como é que garante que os materiais não são o problema por Rodrigo Camarate de Campos Hikma Farmacêutica
1. desenvolvimento 2. caracterização 3. controlo da qualidade 4. materiais de embalagem
Artigo 3.º Definições 1 - Para efeitos do disposto no presente decreto-lei, entende-se por: (...) dd) «Matéria-prima», qualquer substância, activa ou não, e qualquer que seja a sua origem, empregue na produção de um medicamento, quer permaneça inalterável quer se modifique ou desapareça no decurso do processo (...) decreto de Lei 176/2006 de 30 de Agosto
STARTING MATERIAL Any substance used in the production of a medicinal product, but excluding packaging materials. PACKAGING MATERIAL Any material employed in the packaging of a medicinal product, excluding any outer packaging used for transportation or shipment. Packaging materials are referred to as primary or secondary according to whether or not they are intended to be in direct contact with the product. Glossário do Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines
desenvolvimento farmacêutico. primeira fase. tem como objectivo a criação de um produto com qualidade e um processo de fabrico consistente;. definidos os materiais a utilizar, estabelecidas as especificações e os controlos do processo fabrico;. oportunidade para um conhecimento aprofundade do produto e do processo.
Desenvolvimento Farmacêutico Processo de Fabrico Controlo do Processo Especificação do Produto Desenvolvimento Tradicional QbD Empirico; Desenvolvimento com Sistemático; Execução de experiências experiencias com alteração de uma variável com alterção de várias variáveis Fixo; enfoque na reporducibilidade; baseado na validação em 3 lotes Controlo em processo com decisões de avança/não avança; Análises Off-line Principal forma de controlo; baseada nos dados existenmte à data de submissão Ajustável no Design Space; verificação contiuna durante o ciclo de vida do produto; enfoque numa estartégia de controlo e robustez Utilização de ferramentas de PAT para análise em tempo real Baseada na performance do producto Estratégia de Controlo Gestão do ciclo de Vida Qualidade do produto é garantida pelo análise do produto final e produtos intermédios Reactiva a problemas e resultados fora de especificação; Modificações pós aprovação são necessárias Baseada em análise de risco; Controlo de qualidade transferido para o processo com capacidade tde análise e libertação em tempo real Melhoria continua permitida dentro de Design space PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Q8(R2) Current Step 4 version dated August 2009 (ICH)
Quality by Design desenvolvimento Numa abordagem de quality by design... determina-se o Quality Target Product Profile;... de onde se pode retirar os parâmetros de qualidade críticos (CQAs) do produto;... inclui a determinação dos parâmetros de qualidade críticos (CQAs) da substancia activa e excipientes e a forma como estes afectam os CQAs do produto final;
Quality by Design desenvolvimento Atributos da MP Atributos do PF Tamanho de particula Polimorfismo Estabilidade Quantidade de Solventes Quantidade Impurezas Solubilidade Doseamento Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Impurezas Baixo Risco Baixo Risco Alto Risco Alto Risco Alto Risco Baixo Risco Uniformidade de Conteúdo Alto Risco Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Dissolução Alto Risco Alto Risco Baixo Risco Baixo Risco Baixo Risco Alto Risco
design space desenvolvimento
controlar desenvolvimento Selecção dos testes a efectuar aos materiais é crucial para a correcta avaliação dos CQAs materiais e consequentemente para o processo No entanto na maioria dos casos os testes compendiais ou os executados pelo fabricante do excipiente não vão de encontro à avaliação pretendida.
controlar desenvolvimento variações de lote para lote e de fabricante para fabricante controlos adequados performance de produção consistente In Compendial Standards and Excipient Performance in the QbD Era: USP Excipient Performance Chapter <1059> American Pharmaceutical Review - Volume 14, Issue 6.
controlar desenvolvimento European Pharmacopoeia 7.0
controlar desenvolvimento USP <1059> Excipient Performance descreve as diferentes categorias de excipientes enumera os testes adequados a avaliação dos excipientes
controlar desenvolvimento
caracterização da matéria prima Conhecimento aprofundado da substancia activa permite um controlo adequado do processo fabrico: Polimorfismo Tamanho de partícula - Perfil de Impurezas - Conteúdo em solventes orgânicos Estabilidade
controlar caracterização Correcta avaliação:. Alterações de fabricante. Alterações do processo de fabrico pelo fabricante. Alteração do local de fabrico pelo fabricante Qualificação da Matéria prima
controlar caracterização Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization
controlar desenvolvimento
controlar caracterização
controlo da qualidade dos materiais essencial para garantir a qualidade do produto e a robustez dos processos; controlo da variabilidade de lote para lote; avaliação global permite uma verificação de tendências;
controlo da qualidade de materiais maioria realizada com base em Farmacopoeias preocupadas com a identificação quimica, pureza e segurança e menos com as caracteristicas funcionais e performance dos mesmos. nem sempre são suficientes ou adequadas apesar do esforço feito na sua actualização, a metodologia aplicada é antiga e incompleta
controlo da qualidade de materiais Heparina em 2008 centenas de pessoas afectadas e cerca de 150 mortes devido a reacções alérgicas. os lotes em causa tinham sido fabricados com matéria prima vinda da China grande parte da culpa foi atribuída ao facto da FDA não ter inspeccionado a fábrica onde a Heparina (Matéria prima) era produzida.
controlo da qualidade de materiais a matéria prima cumpria todos os critérios da monografia da USP método da USP na altura da análise para doseamento de Heparina era realizado por uma reacção de coagulação. FDA desenvolveu no espaço de um mês dois métodos alternativos (NMR e electroforese capilar) que permitiam detectar contaminantes na Heparina
controlo da qualidade de materiais
materiais de embalagem - extrema importância; - compatibilidade com produto estudada durante desenvolvimento farmacêutico; - avaliação semelhante à efectuada para outros materiais; - preocupação crescente com a cedência de materiais para o produto (vidro, rolhas, plástico);
materiais de embalagem Delaminação de Vidro em Injectáveis recolhas relacionadas com presença de vidro em injectáveis 1996-2000 3 2001-2005 4 2006-2010 17. warning letters relacionadas com vidro em injectáveis 1996-2000 4 2006-2010 9.
materiais de embalagem O que é? delaminação das camadas superficiais do vidro com consequente libertação de partículas para o produto; é normalmente iniciada por um processo de corrosão do vidro que cria pequenos buracos no superfície do vidro (pitting); grande risco para o consumidor;
materiais de embalagem delaminação pode ocorrer durante as várias fases do processo: Fabrico Durante a esterilização Durante a vida do produto
materiais de embalagem Factores de Risco: frascos tubulares em vez de moldados frascos em que o vidro é tratado produtos com ph alcalino e com a presenca de alguns tampões citrato e tartarato condições de armazenagem à temperatura ambiente esterilização no contentor final
materiais de embalagem Como prevenir para produtos de risco escolher vidro com uma composição adequada - altamente resistente de forma a reduzir a alcalinaidade à superfície conhecimento aprofundado do processo de fabrico do vidro utilizado Avaliação do sistema de qualidade dos fabricantes de vidro
materiais de embalagem detecção na pesquisa de partículas visíveis necessário metodologias que permitam uma detecção mais precoce exemplo: microscopia electrónica
conclusão como garantir que os materiais não são um problema: - não há receitas perfeitas; - é necessário conhecer de forma profunda os materiais utilizados, a sua função no produto e a forma como características dos primeiros afectam os segundos - nem sempre aquilo que é exigido pelos requisitos regulamentares é suficiente
Muito Obrigado Rodrigo Camarate de Campos rcampos@hikma.pt Hikma Farmacêutica