão activadas vão produzir IL-1 e IL-6 e TNF. Estas são citocinas pró-inflamatórias e que fazem um bocado a ponte entre o que são as citocinas e as hormonas isto é são um grupo de citocinas que para além dos efeitos locais que são muito interessantes (fazem sobretudo comunicação célula a célula) estas citocinas também têm efeitos à distância. Os efeitos à distância destas citocinas estão todos relacionados com a resposta inflamatória tal e qual nós a reconhecemos clinicamente, algumas delas o que é que fazem? Vão actuar no cérebro, ao nível do hipotálamo, vão fazer desregulação do SNC nomeadamente desregulação térmica, isto é vão mexer no centro da febre que está no hipotálamo. As citocinas levam à libertação local das prostaglandinas que induzem depois o aumento da temperatura corporal, é por isso que nós temos uma resposta inflamatória, principalmente se ela tiver uma certa intensidade, em que o indivíduo está com febre, - estou com dificuldades e nem me mexo, estou com febre desde ontem e não sei o que é isto esta febre é o efeito biológico desta acção à distância destas citocinas. São chamadas de pirogénos endógenos são substâncias que desregulam a temperatura endogenamente e que dá muito jeito como viram ao bocadinho para impedir o crescimento de alguns microrganismos. Se a temperatura estiver óptima não temos de nos preocupar. As citocinas têm outra função importante por exemplo ao nível do fígado vão induzir a produção de algumas proteínas, o fígado está lá sossegadinho a produzir sobretudo albumina e a certa altura há libertação destas citocinas e começa a mudar a síntese proteíca, em vez de albumina começa a produzir outras coisas, coisas que estão relacionadas com a inflamação: fibrinogénio para a fibrinólise, CD4, manose binding lectin, alguns factores do complemento, começa a produzir mais proteínas que já se sabe que vão ser precisas para controlar a inflamação. Nós usamos alguns destes marcadores para saber se realmente há inflamação sistémica, por exemplo por um leucograma na urgência sabemos se é uma inflamação aguda ou se o doente já a tem há mais tempo (inflamação crónica). Leucograma pode ser diferenciado em agudo ou crónico porque realmente há proteínas (proteínas de fase aguda) que habitualmente existem em concentrações muito baixas na circulação, mas quando há inflamação estas aumentam, são por isso sinal que a inflamação está a decorrer. 8
Claro que, e depois de falarem nesta dinâmica, no final da inflamação volta tudo ao normal, ao sossego que é o fim último da resposta imunológica, não queremos que nos chateiem cá dentro, nós queremos é que se mantenha o equilíbrio sem grandes problemas. É facto que os microrganismos não estão a dormir, como falei também todas as explicações e redundâncias de algumas respostas imunológicas estão relacionadas também com a erradicação do microrganismo. Há milhões de anos, estes foram evoluindo de forma perspicaz, há microrganismos e microrganismos. Há uns que não fazem mal ao hospedeiro e outros que a resposta inflamatória consegue destruir-los e outros que é um dos grandes problemas: são os microrganismos que crescem no interior das células. Há então microrganismos que para não se chatearem com estas coisas todas que estão cá fora, e que lhes fazem mal, eles arranjam maneira tipo Cavalo de Tróia - e entram para dentro das células e aqui já não o chateiam. Como há tanta coisa que pode destruí-los cá fora, quando podem entrar para dentro da célula, melhor! Ora bem, o exemplo típico, que temos aqui em baixo é o agente da malária, um parasita, uma micobactéria - microrganismo que consegue sobreviver aos macrófagos, adquirem um mecanismo que lhes permite isso, podem ser fagocitados na maior (yô, morangos com adoçante rulam!) pelos macrófagos, às vezes até querem, às vezes até têm sistemas que favorecem a fagocitose e depois lá dentro têm maneira de resistir ao macrófago. E o exemplo que interessa mais focar são os vírus, os vírus para se replicarem (eles não se replicam por si) têm de fazer o Cavalo de Tróia, têm de entrar numa célula e lá dentro da célula mete o seu código genético à boleia do programa que aquela célula tem, e aquela célula a certa altura além das suas proteínas começa a produzir proteínas do vírus e vai propagar o vírus a outras células. Estes microrganismos que facilmente entram para dentro das células vão produzir uma resposta mais especificada um pouco desenhada para aqueles microrganismos, a resposta especificada para uma micobactéria não é útil para eliminar um vírus e também não é melhor para eliminar o agente da malária. Há alguns componentes da resposta inespecífica que são importantes para estes agentes e que actuam logo, por exemplo as citocinas, nós sabemos por exemplo quando há uma infecção vírica ( lá está o vírus, aderiu à célula ), os vírus têm moléculas que reconhecem os receptores das células. Quando entram nestas células produzem citocinas que são chamados interferões (que vocês viram ao bocado naquela listagem de citocinas dos macrófagos e são também produzidas pelos corpos estruturais), assim os interferões são citocinas, são pequenas moléculas que interferem com a replicação vírica, mas interferem de uma maneira geral, seja qual for o vírus que esteja em causa. 9
Quando há uma célula infectada por um vírus, essa célula começa a produzir interferões (há mais do que um tipo) e o que é que fazem? São citocinas ( nunca se esqueçam! ) têm efeitos sobretudo na vizinhança, vão ajudar a célula que está ao lado, já não ajudam muito a célula que está infectada mas ajudam a célula ao lado a adquirir resistência à infecção vírica. Interferem com a replicação vírica, daí o nome interferões, como é que interferem? A coisa mais fácil é cortar a síntese proteíca, se o vírus precisa que a célula produza proteínas se esse interferão diminuir a proliferação, esta já não produz mais vírus porque o interferão bloqueou-lhe a síntese proteica. Isto actua reduzindo a proliferação celular, o que faz com que já não se produzam mais vírus. Actua independentemente do vírus que está em causa. Por exemplo no cancro o que acontece muitas vezes é que há uma proliferação anómala de uma linhagem celular e alguns cancros respondem a tratamento com interferão exactamente porque diminuir a proliferação celular, consegue assim ajudar a controlar esta doença. Depois ainda temos outro grupo de células que são células um pouco particulares, são células que temos na imunidade inata e que são chamadas as células NK, são células chamadas Natural Killer, são células linfocitárias, grandes e muitas vezes são também identificadas como LGL Large granular lymphocyte a actividade das células NK é sobretudo citotóxica e o que é que acontece? A membrana da célula infectada muitas vezes é modificada, na membrana fica lá um marcador e esta LGL vai ser activada por esse marcador e destrói a célula infectada. Portanto tem um papel muito importante na imunidade inespecífica nomeadamente na 1 a linha de defesa em relação aos vírus. Vai destruir esta célula, seja ela célula infectada pelo vírus, seja o que for, qualquer vírus que aí entrou e modificou a membrana faz com que o NK seja activado e a destrua (ver imagem anterior). É uma espécie de célula que está a vigiar e qualquer coisa que se altere nestas células, elimina-a. Claro que é uma ajuda, uma célula 10
elimina outra (se calhar não é tão vantajoso como isso); ajuda, mas é de certa maneira um bocado agressiva. Ao eliminar uma célula ficamos com menos uma célula mas também sem a cadeia de replicação vírica - a sua ajuda é de uma maneira um bocado abrutalhada (são as míticas células SD Sado-maso!), mas elimina aquela célula com infecção vírica. Claro que depende da célula que é, se é uma célula epitelial não tem grande problema, se é uma célula do SNC já pode não ser tão interessante, mas de qualquer dos modos elas estão lá para eliminar esta infecção vírica da célula. Portanto vamos lá ver este esquema, isto é células que colaboram na imunidade inespecífica: grupo fagocítico - mastócitos, neutrófilos, eosinófilos; células auxiliares e depois temos aqui as células estruturais. Estas células estruturais também colaboram pois podem produzir citocinas (podem produzir IL-1 por exemplo) e podem produzir interferões. As próprias células estruturais epiteliais podem colaborar nesta resposta do tipo inespecífico. A seguir temos as LGL que nós também metemos nestas células do componente celular da resposta inespecífica sobretudo para actuar em relação aos microrganismos que entram para as células nomeadamente vírus. E estas células todas que vocês viram da linhagem mielóide vêm a partir da célulamãe (célula progenitora), que depois se vai diferenciar nos diferentes componentes: componente eritróide, componente megacarióide, componente granulócito-monocitário, etc. Portanto esta reposta inespecífica está dependente desta linhagem mielóide e depois temos um bocadinho mais lá acima (ver imagem seguinte), outras células que têm um tronco comum que vão ser as células que estão mais envolvidas na resposta específica (enquanto estas estão envolvidas na resposta inespecífica). Temos as células NK que têm uma origem linfóide. 11
Temos outro grupo de células, estas sim vão ser importantes para a resposta que vem a seguir, que é a tal resposta com especificidade para o agente agressor e que mantém memória do contacto com o antigénio. Portanto estão a ver, há possibilidade de chamar outras células agora que vão montar uma resposta mais especificada, estas células são células linfóides linfócitos T e linfócitos B. Quando vocês falarem da dinâmica do processo inflamatório, o que vão ver quando se começam a produzir linfócitos é sinal que a inflamação não se resolveu à primeira. O anatomopatologista, quando vai ver um fígado que está inflamado, faz uma biópsia e se vir neutróflos e alguns sinais de destruição diz isto é um processo inflamatório agudo mas se pelo contrário vir linfócitos em grande quantidade diz isto é um processo inflamatório crónico, o que é que significa? É que a inflamação aguda não foi suficiente para eliminar o agente agressor e foi necessário chamar o outro componente para vir ajudar nessa eliminação e esse componente que é realmente dependente dos linfócitos. Vemos dois tipos celulares, linfócitos B e T que depois vão articular esta resposta inespecífica com a resposta específica, os linfócitos B essencialmente através da produção de mediadores solúveis, por isso pode-se dizer muitas vezes que são responsáveis pela 12
imunidade humoral porque vão produzir essencialmente moléculas solúveis - as imunoglobulinas. É sobretudo através da produção de imunoglobulinas (neste caso começamos a chamar-lhes anticorpos), que depois interactuam com o agente agressor, com os antigénios. As células T actuam não por estas moléculas solúveis mas actuam ao vivo (e a cores! :p porque isto da era a preto e branco já passou ), e são células responsáveis pela imunidade específica do tipo celular e enquanto que as células B estão envolvidas na resposta específica humoral e as outras estão envolvidas na resposta inespecífica do tipo celular. Fim (Finalmente,lol) Olá caros colegas, pedimos desde já desculpas pelos comentários, mas depois de 3h a dar os últimos retoques e em hipoglicémia já não há cérebro que funcione correctamente, não é Nilza?! - Porque é que sou sempre eu,! - Estou a brincar eu também já não estava muito bem (Pedimos também desculpas pelo atraso mas essas já se tornaram um clássico!) Tentamos ao máximo que a aula fosse o mais clara possível mas nem sempre o conseguimos, esperamos contudo que vos seja útil (acompanhem com os diapositivos da aula) Queremos agradecer a quem nos ajudou... por isso obrigado Nilza... e a ti obrigado Patrícia! Queremos agradecer à pessoa que nos disponibilizou a gravação... que nós não sabemos quem é (mas vamos saber), mas muito obrigada porque sem ti esta aula não existiria! Queremos agradecer à nossa responsável de imunologia... Paulinha que quando quer até é boa pessoa... Queremos agradecer à nossa turma, que não fez nada (eles dizem que deram apoio...), mas nós continuamos a gostar de vocês... e também aos membros que já foram da nossa turma Para acabar (se calhar não) queremos agradecer a todos do nosso ano, por fazerem dele um ano muito fixe... MEDICINA Qualquer coisa... já sabem... pf_amaral@hotmail.com e nilzapintogm@hotmail.com Bom estudo e bom natal! (para o caso de decidirem estudar imuno antes de janeiro) P.S.: Não desesperes no meio das mais sombrias aflições da tua vida, e pensa que até as nuvens mais negras deixam cair uma água branca e límpida Provérbio persa 13