Genômica e Atividade Física Igor Lucas Gomes-Santos, PhD Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor-HCFMUSP Laboratório de Fisiologia Celular e Molecular do Exercício da EEFE-USP Alterações na sequencia de DNA (Polimorfismos) provocam alterações nos níveis de expressão gênica e na translação de proteínas logo, influenciam a função e o fenótipo 1
Single Nucleotide Polymorphism (SNP) snip, é uma variação genética, quando um nucleotídeo (i.e. A, T, C ou G) é alterado e mantido de modo hereditário SNP Alteração de base individual encontrada > 1% na população geral Difere de mutação Alteração menor que 1% Estudos de associação de polimorfismos genéticos e atividade física Experiência da Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor-HCFMUSP 2
Estudos de associação de polimorfismos genéticos e atividade física Experiência da Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício do InCor-HCFMUSP Estudos de associação de polimorfismos genéticos e atividade física Descrever os traços genéticos para performance esportiva e parâmetros relacionados à atividade física e saúde 2001 2002 2003 2004 2005 2006-2007 2009 Indicadores de aptidão cardiorrespiratória, de resistência aeróbia, de força muscular ou outros parâmetros de performance esportiva Até o momento, os dados reportados são baseados em pequenas amostras e não podem portanto prover evidência definitiva de variantes da sequencia de DNA associados a traços de aptidão física e performance 3
Repensar a forma de conduzir os estudos de genômica e exercício Determinação genética - estudos com associações genéticas se tornaram menos populares - N pequeno - Variação grande entre populações - Falta de relação entre o genótipo e o mecanismo funcional, ou seja, de relação de causa e efeito entre o gene e o fenótipo Como assim, o que está no gene não determina a função?? Exemplo do Sistema Renina- Angiotensina???? 4
Woods DR et al., Trends Endocrinol Metab, 2000 5
DD tem maior atividade da ECA! Agerholm-Larsen et al., Aterioscler Thromb Vasc Biol, 2000 141 soldados britânicos (79 DD, 62 II) 10 semanas de treinamento físico Massa cardíaca (MRI) Placebo vs. Losartan Circulation, 2000 6
Experiência com população brasileira 83 policiais militares (32 DD, 18 II) 17 semanas de treinamento físico Massa cardíaca (ECO) Consumo de Oxigênio (ergoespirometria) Alves GB, Tese de doutorado, 2000 Experiência com animais de experimentação Ratos Wistar Treinados em Natação T1 treino 12 semanas T2 treino 12 semanas sobrecarga de volume Fernandes T et al., Hypertension, 2011 7
Experiência com animais de experimentação Fernandes T et al., Hypertension, 2011 Qual a mensagem? Estudos de associação gênica podem variar dependendo da população que se estuda Existem regulações fisiológicas independentes às determinadas pelo código genético Ainda que hajam alterações genéticas que influenciem a atividade de determinado fator, existem mecanismos compensatórios 8
Visão atualizada do genoma humano Projeto Genoma Humano 40 milhões de sítios polimórficos Cada indivíduo carrega 3 a 4 milhões de SNIPs e de 200 a 500 mil variantes raras Menos de 21000 genes são codificadores de proteínas Projeto HAP-MAP Projeto 1000 genome project >1800 fatores de transcrição, 12 por gene codificador 1000 mirnas, 900 small RNAs e 10000 long noncoding RNAs Projeto ENCODE O conhecimento acumulado de genômica não acarreta em intervenção Joyner MJ & Pedersen BK, J Physiol, 2011 9
Então, qual a aplicação da genômica para a Atividade Física????? Genome-wide associated studies (GWAS) A distribuição de SNPs é determinada em centenas, milhares de indivíduos e então comparadas com o fenótipo 10
HERITAGE Family Study 472 indivíduos de 99 famílias nucleares 6 meses de treinamento físico (exercício aeróbio moderado ACSM) FC a 50W (HR50) 9 SNIPs responsáveis por 34% da magnitude e 100% da herdabilidade da resposta da FC ao TF 2012 Teran-Garcia M et al., J Appl Physiol, 2008 11
Bases Moleculares da Adaptação ao Exercício pulso de RNA como precursor da adaptação do tecido muscular Egan B ME & Zierath JR, Cell Metabolism, 2013 Mahoney DJ & Tarnopolsky MA, Phys Med Rehab Clin N Am, 2005 Análise de múltiplos genes indicando associação com fenótipo Expressão muscular esquelética de genes preditores (mrna), juntos, explicam 58% da variância em relação ao aumento do VO 2 max Timmons JA et al., J Appl Physiol, 2010 12
Análise de múltiplos genes investigando Responders vs. Non-responders Keller P et al., J Appl Physiol, 2011 Biologia de Sistemas Integração de Omicas Perfil Fenotípico 13
Como o exercício pode modificar o caminho entre a informação genética e a função????? Regulação epigenética Metilação do DNA RNAs não codificadores Modificação de Histonas Ubiquitinação / Fosforilação... 14
Exercício Agudo Cell Metabolism, 2012 Controle epigenético pelo micro RNA 15
Fernandes T et al., Hypertension, 2011 É possível falar em prescrição de exercício com base em características genéticas????? 16
All Hearts Need Exercise: A Global Call to Action by the AHA Embora ainda na sua infância, a genômica personalizada e dados pessoais relacionados às omics, abrangendo epigenomica, farmacogenômica, transcriptomica, proteômica, metabolômica e perfil de anticorpos, permitirá a criação de perfil biológico profundo do ser humano em relação à Atividade Física Progress in Cardiovascular Diseases, 2015 Exercício físico como tratamento não-farmacológico Fiuza-Luces C et al., Physiology, 2013 17
Exercício como tratamento não-farmacológico Atividade simpática Consumo de Oxigênio Fluxo Sanguíneo Periférico Composição Corporal / Caquexia Negrao CE et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2015 Atualmente, o único tratamento validado para caquexia é exercício físico, que reduz vários tipos de atrofia e constitui a base do manejo clínico Mas não é uma opção prática para diversos indivíduos... --- Durante o exercício, são induzidos diversos fatores que regulam a massa muscular como PGC1a, SIRT1, etc. Isoladamente estimulados, esses fatores evitam a perda de massa muscular Nature Reviews of Drug Discovery, 2015 18
Seria possível isolar esses componentes alvo e testar novas formas de monoterapia farmacológica? MENSAGEM FINAL A Genômica da atividade física tem potencial para fazer contribuições substanciais para a compreensão e otimização de modelos de exercício físico Contudo, isso ainda não está acontecendo... É preciso uma mudança de paradigma! Partir de análises Genomic-Wilde e estudos experimentais utilizando ferramentas de transcriptômica, proteômica, metabolômica e então buscar traços genéticos populacionais Estudos translacionais são essenciais, mas ainda é cedo falar em uma orientação ou processo de decisão baseado em evidências Claude Bouchard, Br J Sports Med, 2015 19
OBRIGADO! santos.ilg@usp.br 20