UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto Programa de Pós- Graduação em Imunologia Básica e Aplicada Disciplina- Integração Imunologia Básica- Clínica O Sistema do Complemento Elyara Maria Soares Milena Sobral Espíndola
Tópicos a serem abordados na aula ü Definição ü Histórico ü Características ü Vias de Ativação ü Formação do Complexo de Ataque à Membrana (MAC) ü Receptores do sistema complemento ü Funções do complemento ü Regulação e inibidores do sistema complemento ü Doenças relacionadas 2
Definição: ~30 proteínas/glicoproteínas solúveis / membrana que consistem num dos principais mecanismos efetores da imunidade humoral e também inata. 5% das globulinas do soro ~3mg/ml (IgG ~12mg/ml) Síntese majoritária no fígado e nas células da resposta inflamatória. 3
Histórico: Complemento (substância termolábil) Jules Bordet, 1890 (Nobel em 1919) Soro pré- aquecido: Anticorpos anti- bactéria Complemento destruído pelo calor Soro fresco: Anticorpos anti- bactéria Presença das proteínas do complemento não ocorre lise lise celular Complemento, anticorpos e antígenos celulares são necessários para lise celular 4
Principais funções: ü Eliminação de microrganismos - Opsonização e Fagocitose - Lise celular ü Inflamação ü Remoção de Imunocomplexos 5
As proteínas do complemento: MASP2 MASP1 C2 C3 C4 Fase Inicial MBL B D Properdina Fase Tardia C5 C6 6
Ativação do sistema: ATIVAÇÃO Cxa Cx Cxb Proteína inativa X= 2, 3, 4, 5 7
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO Via Clássica Via das lectinas Via alternativa Anticorpo dependente Anticorpo Independente Ativação do C3 e geração da C5 convertase Ativação do C5 Via de ataque à membrana 8
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO Via Clássica Via das lectinas Via alternativa Anticorpo dependente Anticorpo Independente Ativação do C3 e geração da C5 convertase 9
ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA Primeiro complexo multimérico a ligar: C1q, C1r e C1s ATIVAÇÃO Ligação Ausência de C1q de antígeno a Ac + Ag C1 IgG : domínio CH2 IgM: domínio CH3 Patógeno ou Célula- alvo 10
VIA CLÁSSICA C1qr2s2 C3 CONVERTASE C5 CONVERTASE 11
VIA CLÁSSICA 12
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO Via Clássica Via das lectinas Via alternativa Anticorpo dependente Anticorpo Independente Ativação do C3 e geração da C5 convertase 13
Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada FMRP-USP ATIVAÇÃO DA VIA DAS LECTINAS Lectina ligadora de Manose (MBL) Glicoproteína bacteriana Manose terminal MBL MASP1 MASP2 Semelhança estrutural com o Complexo C1 da via Clássica 14 MASP Mannose Associated Serine Proteases
VIA DAS LECTINAS C3 CONVERTASE C5 CONVERTASE 15
VIAS DE ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO Via Clássica Via das lectinas Via alternativa Anticorpo dependente Anticorpo Independente Ativação do C3 e geração da C5 convertase 16
ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA - Filogeneticamente mais antiga +H2O +H2O Clivagem espontânea da cadeia α de C3. C3b C3b C3 C3b C3b C3b (solúvel) é inativado por hidrólise. C3 C3 C3b Patógeno C3b C3b C3b CONSTITUINTES DA PAREDE OU PRODUTOS DE PATÓGENOS ü Zimozan Parede celular de leveduras ü Ácido Teicóico bactérias Gram- positivas ü Lipopolissacarídeos bactérias Gram- negativas ü Proteases C3b se liga a parede de patógenos 17
VIA ALTERNATIVA Fase fluida à Hidrólise Patógeno C3b inativo D Properdina Patógeno C3 CONVERTASE Patógeno C5 CONVERTASE 18
VIA ALTERNATIVA 19
VIAS DO COMPLEMENTO Via Clássica Via das lectinas Via alternativa Anticorpo dependente Anticorpo Independente Ativação do C3 e geração da C5 convertase Ativação do C5 Via de ataque à membrana 20
COMPLEXO DE ATAQUE À MEMBRANA (MAC) Lise Celular Complexo de Ataque à membrana 21
MAC 22
FASE DESTRUTIVA DO SISTEMA COMPLEMENTO 23
RECEPTORES DO COMPLEMENTO C3aR C5aR CR1 CR1 CR3 CR1 CR1 CR3 CR3 CR4 CR4 Hemáceas Macrófagos CR4 CR3 Receptores CR1 Ligantes C3b, C4b CR2 CR4 CR1 Granulócitos CR2 CR3 C3d ic3b C3aR C5aR CR4 C3aR C5aR ic3b C3a C5a Linfócito B Células Endoteliais 24
FUNÇÕES DO COMPLEMENTO ü Opsonização e Fagocitose ü Estimulação inflamatória ü Citólise ü Remoção de Imunocomplexos 25
Opsonização e Fagocitose 26
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Estimulação Inflamatória da permeabilidade vascular da expressão de moléculas de adesão Quimiotaxia de neutrófilos 28
Citólise 29
Remoção de Imunocomplexos 1 Ag 2 Ac 3 4
FUNÇÕES DO COMPLEMENTO Lise Opsonização Ativação da resposta imune Clearance Imunológico 31
REGULAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO 32
Inibidor de C1 Inibição da atividade proteolítica de C1r 2 s 2 33
DAF, MCP e CR1: produzidos apenas por céls. de mamíferos DAF, MCP, CR1 MCP/ MCP/ Inibição da formação da C3 Convertase 34
Fator I MCP/CR1 agem como cofator para ação do Fator I Clivagem de C3b 35
Fator H Inibição da formação da C3 Convertase Células de Mamíferos: Ácido siálico em grandes concentrações nas superfícies celulares favorecem a ligação do Fator H 36
CD59, Proteína S Inibição da formação do MAC 37
MECANISMOS DE EVASÃO COMPLEMENTO Evasão Recrutamento de Proteínas Reguladoras Mimetismo Molecular Produtos Bacterianos Schistosoma Neisseria gonorrheae Haemophilus E. coli Staphylococcus aureus Trypanosoma cruzi Staphylococcus aureus 38
Distribuição do complemento nas células 39
SISTEMA COMPLEMENTO NA DOENÇA 40
DOENÇAS DE IMUNOCOMPLEXOS Remoção de Imunocomplexos 41
C3 C3 C3 C3 INFECÇÕES BACTERIANAS PIOGÊNICAS 42
Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada FMRP-USP CR3 CR4 CD11 CD18 DEFICIÊNCIA DE ADESÃO LEUCOCITÁRIA (LAD) Mφ 43
INFECÇÕES DE REPETIÇÃO 5% indivíduos 95% 44
DAF HEMOGLOBINÚRIA PAROXÍSTICA NOTURNA Deficiência de DAF C3 convertase e C5 convertase na superfície dos eritrócitos Hemólise intravascular 45 DAF: fator de decaimento- aceleração MCP: proteína co- fator de membrana
INFECÇÕES POR NEISSERIAS 46
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Sugestões de Leitura ü Abbas, A.K.; Lichtman, A.H., Pillai, S; Imunologia Celular e Molecular 6ªEdição, São Paulo ü Imunobiologia: O Sistema Imune na saúde na Doença; Janeway, Travers, Walport e Shlomchik; 7ª edição; ü Daniel Ricklin, George Hajishengallis, Kun Yang & John D Lambris; Complement: a key system for immune surveillance and homeostasis, Nature Immunology, September 2010, Review. 48
Obrigada!! 49
VIA CLÁSSICA ATIVAÇÃO DE C1 C1qrs IgG Membrana bacteriana 50
CLIVAGEM DE C4 VIA CLÁSSICA C4a C4 C1 C4b Membrana bacteriana 51
Via Clássica CLIVAGEM DE C2 C2a C2 C1 IgG C4b C2b Membrana bacteriana C3 convertase (C4b2b) 52
CLIVAGEM DE C3 VIA CLÁSSICA C3a IgG C1 C3 C4b C2b C4b C2b C3b Membrana bacteriana C3 convertase (C4b2b) C5 convertase (C4b2b3b) 53
Via Clássica CLIVAGEM DE C5 C5a C5 C4b C2b C3b C5b C5 convertase (C4b2b3b) 54
FORMAÇÃO DA C5 e MAC C5a C5 C3b Bb C3b C5b C6 C7 C8 C9 MAC (C5b6789) C5 convertase (C3bBb3b) 55