Consenso / CONSENSO ARQGA / 3 º Consenso Brasileiro de Helicobacter pylori Luiz Gonzaga COELHO1, Ismael MAGUINILK2, Schlioma ZATERKA3, José Miguel PARENTE4, Maria do Carmo Friche PASSOS1 e Joaquim Prado P. MORAES-FILHO5 RESUMO - Um progresso significativo foi obtido a partir da Segunda Conferência de Consenso Brasileiro de infecção por Helicobacter pylori, realizada em 2004, em São Paulo, SP, Brasil, e justificar uma terceira reunião para estabelecer diretrizes atualizadas sobre a gestão atual da infecção por H. pylori. A Terceira Conferência de Consenso Brasileiro de H pylori foi organizado pelo Núcleo Brasileiro para o Estudo do Helicobacter, um departamento da Federação Brasileira de Gastroenterologia e ocorreu em abril 12-15, 2011, em Bento Gonçalves, RS, Brasil. Trinta e um delegados provenientes das cinco regiões brasileiras e um convidado internacional, incluindo gastroenterologistas, epidemiologistas, patologistas, pediatras e reunião. Os participantes foram alocados em um dos cinco principais temas do encontro: H pylori, dispepsia funcional e diagnóstico; H pylori e câncer gástrico; H pylori e outras doenças associadas; H pylori tratamento e retratamento, e, a epidemiologia da infecção por H. pylori em Brasil. Os resultados de cada subgrupo foram submetidos a um consenso de votação final para todos os participantes. Dados relevantes foram apresentados, bem como a qualidade das provas, força de recomendação e nível de consenso foram classificados. Setenta por cento e mais votos foram considerados como aceitação da declaração final. Este artigo apresenta as principais recomendações e conclusões para orientar médicos brasileiros envolvidos na gestão da infecção por H. pylori. TÍTULOS - Helicobacter pylori. As infecções de Helicobacter. Dispepsia. Consenso.
Representantes convidados do Núcleo Brasileiro para o Estudo do Helicobacter: 1. Departamento de Clínica Médica da Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, 2 Departamento de Medicina Interna da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, Porto Alegre, RS;. 3 Presidente de Honra do Núcleo Brasileiro para Estudo do Helicobacter, São Paulo, SP;. 4 Universidade Federal do Piauí, Teresina, PI;. 5 Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil. Correspondência: Prof Luiz Gonzaga Vaz Coelho - Rua dos Otoni 705/601-30150-270 - Belo Horizonte, MG, Brasil. E-mail: lcoelho22@gmail.com INTRODUÇÃO Desde a sua fundação em 1994, o Núcleo de Estudos Helicobacter brasileira, agora também um departamento da Federação Brasileira de Gastroenterologia realizou duas conferências de consenso sobre a infecção por H. pylori (24, 31). Quase oito anos após o segundo Consenso Brasileiro para Estudo do Helicobacter pylori, o Núcleo promoveu a sua terceira conferência em Bento Gonçalves, RS, Brasil de 12 a 15 abril de 2012. Trinta e um delegados de todas as cinco regiões do Brasil participaram na conferência, incluindo gastroenterologistas, patologistas, epidemiologista, um pediatra e um convidado internacional dos EUA. Os participantes foram convidados para o seu conhecimento e contribuição para o estudo da infecção por H. pylori. A reunião buscou reexaminar o papel da infecção por H. pylori na dispepsia, câncer gástrico e doenças extradigestivos, abordando além de opções terapêuticas para tratar e retirar a infecção no Brasil. Finalmente, procurou-se realizar uma análise crítica dos aspectos epidemiológicos da infecção no Brasil, com sugestões para possíveis intervenções para reduzir a prevalência da infecção e, portanto, seus resultados clínicos entre nós. METODOLOGIA Os participantes foram divididos em cinco grupos de acordo com a sua principal área de interesse / conhecimento, a saber: H pylori e dispepsia funcional; H pylori e câncer gástrico; H pylori e outras doenças associadas; H pylori, tratamento e retratamento, e H pylori e epidemiológica aspectos. Para cada grupo foi designado um coordenador. Antes da data de conferência de consenso, os coordenadores reuniram-se em São Paulo em que um questionário foi elaborado com perguntas específicas para cada participante na conferência de consenso para responder. Em Bento Gonçalves, os participantes foram divididos em cinco grupos. Cada participante poderia fazer
uma apresentação de 10 minutos para o seu grupo, contendo uma análise aprofundada do tema, citando os 10 principais referências sobre ele, seguido por ampla discussão, com modificações, adições e exclusões. A força de recomendações e níveis de evidência adotados foram, sempre que possível, os recomendados pela Associação Médica Brasileira (5) (Figura 1). As conclusões e recomendações de cada grupo foram preparados e editados para a reunião plenária final, e em seguida foram apresentados a todos os participantes para a votação final, e aqueles em que pelo menos 70% de todos os participantes acordados foram adotados como consensual. As recomendações destes processos são relatados aqui. GRUPO 1. H. pylori, dispepsia funcional E DIAGNÓSTICO Declaração 1: O diagnóstico de dispepsia funcional entre nós deve ser o recomendado pelo III Consenso de Roma, além de fezes parasita teste ou uso empírico de antiparasitários Nível de concordância: 100%; Recomendação classe: D, nível de evidência: C De acordo com o III Consenso Roma (42) são necessários os seguintes critérios para o diagnóstico da dispepsia funcional: 1) queixas dispépticas durante os últimos 3 meses, a partir de pelo menos 6 meses antes, 2) a presença de um ou mais dos seguintes sintomas é fundamental: plenitude a) pós-prandial, b) saciedade precoce c) dor epigástrica d) queima epigástrica, 3) ausência de lesões estruturais (necessário realizar endoscopia digestiva alta), que pode justificar os sintomas. Embora variável, a prevalência de parasitas intestinais no Brasil ainda é considerado alto em algumas regiões, especialmente aquelas causadas por Ascaris lumbricoides, Strongiloides stercoralis e Giardia lamblia. Neste contexto, a Organização Mundial de Saúde considerou válido o uso de antiparasitários em intervalos regulares para as populações com alto risco de contrair parasitas intestinais (154). Assim, o Consenso optou por adoptar o conceito de dispepsia funcional emitida pelo III Consenso de Roma para além da realização de ensaios de fezes parasita ou a utilização empírica de antiparasitários. Instrução 2:
Quando disponível, o teste respiratório da uréia com 13Carbon é o método não invasivo de escolha para o diagnóstico e confirmação da erradicação da bactéria Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A O teste respiratório da 13C-ureia é agora universalmente aceito como o método padrão ouro para o diagnóstico e monitoramento do tratamento da infecção por H. pylori em adultos e crianças com mais de 6 anos de idade, com sensibilidade e especificidade sempre superior a 95% (71). O teste foi validado para adultos no Brasil em 1999 (26) e para adolescentes e crianças em 2002 (106). Embora altamente precisos, simples e relativamente barato, o teste ainda não foi incorporada à prática diária gastroenterologia, seu uso ser restrito aos grandes centros urbanos e para estudos epidemiológicos. Dificuldades na importação de espectrômetros e substrato (13C-uréia), em contraste com custos relativamente baixos de endoscopia e sua histopatologia no Brasil, em comparação com a América do Norte e Europa, são fatores que têm impedido a disseminação de seu trabalho entre nós. Declaração 3: Para realizar o teste respiratório da 13C-uréia, medicamentos anti-secretores e antimicrobianos devem ser retiradas pelo menos duas e quatro semanas, respectivamente, antes da data do exame Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A Os inibidores da bomba de protões e antagonistas do receptor H2, assim como antibióticos, podem induzir a resultados falsos negativos, e recomenda-se que a suspensão de 2 e 4 semanas, respectivamente, antes do ensaio (83). Resultados falso-positivos raramente são observados e podem ocorrer em pacientes submetidos à cirurgia de ressecção gástrica ou indivíduos com flora bucal rica em urease microorganismos produtores de retenção de uréia ingerido na cavidade oral por um longo tempo antes de engolir (71). Instrução 4: Se o teste de respiração não está disponível, o teste do antigénio fecal é a técnica não invasiva de escolha para o diagnóstico e confirmação da erradicação da H. pylori, desde que um anticorpo monoclonal que é usado
Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A Embora o H. pylori é raramente cultivadas nas fezes, a presença de antigénios de material fecal podem ser determinadas por ensaios imunoenzimáticos utilizando anticorpos monoclonais, em particular. A IV do Consenso de Maastricht foi reconhecido o papel de teste de antigénios para o diagnóstico de infecção de fezes e a sua utilidade no controle da cura, mas apenas em testes baseados no formato de ELISA com um anticorpo monoclonal como reagente (132). Um estudo brasileiro mostrou que o teste utilizando antígenos monoclonais é preciso para o diagnóstico de infecção em crianças menores de 7 anos de idade, embora a validação local é necessária para determinar o ponto de corte (163). Rápido, fácil de executar, testes usando imunocromatografia em amostras fecais em estudos realizados na Europa e na Ásia, mostraram uma precisão limitada, principalmente por causa de seus baixos valores preditivos positivos (16, 184). No entanto, os valores preditivos dos testes dependem da sensibilidade e especificidade (características inerentes dos testes), mas também a prevalência da doença na população estudada. Um estudo brasileiro avaliando pacientes não submetidos a tratamento para a infecção por H. pylori encontrado 88% (IC 95%: 75,7-95,5) e valor preditivo positivo de 87,5% (IC 95%: 74,7-95,3), valor preditivo negativo (189). São necessários mais estudos utilizando o método imuno-cromatográfica, antes e após o tratamento da infecção por H. pylori, para definir sua real precisão entre nós. Dificuldades em testes e coleta de fezes, moderadamente alto custo e aceitabilidade questionável por pacientes têm dificultado a pesquisa do antígeno fecal em nosso meio. Instrução 5: O teste sorológico é reservado para estudos epidemiológicos e em situações especiais e deve ser sempre validadas localmente Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 2 Indivíduos infectados com H. pylori desenvolvem anticorpos específicos no soro contra este microorganismo. Em geral, os testes de ELISA é o mais utilizado. Embora útil em estudos epidemiológicos não são úteis para o
diagnóstico de uma infecção ativa, pois os pacientes que tiveram as bactérias erradicadas podem permanecer soropositivos para anos. Em um estudo brasileiro, 83/130 (64%) pacientes com úlcera péptica ainda eram soropositivos 6,4 anos após a erradicação do microrganismo (25). Além de estudos epidemiológicos, os testes sorológicos são recomendados em situações em que outros testes têm resultados duvidosos, como o uso recente de antisecretors ou antimicrobianos, sangramento digestivo, atrofia e câncer gástrico (132). A presença de anticorpos específicos anti-h pylori pode também ser demonstrado em outros fluidos orgânicos, tais como urina e saliva. A especificidade da maior parte dos testes serológicos é maior do que 90%, mas a sua sensibilidade varia de 60 a 90%, com precisão sendo 80-84%. Todos os testes sorológicos devem ser validados localmente (137, 186). No Brasil, estudos de validação foram realizados em Campinas e Belo Horizonte (146, 169). Menos utilizado na prática diária, pesquisa de anticorpos reactivos com a proteína de soro CagA pode ser usado para detectar amostras de bactérias transportando o gene CagA. Disponível comercialmente no início de 2000, foi validado no Brasil em 2004 (168). Como pylori anti-h detectada por immunoblotting, especialmente anti-caga, pode permanecer no plasma mais tempo (até mesmo anos após a erradicação da H pylori) do que aqueles identificados imunoenzimáticos, que parecem ser o método mais sensível para a detecção de infecção passada pelo H. pylori (93). Declaração 6: A endoscopia digestiva alta em pacientes com dispepsia, quando indicado, deve ser acompanhada de uma coleção de fragmentos para estudo. Recomenda-se que, pelo menos, uma amostra do antro e do corpo deve ser recolhida, e o teste da urease e / ou exame histológico ser realizada utilizando coloração H & E, e outra, para melhor identificar H. pylori (Giemsa, por exemplo). Sempre que possível, os medicamentos anti-secretores (inibidores da bomba de protões e antagonistas do receptor H2) e antimicrobianos devem ser suspensas por duas e quatro semanas, respectivamente. Nível de concordância: 93% -100%; Recomendação grau: A; nível de evidência: 1A-1B Endoscopia digestiva em pacientes com queixas dispépticas é geralmente indicada em pessoas com mais de 40 anos de idade ou na presença de
sintomas de alarme (perda de peso, anemia, sangramento, disfagia, massas visceral ou abdominal, etc.) A endoscopia deve ser sempre acompanhada por biópsias gástricas. Embora a avaliação histológica é ideal como aquele preconizado pelo Sistema Sydney atualizado (41), o Consenso concorda que, a fim de identificar H. pylori em pacientes com dispepsia em circunstâncias concretas, a coleta de pelo menos um antro e um exemplo de corpo gástrico é aceito. Não há coloração específica para diagnóstico histológico para a presença de H. pylori. Clássica hematoxilina e eosina (HE) usado para o estudo histológico gástrica não proporciona um bom contraste entre a bactéria e o muco gástrico. Portanto, por meio da coloração com características adicionais, capazes de acidofílicas de coloração do organismo e não principalmente do muco gástrico, onde é encontrado é recomendada. Entre as várias manchas já existentes, um dos mais recomendada devido à sua simplicidade e baixo custo é a coloração de Giemsa (52, 115, 169, 175). O diagnóstico histológico e teste da urease pode apresentar até 95% de sensibilidade, dependendo da qualidade do material e perícia do examinador (137, 197). Medicamentos anti-secretores (antagonistas dos receptores H2 da histamina e os inibidores da bomba de protões) e / ou o uso anterior de bismuto ou de antibióticos, através da redução da carga bacteriana, afecta a precisão do teste da urease, assim, sempre que possível, um intervalo de duas e quatro semanas respectivamente, suspendendo entre as drogas e recomenda-se o teste (83, 132). Consenso considerou que os pacientes naive pylori com anti-h, em que o uso de agentes antimicrobianos e antisecretors pode ser descartado com segurança, um teste de urease é suficiente para diagnosticar a infecção. Meta-análise e avaliação sistemáticas têm mostrado que a presença de hemorragia gastrointestinal activa ou recente, pode interferir com o ensaio de urease, reduzindo a sua sensibilidade (75). Declaração 7: Erradicação do H. pylori é indicado para pacientes com dispepsia funcional Nível de concordância: 93%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A Os benefícios da erradicação da H. pylori em pacientes com sintomas de dispepsia funcional são modestos, com 60% a 80% dos pacientes restantes sintomático após o tratamento (87, 105, 145). A mais recente Cochrane metaanálise sobre o assunto analisou 21 estudos controlados e randomizados sobre o papel da erradicação do H. pylori no desenvolvimento de sintomas dispépticos. Observou-se um ganho terapêutico de 6% para 14%, sugerindo
que a erradicação das bactérias pode ser útil em pacientes com dispepsia funcional (143). Entre nós, Mazzolene et al. (134), em um ensaio clínico randomizado, analisaram 408 pacientes com dispepsia funcional, com melhora demonstrada em sintomas gastrointestinais (50%) com a erradicação do H. pylori em pacientes infectados, em comparação com o grupo que recebeu uma bomba de protões inibidor de uma dose única diária (37%). Custo / Benefício análises desta opção terapêutica disponível hoje estimar o número necessário para tratar (NNT), estando entre 8 e 14, ou seja, 8-14 pacientes devem ser tratados por uma única beneficiar de melhora dos sintomas, principalmente a dor epigástrica (134, 143). Os efeitos a longo prazo de erradicação do H. pylori em pacientes com dispepsia funcional também foram avaliadas. Em um ensaio clínico randomizado, 1.517 pacientes com dispepsia funcional foram acompanhados por até 7 anos após a erradicação do H. pylori. Um ganho acumulado ao longo do tempo foi mostrado, com uma redução de 25% nas visitas médicas devido a queixas dispépticas em pacientes que erradicaram a bactéria (89). Erradicação do H. pylori em pacientes com dispepsia funcional é agora uma recomendação de consenso estabelecido pelos principais especialistas em diferentes regiões do mundo (132, 141, 192, 207). Declaração 8: Erradicação do H. pylori é a primeira alternativa terapêutica na dispepsia funcional Nível de concordância: 86,2%, grau de recomendação: A, nível de evidência: 1A Tratamento de dispepsia funcional ainda é insatisfatório para muitos pacientes, com as diferentes abordagens que fornecem pouco ganho terapêutico significativo. Enquanto H pylori erradicação promove de 8% a 14% de ganho terapêutico, as taxas alcançadas uso de inibidores da bomba de protões variar entre 7% e 10%. Dados menos consistentes com resultados semelhantes também são obtidos utilizando agentes pró-cinéticos, antagonistas-h2, antidepressivos tricíclicos e inibidores da recaptação da serotonina (112). Estudos recentes demonstraram que os efeitos a longo prazo de erradicação do H. pylori na redução de consultas por queixas dispépticas (89, 129). As análises de custo-eficácia apresentam variações em diferentes regiões do mundo, dependendo de fatores diferentes, com os melhores resultados obtidos em regiões onde a infecção é altamente prevalente. Assim, os estudos na Ásia e no Brasil demonstraram benefício no tratamento da infecção com o NNT de
3,6 a 13 e 8, respectivamente (87, 105, 134, 145). Outras vantagens deste procedimento incluem a diminuição da transmissão da infecção e o seu principal sequelas clínicas, a úlcera péptica e cancro gástrico. Declaração 9: A estratégia de teste-e-deleite, usando o teste não invasivo e tratamento dos indivíduos infectados, deve ser considerado em adultos com menos de 35 anos de idade, sem sinais de alarme e sem história familiar de câncer gástrico Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1B Várias estratégias têm sido sugeridos para pacientes jovens até 35 anos de idade, sem sintomas de alarme, nem história familiar de câncer gástrico. Doentes história e exame físico não são sensíveis nem específicas o suficiente para prever quais pacientes "dyspeptic nosologia orgânica será detectado y endoscopia (144, 200). A baixa prevalência de câncer nessa população e da alta taxa de resultados irrelevantes em endoscopia têm incentivado o uso de tratamento empírico (H pylori erradicação ou um ciclo com inibidores da bomba de protões) antes de realizar um procedimento invasivo e relativamente caro (endoscopia digestiva alta com biópsia). Uma revisão Cochrane Collaboration mostraram que, na ausência de sintomas de alarme, a estratégia de ensaio-etratamento é mais eficaz do que uma endoscopia inicial e utilização empírica de inibidores da bomba de protões (39). A análise também mostrou que a estratégia de teste-e-deleite era mais barato do que a endoscopia inicial. A abordagem não-invasivo para o diagnóstico inicial da infecção por H. pylori pode ser realizada utilizando o teste de alcoolemia, teste do antígeno fecal uréia marcada ou sorologia. Embora a sorologia não é capaz de definir a presença de infecção ativa, em áreas onde a infecção é altamente prevalente sua positividade tem um alto valor preditivo positivo, e é considerado uma alternativa de diagnóstico aceitável. Os testes sorológicos mais comumente utilizados são os realizados por ELISA, conforme previamente validado no Brasil (146, 169). Para controlar a erradicação da bactéria na estratégia de teste-e-deleite, apenas o teste respiratório da uréia marcada e uma pesquisa do antígeno fecal são recomendadas, sendo que ambos também foram validados no Brasil já (26, 189). Instrução 10: Controle de erradicação deve ser feito pelo menos 4 semanas após o tratamento termina
Nível de concordância: 100%; Grau de recomendação: B, nível de evidência: 2B Controle de cura da infecção deve ser realizado em pelo menos quatro semanas para evitar a ocorrência de falso-negativos (130). O teste respiratório da 13C-uréia é o método não invasivo ideal para alcançar o controle de erradicação. É altamente sensível e, custo moderado específico, e está gradualmente se tornando disponíveis no Brasil. Ensaios para antigénios fecais também tem sido utilizado com resultados excelentes. Se nem o teste de alcoolemia ou teste do antígeno fecal está disponível, ou é necessária uma avaliação endoscópica (úlcera gástrica, o linfoma MALT, etc), controle de erradicação pode ser feito por endoscopia, estudando as bactérias em cortes histológicos e com o teste da urease, usando fragmentos do antro e corpo gástrico nesta situação. A sorologia quantitativa não é um método estabelecido para confirmar a erradicação da bactéria. Declaração 11: Controle de erradicação deve ser feita em pacientes com úlcera gastroduodenal, linfoma MALT após uma ressecção precoce do câncer gástrico e em pacientes com sintomas persistentes após sofrer o-e-tratar teste estratégia Nível de concordância: 100; Recomendação classe: D, nível de evidência: 5 Apesar do monitoramento de controle farmacológico erradicação ponto de vista deve ser realizada em todos os pacientes submetidos pylori anti-h, o Consenso considerou que a confirmação erradicação sempre ser procurado, pelo menos em pacientes com úlcera gastroduodenal, linfoma MALT após a ressecção precoce do câncer gástrico e em pacientes com persistente sintomas após sofrer a estratégia testar-e-tratar. GRUPO 2. H pylori, adenocarcinoma gástrico e linfoma MALT Declaração 12:
H pylori é o fator de risco mais relevante para adenocarcinoma gástrico e linfoma MALT Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A A infecção por H. pylori é hoje o maior fator de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma de estômago e tem, desde 1994, foi considerado um carcinógeno tipo 1 (definido) para o desenvolvimento de câncer gástrico em humanos (100). Evidências epidemiológicas corrente confere um risco 18,3-21 vezes maior em comparação com indivíduos infectados não infectadas, especialmente no cancro gástrico distal (7, 10, 46). Evidências e modelos animais experimentais têm demonstrado uma relação causal entre a infecção pelo H. pylori eo desenvolvimento de lesões que levam ao câncer gástrico (88, 204). Aceita-se que o microorganismo participa no desenvolvimento de câncer gástrico por meio da ação direta de seus fatores de virulência, com a mais reconhecida entre eles, sendo o oncoprotein merda, ou, indiretamente, através da iniciação e manutenção da inflamação crônica na mucosa gástrica. Apesar do avanço do conhecimento, não há nenhuma recomendação específica para procurar a presença de fatores de virulência bacteriana na prática diária. Recentemente, estudos experimentais em ratos colonizados com felis H ter acrescentado outras alternativas para a teoria epitelial de carcinogênese gástrica. Neste estudo, depois de se tornar atrófica da mucosa gástrica infectada seria colonizada por células estaminais da medula óssea que se diferenciam em células intestinais, assim, dando continuidade à cascata metaplasia intestinal e displasia cancro intra-epitelial (95). Os factores do hospedeiro também influenciar o risco de desenvolvimento de adenocarcinoma gástrico, especialmente aqueles relacionados com a presença de polimorfismos de citocinas. Após os estudos iniciais envolvendo risco aumentado de atrofia gástrica e cancro gástrico em pacientes com polimorfismos de IL-1β, outros genes têm sido implicados, em particular a IL- 10, interferão-gama, IL-8 e factor de necrose tumoral (2, 48, 94). No entanto, do ponto de vista clínico, até o momento não existem marcadores específicos a serem investigados na busca de maior risco de desenvolver câncer gástrico. Fatores nutricionais e ambientais também desempenham um papel no desenvolvimento do câncer gástrico, incluindo o consumo de fumo, álcool, sal, alimentos salgados e compostos N-nitrosos, entre outros. Aumentar o consumo de frutas e vegetais continua a ser considerado um fator capaz de reduzir o risco de desenvolver câncer gástrico, apesar de estudos prospectivos recentes não têm sido capazes de confirmar esse efeito (81, 167). Nem o uso de suplementos de vitamina na dieta também capazes de reduzir o risco do cancro
gástrico (6). Uma conclusão importante dos últimos estados extensos estudos europeus que quaisquer efeitos nutricionais sobre câncer gástrico são estritamente dependentes da presença da infecção por H. pylori, e são mínimas na sua ausência (11, 80). O linfoma gástrico MALT (mucosa associada ao tecido linfóide) representa cerca de 7% de todos os linfomas não-hodgkin e podem resultar de qualquer região extranodal. Pelo menos um terço delas apresentam-se como um linfoma MALT gástrico. Estudos epidemiológicos têm demonstrado sua associação com a infecção por H. pylori anterior (157). Estudos in vitro mostraram que a proliferação dos linfomas MALT de baixo grau, de células B do estômago, pode ser estimulada através de linfócitos T e de citocinas por estirpes específicas de H. pylori (208). Porque é uma doença rara, não existem estudos prospectivos randomizados para avaliar o efeito da erradicação do H. pylori no estômago remissão linfoma MALT. Uma recente revisão sistemática avaliando 32 estudos envolvendo 1.408 pacientes com linfoma MALT de baixo grau mostrou a presença de infecção por H. pylori em 88,2% dos casos e remissão completa do tumor apenas pela erradicação da bactéria em mais de 75% dos casos (214). A reunião de consenso recente reconhece a erradicação do H. pylori ser um tratamento de primeira linha para o linfoma MALT gástrico (177). Declaração 13: H pylori erradicação reduz o risco de lesões precursoras do câncer gástrico em desenvolvimento. Gastrite crônica ativa é revertida pela erradicação do H. pylori, enquanto parando cascata cancerígeno do Pelayo Correa. Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A H pylori é o fator mais importante na patogênese da gastrite crônica, que é considerado um fator essencial em até 90% dos casos de câncer gástrico (41). Diferentes estudos e meta-análise, assim como ensaios com animais, têm demonstrado que, na ausência de mudanças mais avançada (gastrite atrófica e metaplasia intestinal), H erradicação pylori promove a remissão de lesões inflamatórias na mucosa gástrica, durante um período variável tempo (65, 151, 206, 210). Declaração 14: A H pylori erradicação reduzir / regredir lesões precursoras do câncer gástrico?
Sim, para gastrite atrófica do corpus Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 2A -adenocarcinoma tipo intestinal, proposto por Pelayo Correa (33), fornece a base para os estudos iniciais sobre a prevenção de adenocarcinoma gástrico com base na erradicação do H. pylori. Gastrite atrófica e metaplasia intestinal observada em indivíduos infectados pelo H pylori são consideradas condições pré-neoplásicas, indicando maior risco de câncer gástrico (90, 198). A questão-chave no estabelecimento de estratégias de prevenção do câncer gástrico é definir o ponto exato dentro da cascata evolutiva de gastrite crônica a partir do qual a regressão de alterações histológicas após a erradicação do microrganismo não é mais observado. Embora controverso, devido a possíveis erros de amostragem, uma recente meta-análise sugere que a gastrite atrófica do corpo pode reverter após erradicação H pylori (203). Declaração 15: A H pylori erradicação reduzir / regredir lesões precursoras do câncer gástrico? NÃO para gastrite atrófica do antro Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 2B Patologistas muitas vezes discordam sobre o diagnóstico de gastrite atrófica antro. Isto pode ser explicado pelo menor número de glândulas gástricas na mucosa antral normal (18, 152). Os resultados de erradicação do H. pylori em gastrite atrófica são muitas vezes controverso (38, 102, 111, 203). Um estudo de meta-análise recente envolvendo 12 estudos analisando 2.648 pacientes com gastrite atrófica do antro não encontrou nenhuma reversibilidade
significativo de alterações atróficas no antro seguintes erradicação H pylori (203). Declaração 16: A H pylori erradicação reduzir / regredir lesões precursoras do câncer gástrico? NÃO para metaplasia intestinal Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 2A A metaplasia intestinal do estômago refere-se à substituição gradual do epitélio gástrico por um epitélio do tipo intestinal, isto é, por um epitélio recém formado apresentando características morfológicas e bioquímicas (sob microscopia óptica e electrónica) do epitélio intestinal, quer a intestino delgado ou do cólon. Como tal, o epitélio metaplásico pode consistir em diferentes linhagens de células da mucosa intestinal adequadas, tais como células caliciformes, células de absorção, as células de Paneth e células endócrinas. Estas células são facilmente identificadas na mucosa gástrica, dado que não estão presentes na mucosa gástrica normal e a sua identificação apresenta elevada concordância inter-observador (18). Embora também apresenta estudos discordantes, diferentes estudos e meta-análises têm sido incapazes de demonstrar regressão metaplasia intestinal após a erradicação da H pylori (113, 121, 153, 172, 203, 213). Declaração 17: O momento ideal de erradicação do H. pylori para prevenir o câncer gástrico é, antes do aparecimento de condições pré-neoplásicas (gastrite atrófica e metaplasia intestinal) Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A
Estudos de intervenção realizados na América Latina e na Ásia e meta-análise mostraram que a erradicação da H pylori é um passo efetivo na prevenção do câncer gástrico, principalmente se o tratamento é realizado em pacientes antes do desenvolvimento de condições pré-cancerosas (gastrite atrófica e metaplasia intestinal) (65, 139, 193, 206, 210). Estudos utilizando modelos animais têm também confirmou que o desenvolvimento do cancro gástrico pode ser prevenida através da erradicação precoce do microorganismo (14, 151). Declaração 18: Mesmo com condições pré-neoplásicas já estabelecida, a erradicação do H. pylori reduz o risco de câncer gástrico Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1C Ensaios clínicos randomizados realizados na Colômbia e China têm demonstrado um efeito benéfico de erradicar a bactéria, mesmo em pacientes com condições pré-cancerosas (34, 120, 139). Mesmo que a mais avançada a condição pré-neoplásica existente é, menos provável é que a erradicação do H. pylori irá parar o desenvolvimento de câncer gástrico (37, 59), um estudo randomizado de pacientes submetidos a erradicação do H. pylori após ressecção precoce do câncer gástrico foi capaz de demonstrar a redução do aparecimento de cancro gástrico metacrônica (66). Declaração 19: No Brasil, levantamento e tratamento da população como uma medida para prevenir o câncer gástrico não é indicada Nível de concordância: 100%; Recomendação classe: D, nível de evidência: 4 Em 2008, o Consenso da Ásia-Pacífico para a Prevenção do Câncer Gástrico recomendou levantamento e tratamento de populações inteiras para a infecção
por H. pylori em regiões de alto risco, definidas como aquelas em que a incidência de câncer gástrico na população é maior do que 20/100, 000 habitantes (59). O recém-publicado Maastricht IV Consenso acredita que esta abordagem deve ser considerada em outras áreas de alto risco em todo o mundo (132). De acordo com o Consenso, a indicação de tratamento para toda a população infectada não é recomendado atualmente entre nós. Dados sobre a incidência e mortalidade de câncer gástrico apresentaram valores intermediários (incidência de 13 casos para 100 mil na população masculina e 7 casos por 100.000 habitantes na população feminina) (101). Além disso, os dados epidemiológicos de cancro gástrico é incompleta, em muitas regiões, e os métodos não invasivos para diagnosticar a infecção não estão amplamente disponíveis. Declaração 20: Indicações para erradicação do H. pylori como uma medida para prevenir o câncer gástrico: Parentes de primeiro grau de portadores de câncer gástrico Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1B Após a ressecção gástrica, adenocarcinoma endoscópica ou cirúrgica Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1B Os pacientes com grave pangastrite, gastrite atrófica e / ou metaplasia intestinal Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B: nível de evidência: 1B Estudos de meta-análise (173) e caso-controle conduzido na Ásia (188), Europa (47, 61) e América Latina (149), incluindo o Brasil (147), mostram que parentes de primeiro grau de portadores de câncer gástrico tem a 2 a 3 vezes maior risco de desenvolver neoplasia, para pesquisa e eventual erradicação da bactéria na população é plenamente justificada. Tumores metacronos no remanescente gástrica foram descritos em até 10% dos pacientes submetidos
à ressecção gástrica, endoscópico ou cirúrgico para o cancro gástrico precoce (182, 187, 194). Um recente estudo randomizado controlado do Japão mostrou que a erradicação do H. pylori em pacientes submetidos à ressecção endoscópica para o câncer gástrico precoce, seguido de 3 anos, foi capaz de reduzir o risco de desenvolver câncer gástrico metacrônica de 4 por 100 pessoas por ano para 1,4 por 100 pessoas por ano no grupo erradicada (66). Pacientes de alto risco também considerados para o desenvolvimento de câncer gástrico são aqueles submetidos a ressecções gástricas para doenças benignas (úlcera péptica, por exemplo) e os pacientes portadores de outras neoplasias gástricas, como adenoma e linfoma MALT. Além da erradicação da bactéria, monitoramento endoscópico em intervalos regulares nesta população é recomendada (17, 180, 190, 195). Um estudo epidemiológico sugere que o uso prolongado (mais de 1 ano) dos inibidores da bomba de prótons pode ser associado com aumento do risco de câncer gástrico (159). A utilização prolongada e doses elevadas de antisecretories em um modelo animal tem sido capaz de promover o desenvolvimento de adenocarcinoma in H animais infectados pylori, reforçando a recomendação para ser erradicada, como medida de prevenção do cancro gástrico neste grupo de indivíduos (ver abaixo) (88, 132). Declaração 21: Após a erradicação do H. pylori, o follow-up de pacientes portadores de condições pré-cancerosas deve ser feito com: Exames endoscópicos com coleta de dois fragmentos do corpo gástrico e antro Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: C, nível de evidência: 2B Intervalo de 3 anos entre os exames endoscópicos em pacientes com atrofia e / ou metaplasia intestinal extensa no antro e do corpo Nível de concordância: 100%; Recomendação classe: D, nível de evidência: 4
O número ea localização das biópsias a serem tomadas durante a endoscopia exame de acompanhamento de pacientes com condições pré-neoplásicas é motivo de grande divergência, por causa da falta de estudos metodologicamente bem concebidos para apoiá-los. Mesmo admitindo que o progresso tecnológico de endoscópios e estudos mais abrangentes possível alterar substancialmente esta decisão, o Consenso optou por seguir a recomendação europeia a realizar, pelo menos, a retirada de dois fragmentos do antro e pelo menos dois fragmentos no corpo gástrico, em pequenos e grande curvatura (40). Também é recomendado que a análise histológica dos fragmentos ser feita segundo os critérios estabelecidos pelo Sistema Sydney atualizado (41) e, sempre que possível, através dela, para promover a atrofia e metaplasia intestinal graduação como recentemente descrito por sistemas, OLGA - Link operativo Avaliação sobre Gastrite - e OLGIM - Link operativo em Gastrite por metaplasia intestinal (18, 176). Quando atrofia e / ou metaplasia intestinal é classificada como leve ou moderada e restrita ao antro, o grupo europeu não recomenda o acompanhamento, embora a indicação para a erradicação da H pylori é formal, com vista a evitar a progressão para displasia e câncer. Além disso, a vigilância endoscópica é recomendada para pacientes com extensa atrofia ou metaplasia intestinal extensa (isto é, uma extensa atrofia e / ou metaplasia intestinal extensa no antro e do corpo), o follow-up deve ser feito a cada 3 anos (40). GRUPO 3. H pylori e outros distúrbios ASSOCIADOS Declaração 22: Estudos epidemiológicos e em animais sugerem uma relação inversa entre a infecção por H. pylori ea asma brônquica ou atopies Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 2B Dados epidemiológicos indicam um aumento crescente na asma brônquica e atopies. As causas deste crescimento, embora algumas correlações foram descritos, não estão totalmente esclarecidas (133, 191). Publicações recentes apontam para uma associação inversa entre a infecção por H. pylori na infância eo desenvolvimento de asma e doenças alérgicas em os EUA, mas não na Europa (22, 67, 165). No entanto, estudos randomizados e controlados são necessários para melhor estabelecer e determinar a relação causal entre asma, atopia e infecção por H. pylori.
Declaração 23: Na hemorragia digestiva alta secundária a úlcera péptica, a erradicação do H. pylori é mais eficaz do que o tratamento anti-secretora sozinho (com ou sem tratamento de manutenção) na prevenção de sangramento recorrente Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A Estudos randomizados e meta-análises demonstraram que, em pacientes portadores de úlcera péptica complicada com hemorragia digestiva alta, H pylori tratamento foi mais eficaz do que o tratamento anti-secretora sem erradicação (com ou sem tratamento anti-secretora de longo prazo) na prevenção de sangramento recorrente. Portanto, todos os pacientes com sangramento de úlcera péptica devem ser testados para H pylori e tratamento de erradicação deve ser prescrito para pacientes infectados (70, 125). Declaração 24: Quanto ao papel do H. pylori ea ocorrência de hemorragia digestiva alta em usuários de AINE e aspirina: H pylori erradicação reduz o risco de úlcera péptica e sangramento em pacientes em uso crônico de AINE e aspirina Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 2A Em pacientes em uso a longo prazo de AINEs, com uma história de doença de úlcera péptica, a mera erradicação da H. pylori não é suficiente para prevenir a recorrência da úlcera e / ou sangramento Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1B Testes para erradicar H. pylori e está indicada, antes do tratamento com a aspirina de longo prazo em pacientes com alto risco para a doença de úlcera péptica ou complicações Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 2B
H pylori erradicação reduz o risco de hemorragia recorrente em pacientes que tomam aspirina a longo prazo e com uma história de hemorragia gastrointestinal úlcera péptica Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 1B A relação entre a infecção por H. pylori e os usuários de NSAID e patologia gastroduodenal é complexa, uma vez que ambos são fatores de risco de sangramento digestivo. Por si só, infecção por H. pylori aumenta o risco 1,78 vezes e 4,89 vezes AINE. O risco de uma úlcera aumenta 6,13 vezes quando ambos estão presentes (97). Está bem estabelecido que o risco de associação entre NSAIDs ea doença péptica e suas complicações, depende também de outros fatores de risco inerentes ao paciente, como idade avançada, presença de co-morbidades, drogas concomitantes, tabagismo e história de doença ulcerosa péptica e sangramento (126, 205). O risco de AINEs causando ulceração e hemorragia também varia de acordo com a toxicidade, a dosagem e duração do medicamento usado (185). Para a prevenção primária da úlcera péptica e suas complicações, a erradicação do H. pylori antes NSAIDs partida diminui significativamente a sua ocorrência, bem como sangramento, apesar do uso concomitante de inibidores da bomba de protões (20, 201). Nos doentes tendo AINEs para um longo período de tempo, a erradicação da H. pylori apenas não é suficiente para eliminar o risco de úlcera péptica e hemorragia. Neste cenário, utilizando um inibidor da bomba de protões é melhor do que simplesmente erradicar as bactérias (19). A melhor protecção para o paciente, nestes casos, é aplicar ambos, isto é, o inibidor da bomba de protões e erradicação da H. pylori (20). O risco de sangramento em pacientes que tomam aspirina é dose-dependente e independente de formulação (109). Risco de hemorragia gastrointestinal em usuários de aspirina é maior em pacientes H pylori infectados (OR = 4,7) e aqueles com histórico de úlcera (OR = 15,2) (117, 158). A erradicação do H. pylori como o papel de prevenção primária antes de usar aspirina não é bem estabelecida em todos os pacientes, mas é razoável e justificável em pacientes com outros fatores de risco para úlceras e hemorragia digestiva (118).
Erradicação da H. pylori em pacientes em tratamento de longo prazo com o ácido acetilsalicílico e com uma história de úlceras e hemorragias intestinais reduz eficazmente o risco de nova hemorragia. A melhor abordagem nestes casos, para além de erradicar H. pylori, é para indicar a utilização de manutenção de inibidores da bomba de protões (19, 114). Declaração 25: H pylori deve ser erradicado em pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 3A Meta-análise sistemática e comentários têm mostrado um aumento de 50% na contagem de plaquetas em pacientes com púrpura trombocitopênica idiopática submetidos a erradicação do H. pylori. O mecanismo exato pelo qual essa resposta é obtida permanece desconhecida (3, 62, 68). Instrução 26: Infecção por H. pylori pode ser um fator de risco para déficit de hemoglobina, diminuição dos níveis de ferritina e anemia ferropriva Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 2A Estudos sugerem uma associação entre H. pylori e anemia por deficiência de ferro, especialmente em grupos de risco, com um número relativamente grande demanda por ferro, tais como crianças e mulheres adultos. Erradicação do H. pylori é recomendado nestes casos em que a anemia ferropriva etiologia não pode ser determinado (98, 148, 161, 211). Declaração 27: Erradicação do H. pylori não favorece o aparecimento de DRGE Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: B, nível de evidência: 1B
O tratamento H pylori não parece piorar os sintomas de DRGE, ou induzir a esofagite erosiva. H pylori deve ser erradicado e pesquisado em pacientes com DRGE que necessitam de uso crônico de inibidores de bomba de prótons (142, 178, 209). GRUPO 4. H pylori, tratamento e retratamento Declaração 28: A terapêutica tripla convencional (um inibidor da bomba de protões na dose padrão, 1,0 g de amoxicilina e claritromicina 0,5 g, administrada duas vezes por dia durante 7 dias) é a primeira opção de tratamento Nível de concordância: 100%; Recomendação grau: A, nível de evidência: 1A A terapia tripla ainda é o mais utilizado e recomendado em todo o mundo e também no Brasil (4, 13, 29, 31, 54, 68, 124, 134, 166, 207). A sua eficácia depende, basicamente, as taxas de resistência à claritromicina e não é recomendado em áreas onde essas taxas entre a população é superior a 20%. Os poucos estudos brasileiros sobre as taxas de resistência à claritromicina mostra abaixo deste valor (45, 78, 123, 160). Apesar de não ser excelente, nos últimos 10 anos, este regime tem mostrado taxas de erradicação cerca de 80% entre nós (29, 54, 134, 166). Estes resultados foram também recentemente descrito por um grupo Espanhol enquanto o tratamento da infecção por H. pylori mais de 12 anos (77). Um estudo randomizado recente, envolvendo sete países latino-americanos, incluindo Chile e Colômbia, conseguiu erradicação pylori 82,2% H com o esquema de terapia clássico triplo por 14 dias (85). A maioria das recomendações dos grupos de consenso recomendar um período de 7 dias, especialmente por causa do fator custo. Na realidade, os estudos de meta-análise mostraram um ganho de 4%, estendendo a 10 dias e de 5% com 14 dias (15, 60, 64, 91). Para os doentes com uma história possível ou comprovadas de alergia à penicilina para o esquema descrito acima é recomendável substituir amoxicilina com a furazolidona 200 mg duas vezes por dia (31, 35). Outras opções incluem o uso de metronidazol ou levofloxacina em vez de amoxicilina ou adotar sistemas que empregam tetraciclina e metronidazol e sais de bismuto (72, 73, 171). Outros estudos que avaliaram o
perfil de resistência antimicrobiana do H. pylori na população brasileira são urgentemente necessários para melhor definir as futuras estratégias terapêuticas entre nós. Declaração 29: Devido à ausência de estudos nacionais de validação, os regimes de primeira linha alternativas para erradicar a H. pylori, como a terapia seqüencial, o esquema concomitante sem bismuto, ou aqueles que contêm sais de bismuto ou levofloxacina não são recomendados rotineiramente no Brasil. Em situações especiais, poderão ser utilizados regimes contendo furazolidona Nível de concordância: 86,2-89%; Recomendação classe: D, nível de evidência: 5 Esquemas alternativos para terapia tripla clássico, recomendado para situações onde as taxas de resistência à claritromicina são altas, acima de 20%, têm sido cada vez mais empregados em diferentes países. O esquema sequencial, desenvolvido por investigadores italianos, consiste na administração de uma dose padrão de inibidor de bomba de protões, com 1,0 g de amoxicilina, duas vezes por dia, durante os primeiro cinco dias, seguidos pela administração de uma dose padrão de inibidor de bomba de protões, 500 mg de claritromicina e 500 mg de tinidazol, administrada duas vezes por dia durante um período adicional de 5 dias. Embora a maioria dos estudos ainda estão restritos a um único país, os resultados iniciais mostram taxas de erradicação em torno de 90% (58, 104, 199, 216), com alguns estudos asiáticos mostram resultados menos significativos (23). Há uma falta de estudos confirmatórios quanto à eficácia deste regime entre nós. Em um recente estudo randomizado da América Latina, onde 486 pacientes receberam o esquema sequencial, as taxas de erradicação da bactéria H veio a 76,5% (85). O regime concomitante (sem bismuto) consistindo de administrar a dose padrão de um inibidor da bomba de protões, amoxicilina, claritromicina e metronidazole, durante 7 a 14 dias, tem provado ser uma opção eficaz, segura e bem tolerada para as regiões onde não há sais de bismuto está disponível ou eficácia da terapia tripla é inaceitavelmente baixo. Sendo menos complexa do que a terapia seqüencial, que incentiva a adesão ao tratamento. Meta-análise recente demonstrou a superioridade da terapêutica concomitante sobre a terapia tripla, com taxas de erradicação por intenção de tratar a análise de 89,7% (IC 95%: 86,8% a 92,1%) (127). Embora a resistência a claritromicina pode reduzir a eficácia da terapêutica concomitante, isso parece significar
menos impacto sobre as taxas de erradicação, quando comparado com a terapia tripla. Estudos com a terapia concomitante sem bismuto em pacientes com estirpes resistentes ao metronidazol são ainda limitadas. Um recente ensaio clínico randomizado, na Colômbia, encontrou taxas de erradicação semelhantes empregando durante 10 (85,3% erradicação) ou 14 anos (86,8%) dias de uma combinação de claritromicina 500 mg duas vezes ao dia, metronidazol 500 mg três vezes ao dia e amoxicilina 500 mg três vezes ao dia com ou sem um inibidor da bomba de protões (57). A terapia quádrupla contendo inibidor de bomba de protões na dose padrão + coloidal subcitrato 120 mg, quatro vezes ao dia, de cloridrato de tetraciclina + 500 mg de 4 vezes por dia + metronidazol 250 mg quatro vezes por dia durante 7-10 dias é um esquema bem estabelecida em regiões com elevado taxas de resistência à claritromicina. Foi recentemente, está disponível em kits em os EUA e na Europa. Um ensaio clínico randomizado envolvendo 39 centros na Europa, em comparação a terapia tripla clássico por 7 dias com uma terapia quádrupla contendo tetraciclina, metronidazol e sal de bismuto em uma única formulação, e inibidor de bomba de próton, administrada por 10 dias em 440 pacientes submetidos a anti-h pylori para o tratamento da primeira vez. As taxas de erradicação foi de 55% para o esquema tríplice e 80% para o esquema de quádrupla (P <0,0001). É de notar que 70% das amostras foram resistentes ao metronidazol e 20% de claritromicina (131). Meta-análise recente mostrou que a terapia quádrupla fornece taxas de erradicação semelhantes às observadas com a terapia tripla clássico (127). O seu inconveniente é a necessidade de se ingerir um grande número de comprimidos por dia, prejudicando a adesão ao tratamento. Embora recomendado por alguns estudos como uma opção para o tratamento de primeira linha, o uso de levofloxacina é geralmente reservado para o retratamento (21, 142). Regimes empregando furazolidona associada com um agente antimicrobiano (amoxicilina, claritromicina ou tetraciclina) como tratamento de primeira linha para a infecção por H. pylori tem sido usada em adultos e crianças no Brasil, com taxas de erradicação de 79,1% (IC 95%: 74,1% a 84,2% ). O tratamento é realizado durante 7 dias, a dose de furazolidona gama utilizada a partir de 100 mg (crianças) para 400 mg / dia, com os efeitos adversos gastrointestinais, particularmente frequentes, (28, 35, 63, 107, 128). Uma revisão sistemática e meta-análise dos efeitos de derivados furazolidona e nitrofurantoinic na erradicação do H. pylori mostrou que os sistemas que utilizam esses medicamentos tiveram efeitos adversos mais freqüentes e as taxas de erradicação ligeiramente menos eficaz quando comparado com a terapia tripla clássico (12). Embora alguns probióticos e prebióticos, quando usado como terapia adjuvante, mostram resultados animadores na redução de efeitos adversos do