Fisiologia Endócrina A Endocrinologia era definida como uma disciplina relacionada as secreções internas do corpo. O conceito original do sistema endócrino estabelecia que os hormônios (substâncias químicas liberadas por tipos específicos de células) eram carreados pela corrente sangüínea para agirem em células-alvo distantes. Este conceito sugeria que a secreção de um hormônio era induzida por modificação específica do meio ambiente corporal; com a liberação do hormônio e sua ação subsequente sobre a célula-alvo a homeostasia física e química era alcançada. Esta noção homeostática básica deu origem a um quadro cada vez mais complexo da missão e do conceito do sistema endócrino: regulação da proliferação e diferenciação celular, o crescimento e a manutenção corporal, a massa corporal e seus componentes, a reprodução, a senescência e o comportamento. As células-alvo da ação hormonal também são diversifuçb ou-6(itra cél4.7(l)la)4.7(s)oroditral4.7(s)od ohomoô-6(n)ios.
Sistema Endócrino e o Sistema Imune As células imunes secretam as citocinas que vão agir sobre células-alvo, através de mecanismos análogos aos hormônios. As próprias células endócrinas podem ser alvos dessas citocinas, sendo estas interações usadas para coordenar as respostas imunes e as respostas endócrinas a um estímulo, ou reforçar as ações hormonais. Existem hormônios clássicos presentes nas células imunes e provavelmente são sintetizados por elas (agindo localmente e sobre as células de origem). Expressão Gênica O termo expressão gênica refere-se ao processo pelo qual a informação consolidada na molécula de DNA é transcrita em mrna e deste traduzido em proteínas. O principal efeito dos hormônios é a regulação da expressão gênica, atuando primariamente sobre os eventos relacionados à transcrição gênica. O controle hormonal sobre os eventos pós-transcricionais, traducionais e pós-traducionais é ainda pouco caracterizado. Tipos de Glândulas Exócrinas: secretam seus produtos para ductos que levam as secreções para as cavidades corporais, para o lúmen de um órgão, ou para a superfície externa do corpo. Ex: glândulas sudoríparas, sebáceas, mucosas e digestivas. Endócrinas: secretam seus produtos (hormônios) para o líquido intersticial, em torno das células secretoras e não para ductos; a secreção difunde-se para os capilares e é levada para o sangue. Ex: tireóide. As glândulas endócrinas formam o sistema endócrino. Sistema Endócrino Foram identificados tipos clássicos de células endócrinas: hipofisárias, tireóideas, supra-renais, gonádicas, paratireóideas e das ilhotas pancreáticas; identificadas suas localizações, organização glandular e espécies moleculares. Foram descobertos tipos de células não-endócrinas que produzem e secretam substâncias que agem em outras células: renais (eritropoetina); células atriais e ventriculares do coração (hormônios natriuréticos atriais); células endoteliais (endotelina, óxido nítrico); vários linfócitos, monócitos e macrófagos (interleucinas e interferons). Foram descobertos tipos de células não-endócrinas que produzem e secretam substâncias que agem em outras células: plaquetas e células mesenquimais (fatores de crescimento, anexinas, integrinas); células adiposas (leptina); células placentárias (praticamente todos os hormônios conhecidos). O número e a variedade molecular dos hormônios multiplicaram-se, e a premissa básica da endocrinologia foi adaptada a outras disciplinas.
O sistema endócrino: 1) Regula a proliferação e a diferenciação celular 2) Crescimento 3) Reprodução 4) Controla a Pressão Arterial 5) Concentração iônica 6) Comportamento Hormônio Substância química secretada por células e que exerce efeito fisiológico de controle sobre outras células do corpo (tecidos-alvo). Os hormônios circulantes podem permanecer no corpo exercendo seus efeitos por alguns minutos ou ocasionalmente horas. Posteriormente são inativados no fígado e excretados pelos rins. De acordo com a rota (via) de sua transmissão, a mesma molécula mensageira pode funcionar como hormônio endócrino (transporte pela corrente sangüínea), neurotransmissor (transporte axônico), neuro-hormônio (transporte combinado pelo axônio e corrente sangüínea) ou como hormônio parácrino ou autócrino (transporte local). Ex: Somatostatina.
Classes Químicas dos Hormônios Os hormônios são classificados em três classes químicas gerais: esteróides (derivados do colesterol), peptídeos ou proteínas (sintetizados a partir de aminoácidos) e aminas (derivadas do aminoácido tirosina). Os hormônios podem ser solúveis em lipídios e solúveis em água. Hormônios Esteróides São solúveis em lipídios. Possuem receptores intracelulares. São derivados do colesterol e sintetizados no retículo endoplasmático liso. Cada hormônio esteróide é único, devido aos diferentes grupos funcionais presos em várias posições dos quatro anéis, no núcleo de sua estrutura. Estas pequenas diferenças permitem grande diversidade funcional. São sintetizados e secretados pelo córtex da supra-renal, rins, pelas gônadas e pela placenta. Hormônios Aminados São solúveis em água. Possuem receptores de membrana. São sintetizados por descarboxilação e por modificação de certos aminoácidos. São ditos aminados por conservarem o radical amina (NH 3 + ). Introdução da hidroxila no anel benzeno. CATECOLAMINAS Epinefrina, norepinefrina e dopamina. Sintetizadas por modificação do aminoácido tirosina; sintetizadas e secretadas pela medula adrenal. HORMÔNIOS TIREOIDIANOS Solúveis em lipídios (anel benzeno + Iodo). Possuem receptores intracelulares. T3 (triiodotironina) e T4 (tiroxina ou tetraiodotironina) são sintetizados por iodinação e acoplamento de duas moléculas de tirosina. Introdução do Iodo no anel benzeno. Têm origem no aminoácido tirosina e conservam um grupo alfa amino alifático. São hormônios aminados. São sintetizados e secretados pela tireóide (células foliculares). OUTROS HORMÔNIOS AMINADOS Hormônios derivados por modificação de certos aminoácidos. São solúveis em água. Possuem receptores de membrana. Glândula pineal (MELATONINA - derivada do triptofano); mastócitos tecido conjuntivo (histamina - histidina); plaquetas no sangue (serotonina -triptofano).
Hormônios Peptídicos ou Protéicos A maioria dos hormônios é de natureza peptídica ou protéica e suas vias sintéticas são familiares da bioquímica. São sintetizados no retículo endoplasmático rugoso, com cadeias de 3 a 200 AA. São solúveis em água. Possuem receptores de membrana. Alguns hormônios têm grupos carboidratos fixados - chamados hormônios glicoprotéicos (TSH). São sintetizados e secretados pelas células neurossecretoras hipotalâmicas, hipófise anterior, pâncreas, tireóide (células C - CALCITONINA); paratireóides (PTH); células êntero-endócrinas (CCK, GASTRINA, SECRETINA); rins (ERITROPOETINA); tecido adiposo (LEPTINA). Hormônios Eicosanóides Grupo recentemente descoberto de mediadores químicos. São derivados do ácido araquidônico (ácido graxo com 20 carbonos); 2 tipos principais: PROSTAGLANDINAS e LEUCOTRIENOS. Os eicosanóides são importantes hormônios locais (autacóides), embora possam atuar como hormônios circulantes. São solúveis em água. Óxido Nítrico Gás óxido Nítrico (NO). Ao mesmo tempo neurotransmissor e hormônio. Sua síntese é catalisada pela enzima sintase do óxido nítrico. Solúvel em lipídios. Produzido pelas células endoteliais que revestem os vasos sangüíneos. Liberação hormonal Os hormônios protéicos e as catecolaminas são armazenados em grânulos secretórios. São liberados por exocitose. O estímulo extracelular para a secreção é acompanhado habitualmente por elevação da concentração citosólica de Cálcio (mobilizado pelas reservas intracelulares e do LEC). Os hormônios tireóideos e esteróides não são armazenados dentro de grânulos distintos, porém podem ser compartimentalizados nas células. Depois de aparecerem na forma livre no citoplasma eles abandonam a célula por transferência através da membrana plasmática. Ex: tireóide. Existem várias modalidades de síntese e liberação de hormônios, essencialmente unicelulares ou em padrões mais complicados (2 tipos celulares - ex: ovário); modificação em vários tecidos de molécula precursora de baixa atividade (ex: Vitamina D); precursor protéico na circulação (ex: AII). Transporte Hormonal A maioria dos hormônios solúvel em água circula no plasma sangüíneo aquoso, sob a forma livre (não ligados a proteínas plasmáticas). Enquanto que a maioria dos hormônios solúvel em lipídios se liga às proteínas de transporte (ou transportadoras). Em geral apenas 0,1 a 10% dos hormônios solúveis em lipídios não estão ligados à proteína de transporte (fração livre), conforme ocorre à liberação desta fração, as proteínas liberam novas moléculas.
O grau de fixação protéica influencia fortemente as velocidades de saída dos hormônios do plasma para o líquido intersticial e daí para as células-alvo. O percentual de fixação protéica influencia a meia-vida plasmática de um hormônio. Ex: tiroxina 99,95% é fixada a uma proteína -> meia-vida de 6 dias; aldosterona 15% fixada a uma proteína -> meia-vida de 25 min. Os hormônios protéicos maiores e mais complexos tendem a ter meias-vidas mais longas que as proteínas e peptídeos menores. Proteínas Transportadoras Função: 1) Melhorar o transporte dos hormônios solúveis em lipídios, que ficam temporariamente solúveis em água. 2) Retardar a passagem dos hormônios pelo mecanismo de filtração renal, lentificando a velocidade da perda hormonal na urina. 3) Formar reservas rapidamente disponíveis do hormônio já presente na corrente sangüínea. Ação Hormonal Os hormônios combinam-se com os receptores hormonais localizados nas membranas celulares ou no interior das células. Essa combinação desencadeia na célulaalvo uma cascata de reações para produzir o efeito final desejado. A resposta a um hormônio depende do hormônio e também da célula-alvo. As células-alvo distintas respondem diferentemente ao mesmo hormônio. Ex: insulina estimula a síntese de glicogênio nas células hepáticas e a síntese de triglicerídeos nas células adiposas. Outros efeitos além da síntese de novas moléculas: 1) alteração da permeabilidade da membrana plasmática 2) estimulação de transporte de substâncias para dentro ou fora da célula-alvo 3) alteração da velocidade ou intensidade de reações metabólicas específicas 4) contração músculo liso ou cardíaco. No entanto o hormônio deve anunciar sua chegada na célula-alvo se fixando a seus receptores. Se solúvel em água ou lipídios seus receptores ficam situados no interior da célula ou em sua membrana plasmática. Etapas seqüenciais na indução da resposta da célula-alvo a um estímulo hormonal: 1) O hormônio deve ser reconhecido e captado pelo receptor específico (superfície ou dentro da célula) 2) O complexo hormônio-receptor deve ser acoplado ao mecanismo gerador de sinais na célula-alvo ou agir ele mesmo como um desses mecanismos 3) O sinal gerado (segundo-mensageiro) modifica quantitativamente os processos intracelulares (alteração na concentração de enzimas, proteínas funcionais e de proteínas estruturais).
Formas de Geração do Sinal Os hormônios peptídicos ou protéicos e as catecolaminas: possuem receptores de membrana, o hormônio se liga e altera sua conformação e permite a transmissão de informação, em um tempo de segundos a minutos. Os hormônios esteróides e tireoidianos: o hormônio entra na célula, ocupa o receptor, interage com a molécula de DNA, para gerar uma mensagem (informação no receptor e hormônio juntos, sinal intracelular), em um tempo de minutos a horas ou até mesmo dias para sua expressão plena. Vias de Transdução de Sinais Geralmente a etapa final de uma via de transdução de um sinal é a fosforilação de uma proteína que irá executar respostas celulares. Proteinocinases: responsáveis pela fosforilação de proteínas específicas. Proteinofosfatases: catalisam a remoção do fosfato destas proteínas. Proteína G Muitos hormônios e outros ativadores extracelular regulam a atividade do segundo mensageiro através das proteínas heterotriméricas fixadoras de GTP (Proteína G). A proteína G ativada altera a concentração celular do segundo-mensageiro. São mais de 500 receptores de membrana que ativam a proteína G, entre eles, receptores adrenérgicos α e β, muscarínicos para a acetilcolina, serotonina e para vários outros hormônios. Segundo-mensageiro Substância que por efeito das substâncias reguladoras extracelulares são ativadas levando a aumento ou diminuição das proteinocinases ou das proteinofosfatases. Alguns segundos-mensageiros: AMP cíclico GMP cíclico Cálcio Inositol-1,4,5-trifosfato (IP 3 ) Diacilgliceróis. Tirosinocinases Receptores para alguns hormônios e fatores de crescimento. São proteínas com uma parte extracelular, seqüência transmembrana e uma parte intracelular com atividade tirosina-proteinocinase. Exemplo: receptor para insulina; fatores de crescimento epidérmico (EGF), neural (NGF).
Regulação da secreção Hormonal A maioria dos hormônios é liberada por surtos de pequena duração, com pouca ou nenhuma secreção entre esses surtos. A regulação da secreção, normalmente, mantém a homeostasia e impede a secreção excessiva ou deficiente de qualquer hormônio. Para manter a homeostasia a secreção hormonal deve ser produzida e interrompida, quando necessária. Regulação: feita por sinais neurais, alterações químicas no sangue (Cálcio, Potássio) e outros hormônios. Os ajustes de secreção podem ser executados por mecanismos neurais (estímulos externos ou internos) e de feedback (retroalimentação). 1. Mecanismos neuronais: exemplo as catecolaminas 2. Mecanismos de Feedback: mais comuns que os neurais (negativo ou positivo). Feedback: significa que algum elemento da resposta fisiológica a um hormônio atue para trás (ou de volta) direta ou indiretamente sobre a glândula endócrina produtora do hormônio, alterando a atividade de secreção. Feedback negativo: algum aspecto da ação hormonal inibe direta ou indiretamente qualquer secreção adicional desse hormônio (auto-limitante). Feedback positivo: algum aspecto da secreção hormonal provoca maior secreção do hormônio (auto-aumentativo). O controle neural age evocando ou suprimindo a secreção hormonal em resposta a estímulos tanto externos quanto internos. A secreção hormonal pode resultar de estímulos visuais, auditivos, olfativos, gustativos, táteis ou de pressão e pode ser percebida consciente e inconscientemente. Dor, emoção, excitação sexual, medo, lesão, estresse e modificações do volume sangüíneo podem modular a secreção hormonal através de mecanismos neurais. Muitos hormônios são secretados em pulsos distintos, certos padrões de secreção são determinados por ritmos que podem ser codificados geneticamente ou adquiridos. O núcleo supraquiasmático do hipotálamo é o centro para as oscilações ou os ciclos intrínsecos, isto é, o relógio circadiano. Este relógio circadiano coordena os ritmos endócrinos com os ritmos metabólicos e comportamentais. Quando este relógio circadiano é alterado, a secreção de vários hormônios também é alterada (ex: mudança fuso horário - melatonina e cortisol). O ciclo intrínseco de 24 horas está atrelado ao ciclo claro-escuro, dia-noite do meio ambiente físico por aferências diretas provenientes da retina. Ocorre também variação sazonal na secreção dos hormônios, podendo refletir a influência da temperatura, marés e variações no período com luz diurna sobre o ritmo do relógio circadiano. Interação Hormonal A reatividade da célula-alvo ao hormônio depende da concentração do hormônio, dos receptores na célula-alvo e da influência exercida por outros hormônios. As ações de determinados hormônios sobre as células-alvo dependem também da ação simultânea, ou recente de um outro hormônio - EFEITO PERMISSIVO. Ex: epinefrina, T3 e T4 (hormônio permissivo) estimulando a lipólise. O hormônio permissivo regula para cima os receptores do primeiro e outras vezes promove a síntese de enzima necessária para a expressão dos efeitos do primeiro hormônio.
EFEITO SINÉRGICO: os dois hormônios atuam em conjunto, e os efeitos são maiores ou mais extensos que a soma dos efeitos dos dois hormônios agindo isoladamente. Ex: FSH e Estrogênios na produção oócitos. EFEITO ANTAGÔNICO: quando um hormônio se opõe ao outro. Ex: insulina e glucagon (síntese de glicogênio - insulina e glucagon - degradação). Responsividade aos Hormônios O resultado final da interação de qualquer hormônio com suas células-alvo depende de vários fatores: 1) concentração do hormônio 2) número de receptores (específicos) 3) duração da exposição 4) intervalo entre as exposições 5) condições intracelulares: enzimas, co-fatores ou substratos 6) efeitos concomitantes dos hormônios antagonistas ou sinérgicos. Os efeitos hormonais não são fenômenos tipo tudo ou nada. A reatividade do tecido-alvo a um hormônio é expressa pela relação dose-resposta, na qual a amplitude da resposta é relacionada à concentração hormonal. A sensibilidade é definida como a concentração de hormônio que produz 50% da resposta máxima (concentração semimáxima). Índice de sensibilidade -> concentração do hormônio necessária para induzir uma resposta semimáxima. A sensibilidade de um tecido alvo pode ser alterada: 1) Alteração do número de receptores 2) Alteração da afinidade dos receptores para o hormônio 3) Aumento dos hormônios antagonistas 4) Alteração da concentração de co-fatores de modulação 5) Aumento da degradação hormonal. Regulação para baixo (down-regulation): significa que o número de receptores ou afinidade desses receptores está diminuída. Regulação para cima (up-regulation): significa que o número de receptores ou a afinidade dos receptores está aumentada. A redução na responsividade máxima poderia ser causada: 1) redução do número de células-alvo funcionais 2) redução no número de receptores por célula 3) concentração da enzima que ativa o hormônio (ex: ausência rim para ativar a Vitamina D) 4) concentração do precursor essencial para o produto final da ação hormonal (ex: cálcio e GH no osso) 5) aumento da concentração de um inibidor não-competitivo.
Descarte Hormonal A remoção irreversível do hormônio representa o resultado da captação pelas células-alvo, da degradação metabólica e da excreção urinária e biliar. O rim e o fígado são os principais locais de extração e degradação hormonal. A depuração renal do hormônio é reduzida pela fixação protéica a globulinas no plasma. Os metabólitos em geral estão livres ou são fracamente ligados às proteínas (ex: cortisol). Os hormônios peptídicos e os protéicos menores são filtrados em parte pelo glomérulo, no entanto sofrem reabsorção e degradação tubular subsequentes (pequena fração na urina). A degradação metabólica corre por processos enzimáticos que incluem proteólise, oxidação, redução, hidroxilação, descarboxilação e metilação. Certo grau de degradação hormonal parece ocorrer durante a interação com os tecidos-alvo. O hormônio pode ser degradado dentro da célula.