Monografia do Produto

Monografia do Produto 1

2 Sumário INTRODUÇÃO... 4 HISTÓRICO DA DOENÇA POR ROTAVÍRUS... 6 Morfologia... 6 Estrutura...6 Classificação dos sorotipos...7 Transmissão...8 Patogênese...8 Perfil Clínico da Gastrenterite por Rotavírus... 9 Apresentação clínica...9 Diagnóstico...11 Controle...11 Epidemiologia da Gastrenterite por Rotavírus... 12 Incidência...12 Populações especiais sob maior risco da doença por rotavírus grave...12 Morbidade e Mortalidade...14 Impacto econômico...15 Impacto na família...16 Resposta Imune... 17 Indução de imunidade...17 Proteção conferida por infecção repetida...17 Pesquisa de Sorotipos... 18 Tendências mundiais...18 Pesquisa na Austrália...18 Pesquisa no Brasil...19 Pesquisa na China...20 Pesquisa no México...20 Pesquisa na Coréia do Sul...20 Pesquisa em Taiwan...21 DESENVOLVIMENTO DE VACINA CONTRA ROTAVÍRUS... 22 Vacinas Jennerianas monovalentes... 22 Vacinas Jennerianas modificadas baseadas em rearranjos animal-humano... 22 O conceito e o processo de rearranjos... 23 Fundamento para as vacinas multivalentes contra rotavírus... 25 Eficácia da variação da dose com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente... 25 Proteção contra todos os tipos de gastrenterite por rotavírus...25 Proteção contra gastrenterite grave por rotavírus...26 Fundamento do esquema de 3 doses da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente... 26 Vacina monovalente com rearranjo humano P1AG1-bovino (WC3)...26 Precursor tetravalente da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente...27 A questão da proteção cruzada contra sorotipos não incluídos nas vacinas... 27

3 Fundamento da administração oral das vacinas contra rotavírus... 28 Implicações da eliminação viral após a vacinação... 29 PERFIL DO PRODUTO Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente... 30 Química... 30 Forma farmacêutica... 30 Indicações... 31 Posologia e Administração... 31 Mecanismo de Ação... 33 ESTUDO DE EFICÁCIA E SEGURANÇA PARA ROTAVÍRUS (REST)... 34 Desenho do Estudo... 34 Risco de Intussuscepção (Desfecho Primário)... 35 Eficácia no Subestudo de Eficácia Clínica... 37 Eficácia em Bebês Prematuros... 40 Eficácia em Bebês que Receberam Outras Vacinas Concomitantemente... 40 Imunogenicidade... 40 Tolerabilidade... 41 Incidência de doenças gastrintestinais exceto a intussuscepção...41 Perfil de segurança em bebês prematuros...42 Perfil de segurança quando administrada com outras vacinas...42 Contra-indicações... 43 Precauções... 43 Gravidez... 44 Uso pediátrico... 45 Interações medicamentosas... 45 INFORMAÇÕES GERAIS SOBRE O PRODUTO... 46 Forma Farmacêutica e Apresentações... 46 Instruções para os profissionais de saúde... 46 Informações aos pais/tutores... 46 Referências bibliográficas... 47 Vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente Circular aos Médicos... 55 Características Farmacológicas... 55 Mecanismo de Ação... 55 Eficácia... 56 Indicações... 62 Posologia... 62 Advertências... 64 Reações Adversas... 66 Superdose... 69 Armazenamento... 69 Antes de administrar a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente, recomendamos a leitura da Circular aos Médicos (bula) completa para informações detalhadas sobre o produto.

4 INTRODUÇÃO Os rotavírus integram uma grande família de vírus conhecida por causar gastrenterite em animais domésticos e em seres humanos. 1,2 O rotavírus é a principal causa de diarréia grave em crianças com menos de 5 anos de idade. 3 O vírus causa um espectro de doença que varia desde infecção assintomática até desidratação grave em conseqüência de vômitos e diarréia. 4 O controle da gastrenterite por rotavírus é de suporte, envolvendo terapia de reidratação oral (TRO), para desidratação leve a moderada e perda de eletrólitos, e terapia intravenosa imediata para desidratação grave, choque ou ambos. 5 Em todo o mundo, quase todas as crianças serão infectadas por rotavírus até os cinco anos de idade; estima-se que 1 em 5 procurará tratamento médico, 1 em 58 será hospitalizada e 1 em 285 morrerá em conseqüência da doença por rotavírus. 8 Na realidade, entre as crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em razão de gastrenterite aguda, o rotavírus é o agente causador mais freqüente. 7 Os custos econômicos associados à infecção por rotavírus durante a infância são substanciais; a gastrenterite pediátrica por rotavírus representa atualmente um importante problema de saúde pública. 8 Estudos demonstraram o alto custo da infecção por rotavírus, mesmo em situações em que é usada a solução de reidratação oral. Esses achados indicam a necessidade de medidas preventivas eficazes, tais como vacinas. 9,10 A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é uma vacina de nova geração composta de 5 rearranjos de rotavírus humano-bovino. Quatro rearranjos expressam uma das proteínas do capsídeo externo humano (G1, G2, G3 ou G4) e a proteína de ligação P7 de bovinos. O quinto rearranjo do vírus expressa a proteína de ligação humana P1[8] e a proteína G6 do capsídeo externo de bovinos. 11 Os sorotipos de rotavírus humano incluídos na vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foram selecionados porque causaram mais de 90% da doença por rotavírus na América do Norte, Europa e Austrália e 88% da doença por rotavírus em todo o mundo entre 1973 e 2003. 12 A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente é indicada para a prevenção da gastrenterite por rotavírus em lactentes e crianças causada pelos sorotipos G1, G2, G3, G4 e sorotipos G que contenham P1A[8] (como o G9). A vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente pode ser administrada a partir das 6 semanas de idade. Um esquema de vacinações com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente consiste de 3 doses administradas por via oral. 12 O Rotavirus Efficacy and Safety Trial (REST Estudo de Eficácia e Segurança para o Rotavírus), um estudo fase III conduzido de 2001 a 2004 em 11 países (basicamente em países desenvolvidos), avaliou a segurança da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente no que se refere à intussuscepção, bem como a eficácia contra a gastrenterite por rotavírus de ocorrência natural por compostos dos sorotipos G incluídos na vacina. 13 Lactentes sadios de 6 a 12 semanas de idade foram designados para receber 3 doses orais da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente ou placebo a intervalos de 4 a 10 semanas. Um total de 68.038 lactentes recebeu pelo menos uma dose da vacina ou do placebo no estudo. A pesquisa ativa não revelou aumento significativo no risco de intussuscepção nos que recebem a vacina em comparação com o placebo em qualquer período durante o estudo, sendo comprovada a hipótese primária de segurança. 13 O Subestudo de Eficácia Clínica (n=5.673) foi baseado na pesquisa ativa de todos os episódios de gastrenterite, incluindo consultas médicas devido à gastrenterite; os pais ou tutores eram contatados a cada duas semanas. A avaliação da eficácia nesse estudo foi baseada em 2.834 indivíduos aos quais foi administrada vacina e 2.839 que receberam placebo na Finlândia e nos Estados Unidos (incluindo indivíduos da nação Navajo e da tribo

5 Apache de White Mountain). Durante a primeira temporada de rotavírus depois da vacinação, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade (leve, moderada e grave), que ocorreu 14 dias ou mais depois da terceira dose, foi de 74%. 13 A eficácia contra a gastrenterite grave foi de 98%. A eficácia contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade durante as duas temporadas depois da vacinação foi de 71%. 12 Em um subestudo com 204 lactentes prematuros (<36 semanas de gestação) incluídos no REST, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi de 70,3%, o que foi semelhante à eficácia observada na população geral. 12 Em um subestudo envolvendo lactentes que receberam concomitantemente a vacina combinada contra difteria, tétano e pertussis acelular, a vacina conjugada contra Haemophilus influenzae tipo b, a vacina de poliomielite [vírus inativados]) e vacina pneumocóccica conjugada 7 - valente, a eficácia da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente contra a gastrenterite por rotavírus de qualquer gravidade foi de 89,5%, o que foi comparável à eficácia global da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente no REST. 12 Embora a relação entre resposta de anticorpos à vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e a proteção contra a gastrenterite por rotavírus não tenha sido ainda estabelecida, 12 ocorreu soroconversão (aumento de 3 vezes depois da vacinação em comparação com os títulos no período basal) em 95,2% de 189 pacientes avaliáveis no estudo REST que receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente em comparação com 14,3% dos 161 indivíduos avaliáveis que receberam placebo. 13 No REST, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi geralmente bem tolerada. 13 Entre os 9.605 lactentes incluídos no Subestudo Detalhado de Segurança (4.806 receberam a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente e 4.799 receberam placebo), as taxas de ocorrência de febre, vômitos e diarréia no período de 42 dias depois de qualquer dose foram similares entre os indivíduos que receberam vacina e os que receberam placebo. O perfil de segurança em lactentes prematuros incluídos no REST foi comparável ao observado na população total do estudo, indicando que a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente será geralmente bem tolerada em lactentes sadios nascidos prematuramente. 12 Quando administrada com outras vacinas nesse estudo clínico, a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente foi em geral bem tolerada; as reações adversas observadas mais freqüentemente (incidência 10%) nos grupos da vacina e do placebo foram conjuntivite, diarréia, vômitos, enterite, pirexia, nasofaringite, rinite e infecção do trato respiratório superior. 12 Antecipando-se aos resultados de estudos clínicos envolvendo as vacinas do rotavírus conduzidos nos países em desenvolvimento, a Aliança Global para Vacinas e Imunização (Global Alliance for Vaccines and Immunization - GAVI) e a Organização Mundial de Saúde (OMS), entre outras organizações, estimulam a introdução acelerada dessas vacinas nos países mais pobres do mundo, onde a gastrenterite por rotavírus ainda é letal. 14 Uma vez estabelecida a eficácia, espera-se que os esforços para introduzir essas vacinas nos programas de vacinação de rotina tornem-se uma prioridade global. Nos EUA, o Comitê Consultivo em Práticas de Imunização (Advisory Committee on Immunization Practices ACIP) recomendou a vacinação de rotina de todos os lactentes com a vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente depois de a vacina ter sido licenciada em fevereiro de 2006. 15 As recomendações são para a administração de 3 doses da vacina contra rotavírus, vivo, oral, pentavalente por via oral aos 2, 4 e 6 meses de idade.

6 HISTÓRICO DA DOENÇA POR ROTAVÍRUS Morfologia O rotavírus é derivado da palavra latina rota, que significa roda, porque a partícula viral apresenta um formato característico de uma roda. 16,17 Os rotavírus pertencem à família Reoviridae, uma grande família de vírus que causa gastrenterite em várias espécies de animais, incluindo seres humanos e animais domésticos. 1,2 Em 1973, os rotavírus foram descritos pela primeira vez como os agentes causadores da gastrenterite em seres humanos com base em micrografias eletrônicas de amostras da mucosa duodenal de crianças hospitalizadas em conseqüência de gastrenterite não bacteriana aguda. 18,19 A identificação dos rotavírus foi mais tarde confirmada por micrografias eletrônicas de amostras fecais de crianças com diarréia. 20,21 Os rotavírus pertencem a uma grande família de vírus conhecida por causar gastrenterite em animais domésticos e seres humanos. 1,2 Estrutura O genoma do rotavírus é composto de 11 segmentos de RNA de filamento duplo. 17 Como mostrado na Figura 1, cada segmento codifica as proteínas estruturais de vírions (VPs) e as proteínas não estruturais (NSPs). 3 O capsídeo viral consiste em três camadas de proteína: um capsídeo externo, um capsídeo interno e o núcleo. 22 O capsídeo externo é composto das proteínas estruturais VP4 e VP7, que são antígenos de neutralização. Essas duas proteínas são consideradas importantes para o desenvolvimento da vacina, uma vez que constituem os principais alvos antigênicos para a neutralização do vírus. O capsídeo interno é composto principalmente da proteína estrutural VP6, um antígeno de grupo e de subgrupo. 3 As NPSs realizam várias funções, incluindo replicação viral, ligação ao RNA, atividade semelhante às endotoxinas e montagem viral. 3 A partícula infecciosa é uma estrutura icosaédrica não-envelopada, com aproximadamente 70 nm de diâmetro. 3 O genoma do rotavírus é composto de 11 segmentos de RNA de filamento duplo, cada qual codificando as proteínas estruturais de vírions (VPs) e as proteínas não-estruturais (NSPs). 3,17 Figura 1. Estrutura do Rotavírus Capsídeo interno (VP6, antígeno de subgrupo) Núcleo capsídeo (VP2) Genoma de dsrna segmentado VP7 (sorotipo G) VP4 (sorotipo P) Capsídeo externo ds = filamento duplo Adaptado de Kapikian AZ et al, 2001. 17

7 Classificação dos sorotipos Sete sorogrupos de rotavírus (A-G) foram descritos com base nas propriedades antigênicas da VP6. 3,23 O sorogrupo A foi estabelecido como a causa isolada mais importante de gastrenterite aguda grave em lactentes e crianças pequenas nos países desenvolvidos e em desenvolvimento. 23 Os sorogrupos B e C são também conhecidos por causar a doença em seres humanos. 24 Em contrapartida, os sorogrupos D a G foram encontrados apenas em animais (Fig. 2). 25, 26 Os rotavírus são classificados em sorotipos com base nas proteínas virais presentes no capsídeo externo da partícula viral. 3 Figura 2. A classificação das cepas de rotavírus A proteína viral 7 (VP7) é uma glicoproteína; a VP4 é sensível à protease, daí as designações G e P, respectivamente. 3,17 Os 11 sorotipos G identificados em seres humanos incluem G1-G6, G8-G10, G12, 23 e mais recentemente G11. 27 Os mais comuns são G1-G4, com G9 tornando-se mais comum nos últimos anos. 3 A exemplo dos sorotipos G, os sorotipos P são também designados por um número, mas o genótipo P geralmente é colocado entre parênteses. Onze genótipos P foram identificados em seres humanos; os mais comuns são P[4], P[6] e P[8]. 28 A designação numérica formal dos sorotipos G e genótipos G é idêntica; portanto, é usado apenas um único número (p.ex., G1). 29 Entretanto, os sorotipos P e os genótipos P não se correlacionam; eles são classificados por sorotipo (p.ex., P1A, P1B, P2A, P3, P4, P5, P8) e seu respectivo genótipo (p.ex., P1A e o genótipo 8, P1B e o genótipo 4, P2A e o genótipo 6, P4 e o genótipo 10, P5 e o genótipo 3, P8 e o genótipo 11). 30 A designação de cada genótipo P é incluída entre colchetes depois do termo P (Fig. 3). 29

8 Figura 3. Nomenclatura do rotavírus Embora sejam possíveis várias combinações de G e P, determinadas combinações são mais comuns, tais como G1, G3 e G4 combinadas com P1A[8], e G2 combinada com P1B[4]. 29 O sorotipo G9, em geral associado a P1A[8] ou P2A[6], está surgindo como um outro sorotipo importante mundialmente. 23,31 Transmissão A principal via de transmissão do rotavírus é a fecal-oral 25 ; entretanto, outros modos de transmissão foram identificados. Os rotavírus conseguem sobreviver por longos períodos nos fômites (ou seja, superfícies rígidas, como brinquedos ou outros objetos inanimados), dos quais o vírus infeccioso pode ser prontamente transferido. 32 Algumas evidências sugerem que os rotavírus podem também ser transmitidos também por meio de secreções respiratórias. 25,33 A transmissão por água contaminada foi também documentada. 25,34 A principal via de transmissão do rotavírus é a fecal-oral 25 ; entretanto, outros modos de transmissão foram identificados. 25,32-34 Os rotavírus permanecem no ambiente por vários dias. 32 Os rotavírus são resistentes a muitos desinfetantes e sabões comuns, incluindo Betadine, * e Hibiclens, (clorexidina). 35 Entretanto, Lysol,, um desinfetante em spray aplicado sobre superfícies rígidas conseguiu bloquear a transmissão do rotavírus aos seres humanos, 36 e o álcool etílico a 95% é eficaz na inativação do rotavírus. 35 Há uma alta taxa de infecção nosocomial por rotavírus nos hospitais, consistente com a capacidade do vírus de sobreviver por longos períodos sobre superfícies rígidas. 32,36 A transmissão da doença por rotavírus é pouco afetada pelas melhorias na qualidade da água, das condições sanitárias e de higiene. Conseqüentemente, a prevalência da infecção por rotavírus é similar em todo o mundo, apesar das melhores condições de higiene nos países desenvolvidos. 7 Patogênese O mecanismo pelo qual o rotavírus induz à diarréia não é completamente compreendido, porque poucos pesquisadores têm estudado amostras da mucosa de seres humanos infectados. 1 Portanto, as hipóteses geralmente aceitas sobre a fisiopatologia da gastrenterite por rotavírus foram baseadas em estudos envolvendo animais. 1 É improvável que o mecanismo seja completamente explicado por apenas um dos processos; ao contrário, vários mecanismos contribuem simultaneamente. 1, 37 Depois de ingestão pela boca, as partículas do rotavírus são transportadas para o intestino delgado, no qual infectam os enterócitos maduros na parte média e superior das vilosidades do intestino delgado. 1,37 A replicação progride da porção proximal para a distal do intestino delgado. 7 Acredita-se que o rotavírus invada essas célulasalvo com a entrada ou fusão direta com os enterócitos e por meio de endocitose dependente do cálcio. 1,37 Depois da replicação nos enterócitos maduros do intestino, novas partículas infecciosas podem sofrer outra replicação nas porções distais do intestino delgado ou serem excretadas pelas fezes. 1 Os rotavírus infectam as vilosidades do intestino delgado, causando febre, vômitos e diarréia, o que pode resultar potencialmente em desidratação, acidose metabólica e depleção de potássio. 4,25,37,38 *Betadine é marca registrada de Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A. Hibiclens é marca registrada da Stuart Pharmaceuticals, Wilmington, Del. Lysol marca registrada da Reckitt Benckiser Inc..

9 A infecção/replicação do rotavírus leva a alterações fisiológicas e morfológicas, 7 incluindo acentuada ruptura e vacuolização dos enterócitos. 37 O controle normal de líquidos e eletrólitos é interrompido, resultando em diarréia. 1 Outros processos estão sendo propostos na participação da resposta secretora à infecção por rotavírus. Entre eles, a ação enterotoxigênica de uma proteína viral não estrutural (NSP4) que pode aumentar as concentrações intracelulares de cálcio e a excreção de fluido líquido. 1,39 Além disso, foi sugerido que o sistema nervoso entérico é também estimulado pelo rotavírus, intensificando a secreção de fluido e de eletrólitos e aumentando a motilidade intestinal resultando em secreção de fluido líquido e redução do tempo de trânsito intestinal. 1,40 A diarréia que ocorre como resultado dessas ações pode levar à desidratação, acidose metabólica e depleção de potássio. 25,38 A Figura 4 mostra a patogênese do rotavírus nas vilosidades intestinais. Depois da invasão das células pelo rotavírus (extrema esquerda), ocorre extensa necrose celular, levando à atrofia vilosa, perda de enzimas digestivas, redução da absorção e aumento da pressão osmótica no lúmen intestinal. Essa seqüência de eventos resulta no início da diarréia. A seguir, ocorre hiperplasia da cripta, acompanhada por aumento na secreção de fluido e agravamento da diarréia. Por fim, ocorre reposição de enteroblastos, levando à recuperação das vilosidades. 41 Figura 4. Vilosidades do intestino delgado infectadas pelo rotavírus Comment [m1]: Arrumar a figura a palavra "malabsorção" Reproduzido de Desselberger U, Gray J, 2004. 41 Perfil Clínico da Gastrenterite por Rotavírus Apresentação clínica A gastrenterite aguda foi definida como doença diarréica de rápido início, com ou sem sintomas ou sinais associados, como náusea, vômitos, febre ou dor abdominal. 5 Uma doença muito comum, a gastrenterite pediátrica aguda é causada mais freqüentemente pelo rotavírus. 42 Outras causas incluem bactérias (incluindo Salmonella, Shigella, Campylobacter jejuni e Escherichia coli 0157:H7), vírus (incluindo adenovírus entérico, calicivírus e astrovírus) e parasitas (Giardia lamblia, Cryptosporidium). 42 O rotavírus é a principal causa de diarréia grave em crianças com menos de 5 anos de idade. 3 Os rotavírus causam um espectro de doença, que varia desde infecção assintomática até desidratação grave resultante de vômitos e diarréia. 4 Demonstrou-se em um estudo que as infecções subseqüentes podem ser menos graves do que as primeiras infecções em 200 lactentes mexicanos desde o nascimento até os 2 anos de idade. 43 Infecções sintomáticas e assintomáticas ocorrem em adultos. 16 As infecções em recém-nascidos são em geral assintomáticas; os pesquisadores especulam o papel protetor de anticorpos

10 maternos entre lactentes com menos de 3 meses, porque a doença por rotavírus é rara nessa faixa etária. 8 O rotavírus é a principal causa de diarréia grave em crianças com menos de 5 anos de idade. 3 Os rotavírus causam um espectro de doença, que varia desde infecção assintomática até desidratação grave resultante de vômitos e diarréia. 4 O período de incubação da gastrenterite por rotavírus em geral é inferior a 2 dias, mas varia de 1 a 7 dias. 44 Os sintomas típicos de gastrenterite por rotavírus em crianças incluem diarréia aquosa, profusa (10-20 episódios de diarréia por dia) que não contém sangue ou leucócitos ; vômitos, febre e desidratação. 1,44 Os sintomas de diarréia em geral duram de 3 a 9 dias. 44 Em um estudo envolvendo estudantes universitários (N=83) durante um surto de rotavírus, outros sintomas, como perda do apetite, náusea, calafrios, fadiga, cefaléia, dor/desconforto abdominal e mialgia foram comuns. 1 Alguns desses sintomas podem ser difíceis de se avaliar em crianças pequenas. A maioria das infecções sintomáticas por rotavírus é autolimitante em adultos. Entretanto, a gastrenterite por rotavírus é causa freqüente de morbidade e mortalidade (ver página 15). Infelizmente, não há maneira de prever a gravidade dos sintomas. 18 Em um estudo prospectivo de pesquisa de casos nos EUA conduzido por Staat e colegas em três hospitais pediátricos, de novembro de 1997 a junho de 1998, com 763 crianças (15 dias a 4 anos de idade) hospitalizadas com um ou mais sintomas (diarréia, vômitos, febre) tiveram uma amostra de fezes analisada quanto à presença de rotavírus. Entre os 234 pacientes que mostraram resultados positivos para gastrenterite por rotavírus (Fig. 5), a apresentação clínica mais freqüente foi a combinação de diarréia, vômitos e febre, que acometeu 63% das crianças, seguida por 21% com diarréia e vômitos, 7% com diarréia e febre e 4% com vômitos e febre. Uma pequena porcentagem dessas crianças apresentou apenas um sintoma diarréia (0,4%), vômitos (2%) ou febre (3%). Portanto, embora a diarréia seja um sintoma de presença comum, nem todas as crianças com infecção por rotavírus apresentam diarréia. 4 A apresentação clínica mais freqüente foi a combinação de diarréia, vômitos e febre. 4 Figura 5. Apresentação clínica da infecção por rotavírus: sintomas presentes entre crianças hospitalizadas positivas para rotavírus (n=234) Adaptado de Staat MA et al, 2002. 4

11 Foram encontrados rotavírus fora do trato intestinal em crianças com gastrenterite aguda. 45 Foi detectada infecção por rotavírus no sistema nervoso central (SNC) em crianças com gastrenterite por rotavírus. 48 As complicações neurológicas associadas ao rotavírus no líquor (LCR) incluem meningite, encefalite, convulsões e encefalopatia. 47 A maioria das crianças com achados no SNC durante a gastrenterite aguda por rotavírus se recupera, mas algumas apresentam seqüelas a longo prazo ou óbito. 47 A detecção de antígenos específicos para o rotavírus, ácido nucléico ou ambos, foi relatada em vários outros locais fora do intestino, incluindo a lâmina própria, os linfonodos mesentéricos, o pulmão, o fígado, os rins e os ductos biliares. 47 A maioria dessas associações fora do intestino origina-se de relatos de casos isolados. 46,48 São necessários mais estudos para determinar se a detecção do rotavírus indica uma infecção real. 48 Diagnóstico Normalmente, o diagnóstico clínico de gastrenterite por rotavírus é baseado nos sintomas (principalmente diarréia, vômitos e febre), 4 na idade do paciente (tipicamente 6 a 24 meses) 24 e no período do ano em climas temperados (ou seja, nos meses de inverno). 44 Entretanto, uma vez que a gastrenterite por rotavírus não pode ser distinguida claramente de outras causas de gastrenterite aguda apenas em termos clínicos, o diagnóstico deve ser confirmado por exames laboratoriais. 17,25 Várias ferramentas diagnósticas encontram-se disponíveis para identificar a infecção por rotavírus. Essas ferramentas variam em especificidade, sensibilidade e equipamento necessário. A microscopia eletrônica (ME), que permite a visualização direta do vírus, já foi o padrão-ouro para o diagnóstico do rotavírus. 1,7 Recentemente, a ME foi substituída por ensaios práticos, confiáveis e baratos disponíveis no mercado. 1 O ensaio imunoenzimático para detecção de vírus (ELISA) é mais sensível do que a ME, mas detecta apenas o rotavírus do grupo A e produz resultados falso-positivos em 3% a 5% dos casos. 1,3,25 Os testes de aglutinação em látex são rápidos e não requerem equipamento especial, mas são menos sensíveis do que o ELISA. 7 Outros métodos mais sensíveis estão sendo utilizados atualmente em pesquisas, incluindo os ensaios da reação em cadeia da polimerasetranscriptase reversa (RT-PCR). 1 Esses testes identificam os antígenos G e P 25,49 e são 15% a 27% mais precisos do que os imunoensaios enzimáticos 50 ; entretanto, eles estão sujeitos à inibição por contaminantes em espécimes fecais e, por esse motivo, é necessária cuidadosa preparação da amostra. 25 A infecção por rotavírus é atualmente diagnosticada por meio do ensaio imunoenzimático (ELISA) ou pelo teste de aglutinação em látex. 1,7 Controle O controle da gastrenterite por rotavírus é de suporte. Em todo o mundo, a terapia de reidratação oral (TRO) é a base dos programas de controle da diarréia. 51 Por exemplo, as diretrizes de prática da Academia Americana de Pediatria (AAP) para o controle da doença diarréica em crianças pequenas recomendam a TRO para a desidratação leve a moderada e perda de eletrólitos e terapia intravenosa imediata para desidratação grave, choque ou ambos. 5 A TRO pode não ser apropriada se a criança apresentar vômitos intensos. 8 Para alguns pais, o custo das soluções de TRO disponíveis comercialmente pode desestimular o uso. 52 Finalmente, alguns médicos preferem a hidratação intravenosa mesmo quando é recomendada a TRO. 51 Entretanto, apesar de duas décadas de incentivo do uso da TRO em todo o mundo, a diarréia continua sendo uma das causas mais comuns de mortalidade infantil. 8 O controle da gastrenterite por rotavírus é de suporte e envolve terapia de reidratação oral (TRO) para desidratação leve a moderada e perda de eletrólitos e terapia intravenosa imediata para a desidratação grave, choque ou ambos. 5

12 Epidemiologia da Gastrenterite por Rotavírus Incidência O rotavírus é altamente prevalente e contagioso, infectando praticamente todas as crianças até os 5 anos de idade, freqüentemente mais de uma vez. 1,8 Em um estudo envolvendo 200 crianças acompanhadas desde o nascimento até os 2 anos da idade no México, 96% delas apresentaram infecção primária até os 2 anos de idade. 42 Em todo o mundo, quase todas as crianças serão infectadas com o rotavírus até os 5 anos de idade; estima-se que 1 em 5 procurará tratamento médico, 1 em 58 será hospitalizada e 1 em 285 morrerá em conseqüência da doença por rotavírus. 8 O rotavírus é altamente prevalente e contagioso, infectando praticamente todas as crianças até os 5 anos de idade, com freqüência mais de uma vez. 1,8 Estudos epidemiológicos avaliaram o ônus da doença por rotavírus com base em amostras de fezes de crianças que apresentavam ou foram hospitalizadas em razão de gastrenterite aguda. 4,53-55 A Figura 6 mostra os dados da Asian Rotavirus Surveillance Network (ARSN), uma colaboração de instituições, ministérios da saúde e cientistas de 36 cidades em 9 países e regiões da Ásia. Os dados mostram a prevalência na Ásia em geral e em países específicos com base nas estatísticas da ARSN, apresentadas em seu encontro realizado em Manila, Filipinas em 2003. 53 Figura 6. Ônus da gastrenterite por rotavírus na Ásia Adaptado de Bresee JS et al, 2005. 53 Populações especiais sob maior risco da doença por rotavírus grave Várias populações estão sob maior risco de infecção mais grave por rotavírus, incluindo crianças em creches, adultos que viajam com freqüência ou têm bastante contato com crianças infectadas, adultos ou crianças imunocomprometidos, crianças hospitalizadas e lactentes prematuros. 1,56-59 Várias populações estão sob maior risco de infecção mais grave por rotavírus, incluindo crianças em creches, adultos que viajam com freqüência ou têm bastante contato com crianças infectadas, adultos ou crianças imunocomprometidos, crianças hospitalizadas e lactentes prematuros. 1,56-59

13 Crianças em creches Os surtos de rotavírus são comuns em creches, infectando a maioria das crianças pelo menos uma vez. 56,57 Os rotavírus são facilmente transmitidos entre as crianças (normalmente quando são muito pequenas) por meio do compartilhamento de brinquedos ou superfícies molhadas (p.ex., superfícies úmidas de brinquedo, bebedouros). 32,60 Pacientes imunocomprometidos Adultos imunocomprometidos estão sob risco de infecção mantida e disseminada por rotavírus. 1 Em um estudo alemão, foram analisados os registros de 66 pacientes infectados com o vírus da imunodeficiência humana que apresentaram entre 1987 e 1991 diarréia não explicada de outra forma. O rotavírus foi identificado em 9 pacientes e associado a diarréia prolongada durante 2 a 8 semanas. 1,61 Em um paciente geriátrico infectado com o rotavírus com comprometimento da atividade das células citotóxicas naturais e comprometimento da imunidade humoral e celular, a eliminação do vírus durou pelo menos 1 mês. 82 Em um estudo retrospectivo conduzido nos EUA de várias crianças com imunodeficiência, que foram a óbito depois de diarréia crônica causada pela infecção por rotavírus, os rotavírus foram detectados em locais fora do intestino (ou seja, no fígado e nos rins); entretanto, as implicações clínicas desse achado não foram claras. 83 Crianças hospitalizadas Uma recente revisão da literatura anterior a novembro de 2003 conduzida por Fischer e colaboradores usou uma pesquisa na MEDLINE para identificar estudos conduzidos nos países desenvolvidos e em desenvolvimento que fornecessem as seguintes informações: (1) número de hospitalizações relacionadas à diarréia; (2) porcentagem atribuível à gastrenterite por rotavírus; e (3) número de pacientes que contraíram gastrenterite por rotavírus mais de 48 horas depois da hospitalização. Um total de 13 estudos conduzidos na Dinamarca, Alemanha, Irlanda, Polônia, Reino Unido, Estados Unidos, Chile, Brasil, Guiné-Bissau, Hong Kong e África do Sul atendeu a esses critérios. Considerando as diferenças no desenho do estudo, a porcentagem de gastrenterite por rotavírus adquirida em hospital foi calculada usando a seguinte fórmula: número de pacientes com gastrenterite hospitalar por rotavírus como uma porcentagem do número de pacientes que receberam alta devido à gastrenterite por rotavírus. A porcentagem mediana foi quase idêntica nos países desenvolvidos (27%) e nos países em desenvolvimento (32%), sugerindo cargas similares de infecção hospitalar. 58 Determinados adultos A imunidade ao rotavírus é incompleta; portanto, os adultos podem contrair os rotavírus diversas vezes durante a vida. Os dados de vários estudos envolvendo voluntários que ingeriram rotavírus mostraram que os sintomas em geral ocorreram 2 a 6 dias depois da ingestão e perduraram por 1 a 4 dias. Embora muitos casos de gastrenterite por rotavírus em adultos sejam assintomáticos, os sintomas mais comuns apresentados pelos adultos incluem náusea, mal-estar, cefaléia, cólicas abdominais, diarréia e febre. Os grupos de adultos sob risco maior de contrair gastrenterite por rotavírus são aqueles que viajam com freqüência, estão em contato com crianças infectadas e apresentam imunocomprometimento. Vários estudos sugerem que a doença por rotavírus em adultos não segue o padrão sazonal comum das crianças; o rotavírus em adultos não é, portanto, contraído unicamente pelo contato com crianças. 1,84

14 Morbidade e Mortalidade Hospitalização A gastrenterite aguda é uma doença diarréica comum entre lactentes e crianças pequenas, que causa morbidade e mortalidade significativas em todo o mundo. 85-71 A Figura 7 mostra a distribuição estimada dos agentes etiológicos relacionados à doença diarréica grave com necessidade de hospitalização de crianças pequenas nos países desenvolvidos e em desenvolvimento. 17 Nas duas situações, os vírus causaram a maioria das doenças diarréicas graves com necessidade de hospitalização, e os rotavírus são responsáveis pela maior proporção da doença. 17 Em mais de 100 estudos conduzidos em todo o mundo em crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em conseqüência de diarréia, o rotavírus foi a causa mais comum, sendo responsável por 20% a 60% dos casos. 7 Entre crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em conseqüência de gastrenterite aguda, o rotavírus é o agente causal mais freqüente. 7 Figura 7. Agentes etiológicos nas doenças diarréicas graves em crianças em todo o mundo Adaptado de Kapikian AZ et al, 2001. 17 Os dados publicados pela Organização Mundial de Saúde, em 2002, dos EUA, Austrália e vários países na Europa e na América do Sul mostraram que em crianças com menos de 5 anos de idade, o risco de hospitalização associada ao rotavírus variou de 1 em 80 crianças na Espanha a 1 em 19 crianças na Irlanda. 89 Da mesma forma, os dados coletados pela Asian Rotavirus Surveillance Network, de agosto de 2001 a julho de 2002, mostraram que entre crianças com menos de 5 anos de idade hospitalizadas em razão de gastrenterite por rotavírus, o rotavírus foi a causa em 45% de todos os pacientes (n=5.124). As taxas variaram de 18% a 67% entre os hospitais participantes em Hong Kong, China, Tailândia, Taiwan, Indonésia, Mianmar, Malásia e Vietnã. 70 Recentes estimativas mundiais sugerem que a proporção de hospitalizações por diarréia atribuível ao rotavírus está aumentando. Em comparação a 1986-1989, quando uma porcentagem mediana de 21% (variação, 17% a 28%) das hospitalizações associadas à diarréia infantil foi causada pelo rotavírus, 39% (variação, 29% a 45%) das hospitalizações ocorridas entre 2000 e 2004 foram devidas ao rotavírus.

15 Infecções hospitalares O rotavírus é também uma importante causa de infecções hospitalares nas unidades pediátricas. Entre 20% e 50% dos casos de gastrenterite causada por rotavírus em hospitais são considerados de origem nosocomial. 3 A prevalência e a transmissão da infecção hospitalar pode ser atribuível à eliminação do vírus pelas fezes de pacientes assintomáticos, bem como à contaminação ambiental que resulta da resistência relativa do rotavírus aos desinfetantes comuns. 3,36 O rotavírus é uma causa comum de gastrenterite adquirida em hospital em crianças. 3 Mortalidade Embora a incidência da doença causada pelos rotavírus seja similar nos países desenvolvidos e em desenvolvimento, a mortalidade causada pela infecção por rotavírus é significativamente maior nos países em desenvolvimento do que nos países desenvolvidos. 65 Em países de baixa renda, o risco de morte pela infecção por rotavírus até os 5 anos de idade é de 1 em 205. Em países de renda média-baixa, o risco diminui para 1 em 542. Nos países de renda média-alta, o risco de morte pela infecção por rotavírus é de 1 em 1.152. Por fim, nos países de maior renda, o risco de morte pela infecção por rotavírus é o mais baixo, 1 em 48.680. 65 As análises dos estudos publicados de 1986 a 2000 e de 2000 a 2004 confirmam a incidência crescente de mortalidade pelo rotavírus em todo o mundo. A análise anterior das mortes infantis por diarréia e infecção por rotavírus determinou que a diarréia causou aproximadamente 2,1 milhões de mortes (variação, 1,7-3,0 milhões) a cada ano em crianças com menos de 5 anos de idade. Dessas mortes, 85% ocorreram em crianças que vivem em países de baixa renda. Dos 2,1 milhões de mortes, o rotavírus foi responsável por aproximadamente 352.000 a 592.000 mortes (mediana, 440.000 mortes). 65 À época dessa última análise (2000-2004), o rotavírus foi responsável por aproximadamente 611.000 mortes infantis (variação, 454.000-705.000). 71 No geral, 90% de todas as mortes por rotavírus em crianças com menos de cinco anos ocorrem em 42 países e 50% ocorrem em apenas 6 países. A Índia apresenta o maior número de mortes por rotavírus, seguida pela Nigéria, China, Paquistão, República Democrática do Congo e Etiópia. Entretanto, quando classificados por taxa de mortalidade em vez de número de mortes, os países com populações menores obtêm classificação mais alta. 67 Um relatório da OMS de 1999 mostra que as doenças diarréicas classificaram-se em sexto lugar entre as principais causas de morte em todo o mundo. As doenças diarréicas são precedidas, em ordem ascendente, por doença pulmonar obstrutiva crônica, vírus da imunodeficiência humana/síndrome da imunodeficiência adquirida (HIV/AIDS), infecções agudas do trato respiratório inferior, doença cerebrovascular e cardiopatia isquêmica. As doenças diarréicas obtêm classificação mais alta nas regiões em desenvolvimento, como África, leste do Mediterrâneo e sudeste da Ásia e mais baixa nas regiões desenvolvidas, como Europa e as Américas. 68 Impacto econômico Os custos econômicos associados à infecção pelo rotavírus durante a infância são substanciais e a gastrenterite pediátrica por rotavírus representa um importante problema de saúde pública. 8 Os custos diretos para os sistemas de saúde incluem consultas a médicos, soluções para reidratação, consultas nos serviços de emergência e hospitalizações. A gastrenterite pediátrica por rotavírus causa também gastos indiretos, essencialmente em termos de perda de produção pela sociedade em geral quando os pais e responsáveis por cuidar da criança perdem dias de trabalho. A gastrenterite por rotavírus em crianças está associada a custos substanciais e representa um importante problema de saúde pública. 8

16 Os poucos estudos que avaliaram o ônus econômico real da gastrenterite pediátrica por rotavírus para o sistema de saúde estimaram que esse problema é considerável. Tucker e colegas estimaram o custo econômico dos rotavírus nos EUA como parte de um estudo que avaliou a eficácia em termos de custo de um programa nacional de vacinas contra o rotavírus. As estimativas do ônus da doença incluíram consultas a médicos, consultas no serviço de emergência e hospitalizações. Os custos foram calculados em dólares americanos de 1996. O custo anual global da infecção por rotavírus foi de aproximadamente US$ 1 bilhão, incluindo custos diretos (médicos) de US$264.490.000 e custos indiretos (não-médicos) de US$736.268.000. Os custos indiretos incluíram a perda vitalícia de produtividade futura para uma criança que vem a óbito. 9 Avendaño e colegas determinaram os custos associados à diarréia durante a temporada de rotavírus em pacientes com menos de 36 meses de idade, que deram entrada em três centros clínicos do Texas, EUA, durante a temporada do rotavírus de 1991 a 1992. Foram usados questionários para avaliar os custos médicos (consultas, exames laboratoriais, medicações) e não-médicos (dias de trabalho perdidos, gastos com viagens, fraldas extras, cuidados extras com a criança). O custo médio por episódio foi de US$289 (em dólares americanos de 1993). Os autores concluíram que o alto custo da infecção por rotavírus nos EUA, apesar do uso praticamente uniforme de uma solução de reidratação oral, indica a necessidade de medidas preventivas eficientes. 10 Uma parte substancial do custo financeiro global da gastrenterite pediátrica por rotavírus é atribuível às infecções hospitalares por rotavírus. Essas infecções podem resultar em prolongamento das hospitalizações e até mesmo exigir fechamento da enfermaria se ocorrer uma epidemia. 58,64 Um estudo austríaco realizou uma análise econômica baseada em dados colhidos durante um estudo prospectivo confirmado por exames laboratoriais que avaliou o custo da doença por rotavírus em crianças com menos de 48 meses de idade entre dezembro de 1997 e maio de 1998. Os custos anuais totais estimados para a gastrenterite pediátrica por rotavírus foram de 7,17 milhões, dos quais 0,97 milhão (13,6%) foi responsável por casos contraídos na comunidade e 6,2 milhões (86,4%) por casos hospitalares. 72 Impacto na família Além de seus custos econômicos, a gastrenterite pediátrica por rotavírus está associada, no pico da temporada, a sofrimento para os lactentes e crianças e estresse para os pais e os responsáveis. O resultado pode ser a quebra da rotina familiar. 44 A família pode também arcar com despesas maiores, como a necessidade de compra de alimentos especiais e fraldas extras, bem como o custo dos tratamentos e despesas de viagem para tratamento médico. O pico da temporada da infecção por rotavírus freqüentemente resulta em um número excessivo de pessoas nos consultórios médicos e, subseqüentemente, nas enfermarias pediátricas e de emergência. O trabalho da equipe hospitalar é complicado ainda mais e torna-se mais estressante pelo risco de disseminação da infecção nas enfermarias (infecção hospitalar). Rigorosos procedimentos de assepsia das mãos e limpeza das superfícies expostas podem ajudar a prevenir a disseminação do vírus.

17 Resposta Imune Indução de imunidade A imunidade ao rotavírus é baseada em uma resposta de anticorpos à VP4 (denominada sorotipo P) ou VP7 (denominada sorotipo G) ou VP4 e VP7 do capsídeo externo. 17,25,73,74 A imunidade intestinal (IgA) e a sérica (IgG) são induzidas pela infecção por rotavírus. 7,44,73 A imunidade está associada à presença de anticorpos séricos em seres humanos. 73 Proteção conferida por infecção repetida Velázquez e colegas acompanharam uma coorte de 200 lactentas no México desde o nascimento até os dois anos de idade, recrutados de outubro de 1987 a outubro de 1988; foi realizada uma monitorização semanal da infecção por rotavírus por meio de consultas domiciliares e coleta de fezes. A análise da probabilidade cumulativa de infecção por rotavírus por idade da criança em meses durante os primeiros dois anos de vida mostrou que quase todas (96%) as crianças dessa coorte apresentaram infecção primária até os dois anos de idade; além disso, 69% apresentaram 2 infecções, 42% apresentaram 3 infecções e algumas desenvolveram 4 ou 5 infecções. Portanto, esse estudo demonstrou que em alguns casos, a infecção primária pelo rotavírus não protege contra infecções posteriores. 43 O mesmo estudo mostrou que mais de uma infecção foi necessária para dar proteção contra a doença de moderada a grave. A infecção natural propiciou menor proteção contra a doença leve e a infecção assintomática. 43 O estudo de Velázquez forneceu evidências de que a imunidade adquirida com as primeiras infecções com o rotavírus é específica por tipo, mostrando que a probabilidade de uma segunda infecção com o mesmo sorotipo G foi muito menor do que a infecção com um sorotipo diferente. 43 A infecção primária por rotavírus pode não proteger contra infecções posteriores em alguns casos. Infecções repetidas em geral são causadas por sorotipos diferentes. 43 A Tabela 1 descreve a associação entre o sorotipo de rotavírus e as infecções primária e secundária. Os mesmos tipos G são indicados para a primeira e a segunda infecções. Das 22 segundas infecções com o rotavírus, 20 (91%) foram causadas por um sorotipo G diferente do sorotipo que causou a primeira infecção. O tipo G foi o mesmo na infecção inicial e na segunda infecção em apenas 2 desses 22 pares (9%). Portanto, o sorotipo que levou à reinfecção em geral é diferente daquele que causou a infecção primária (P=0,054). 43 Tabela 1. Sorotipo de rotavírus em infecção repetida Tipo G: segunda infecção Tipo G: primeira infecção G1 G2 G3 G4 G1 4 4 0 G2 0 0 1 1 G3 2 7 1 G4 0 0 0 0 Adaptado de Velázquez FR et al, 1996. 43 Os resultados do estudo de Velázquez e de outros estudos indicaram que as primeiras infecções causadas pelos rotavírus estimulam resposta predominantemente específica por sorotipo (ou seja, homotípica). 39,43 O potencial de proteção da imunidade cruzada não é claro; a infecção com um sorotipo não necessariamente confere proteção contra outros sorotipos. 39,73

18 Pesquisa de Sorotipos Tendências mundiais Uma recente revisão de 124 estudos publicados entre 1989 e 2004 avaliou a distribuição de sorotipos e genótipos de rotavírus do grupo A em 52 países em 5 continentes. Um total de 16.474 cepas foi caracterizado para a especificidade G e P. A análise das cepas colhidas entre 1973 e 2003 revelou variação continental na distribuição dos tipos G de rotavírus do grupo A humano. Em todo o mundo, conforme mostrado na Figura 8, o sorotipo mais comum foi o G1P[8] (65%), seguido por G2P[4] (12%), G4P[8] (9%) e G3P[8] (3%). A prevalência relativa dos sorotipos variou por regiões geográficas e mudou ao longo do tempo. 23 A prevalência dos sorotipos varia por região geográfica e ao longo do tempo. 23 Figura 8. Distribuição global dos sorotipos de rotavírus (geral) Adaptado de Santos N, Hoshino Y, 2005. 23 Os programas nacionais de pesquisa estabeleceram o surgimento de vários sorotipos G além de G1 a G4. A prevalência do sorotipo G9 está aumentando em todo o mundo, incluindo os EUA, 75 Austrália, 76 Vietnã, 77 Gana, 78 América Latina, 79 e Índia. 80,81 O sorotipo G8 foi detectado no Brasil e em Malawi, 82,83 o G12 foi encontrado na Índia, 84 e as novas cepas G6 foram isoladas na Hungria. 85 As mudanças na prevalência do sorotipo G9 na Austrália ilustram como a prevalência dos sorotipos varia com a região geográfica e ao longo do tempo. No relatório de 2001/2002 do Programa Australiano de Pesquisa do Rotavírus, o G9 foi o tipo mais prevalente no país (40,4%) e encontrado em 8 de 9 centros relatores (o tipo mais dominante em 6). 86 Segundo o relatório de 2003/2004, o G9 tornou-se apenas o terceiro sorotipo mais prevalente (11,7%). Embora informado em todos os 7 centros relatores, o G9 foi o tipo mais dominante em apenas 2 centros nessa época, responsável por 79% e 100% dos casos. 76 Pesquisa na Austrália Em 1993, a Austrália implementou um programa nacional de pesquisa do rotavírus. Depois de vários anos de pesquisa, foi encontrado um padrão epidemiológico no país. Foi observada uma epidemiologia similar do rotavírus em Brisbane, Sidnei, Melbourne, Adelaide e Hobart. Cepas incomuns foram identificadas na Austrália Ocidental e no Território Setentrional. Durante a temporada do rotavírus de

19 2001 a 2002, a Austrália sofreu um surto muito grande de rotavírus, com 246 crianças dando entrada no serviço de emergência do Hospital Alice Springs e 145 sendo hospitalizadas. Dessas, 137 eram rotavírus positivas. Esse surto foi fora do comum em razão da prevalência do sorotipo G9. 86 Durante o período de pesquisa de 1973 a 2001, G1 foi o sorotipo mais prevalente, seguido por G2 ou G4 (Fig. 9). 23,76,86-88 Em alguns anos, G3 ou G4 abrangeram <1% das cepas cujo tipo pode ser identificado. 87,88 No período de pesquisa de 2001 a 2002, o G9 surgiu como o sorotipo mais prevalente pela primeira vez na Austrália, seguido de perto pelo G1. Entretanto, o G9 foi mais prevalente nas regiões central e setentrional da Austrália, enquanto o G1 dominou as regiões ocidental e leste. Apenas um centro de pesquisa (Melbourne) relatou todos os 4 sorotipos circulantes. 86 No período de pesquisa de 2003 a 2004, o G1 ressurgiu como o principal sorotipo em todo o país (40% de todas as cepas) e o G9 foi responsável por 11,7% de todas as cepas. O G1 continuou sendo a cepa mais prevalente no período de 2004 a 2005. 89 Na Austrália, há substancial variação geográfica na prevalência de sorotipos de rotavírus. 76 Figura 9. Flutuação temporal da prevalência dos sorotipos G de rotavírus na Austrália *Não incluindo infecções mistas ou não tipadas: as infecções mistas variaram de 0,9% (1999-2000) a 3,4% (2001-2002) e as infecções não tipadas variaram de 11,1% (1987) a 45,1% (1981). Adaptado de Santos N, Hoshino Y, 2005. 23 Pesquisa no Brasil Em um estudo de pesquisa conduzido durante 1999, 2000 e 2002 na cidade de Salvador, no Estado da Bahia, Brasil, 208 (32%) de 648 amostras de fezes diarréicas colhidas de crianças hospitalizadas com menos de 5 anos de idade foram positivas para rotavírus. 54 Todas as crianças eram de áreas pobres com condições sanitárias e nível socioeconômico baixos. O genótipo G9 do rotavírus predominou durante todas as 3 temporadas estudadas, representando 89,2% das cepas de rotavírus detectadas em 1999, 85,3% em 2000 e 74,5% em 2002. Outros sorotipos detectados foram G1 e G4, enquanto os vírus com especificidade para G2, G3 ou P[4] não foram detectados durante nenhuma estação. 54

20 Pesquisa na China Os dados de pesquisa do rotavírus na China encontram-se disponíveis desde 1982. 87 Em um estudo de pesquisa conduzido de 1998 a 2000, foram examinadas 3.177 amostras fecais de crianças pequenas com gastrenterite aguda. Dessas, 1.305 (41%) foram positivas para rotavírus em 10 regiões da China. 90 Um estudo prospectivo de pesquisa em hospitais foi conduzido de 2001 a 2003 entre crianças com menos de 5 anos de idade em 6 hospitais-sentinela na República Popular da China. Das 3.149 amostras, 1.590 (50%) foram positivas para rotavírus. 91 Entre 1982 e 1986, G1 foi o sorotipo predominante, seguido por G2 e G3, mas o sorotipo G4 estava ausente. 87 O G1 apresentou uma predominância relativamente maior durante a temporada de 1998 a 1999, seguido por G3. A prevalência de infecções por G2, G4 e infecções mistas foi similar, mas não foi detectado G9 durante essa temporada. 90 Durante a temporada do rotavírus de 1999 a 2000, G1 predominou, seguido pelos sorotipos G2 e G3, com prevalência aproximadamente idêntica; pequenos números de infecções por G4 e G9 foram também detectados, juntamente com infecções mistas. 90 De 2001 a 2003, o G3 foi o sorotipo mais prevalente, detectado em 67% das amostras, seguido por G1 (14% das amostras). 91 Pesquisa no México Uma revisão de 8 estudos de pesquisa de sorotipos conduzidos no México publicada entre 1984 e 2001 mostrou que a prevalência de sorotipos circulantes variava de acordo com a área geográfica e o ano em que as amostras foram colhidas. 92 Em estudos publicados entre 1984 e 1991, o sorotipo G mais predominantemente identificado foi o G3 (23,4%), seguido por G1 (21,1%), G2 (16,9%) e G4 (11,9%). Entretanto, 25% de todas as amostras não foram identificadas. Nos estudos publicados entre 1993 e 2001, o sorotipo G mais predominantemente identificado foi o G1 (40,95%), seguido pelo G3 (30,7%), G2 (8,1%), G4 (0,5%) e o recém-emergente G9 (0,08%). Apenas 14% de todas as amostras não foram identificadas nesses estudos. Pesquisa na Coréia do Sul Kim e colegas publicaram o primeiro relatório de pesquisa do rotavírus em pacientes da Coréia do Sul, depois de monitorar pacientes em Seul de 1987 a 1989. 93 Em um estudo de pesquisa do rotavírus conduzido em Seul por Song e colegas, os rotavírus do grupo A foram confirmados em 205 de 348 (59%) amostras fecais de crianças com menos de 5 anos de idade com gastrenterite aguda entre janeiro de 1998 e fevereiro de 2000. 94 Uma vez que 25% da população da Coréia do Sul reside em Seul, essa cidade representa adequadamente todo o país no que se refere aos sorotipos de rotavírus circulantes. 94 Mais recentemente, um estudo prospectivo de pesquisa em hospital foi conduzido de 2002 a 2003 entre crianças com menos de 5 anos de idade em 8 hospitais da Rede de Pesquisa de Cepas de Rotavírus da Coréia. Das 5.612 amostras examinadas, 1.105 (20%) eram positivas para o antígeno de rotavírus. 95 Entre 1988 e 1997, a pesquisa do rotavírus descobriu que o G1 era o sorotipo mais prevalente (45,8%). 94 No estudo de prevalência do sorotipo mais recente realizado por Kang e colegas, o sorotipo G mais prevalente foi o G4 (28% dos isolados), com distribuição geralmente uniforme entre os sorotipos remanescentes (G1, 18%; G2, 19%; G3, 19%; G9, 11%). Notadamente, esse estudo foi o primeiro na Coréia a detectar a cepa G9. 95