TERAPIA ANTIMICROBIANA Elisabeth Maróstica
Considerações Gerais Quimioterapia: uso de fármacos com toxicidade seletiva para os microorganismos invasores e inócuos para o hospedeiro Toxicidade seletiva: depende de diferenças bioquímicas exploráveis entre o invasor e o hospedeiro (quali e quantitativas)
Organismos vivos são classificados em: Considerações Gerais Procariotas constituídos de células sem núcleo Ex: bactérias Eucariotas constituídos de células com núcleo Ex: protozoários, fungos e helmintos Vírus - não constituem células propriamente ditas, pois não têm mecanismos bioquímicos próprios, dificultando o ataque quimioterápico Células cancerosas - são muito semelhantes as normais, dificultando a toxicidade seletiva
Estrutura da célula bacteriana As bactérias são as principais causadoras de infecções Ribossomo Material genético (DNA) GRAM + GRAM - Parede celular Membrana celular
Reações bioquímicas como alvos potenciais Classe I glicose e outras fontes de carbono são usadas para produzir compostos de carbono simples (alvos inadequados) Classe II a energia e os compostos da classe I são utilizados na produção de pequenas moléculas como aa, nucleotídeos, etc Classe III as pequenas moléculas formam moléculas maiores como ácidos nucléicos, peptidogliganos, etc
Metabolismo da célula bacteriana
Reações da Classe II Reações bioquímicas como alvos potenciais 1. Síntese de folato inibida pelas sulfonamidas e sulfonas 2. Utilização do folato inibida por antagonistas do folato como trimetoprima (bactérias), pirimetamina (plamódios) e metotrexato (homem) 3. Síntese de nucleotídeos - inibida análogos de purinas como mercaptopurina, tioguanina (antineoplásicos) e de pirimidinas como flucitosina (antifúngico)
Síntese de folato Reações bioquímicas como alvos potenciais Diidropteroato sintetase Diidrofolato redutase PABA FOLATO Sulfonamidas sulfonas Trimetoprima pirimetamina TETRAIDROFOLATO Síntese de TIMIDILATO... Análogos de purinas e pirimidinas DNA
Reações bioquímicas como alvos potenciais Reações da Classe III 1. Síntese de Peptidogligano seletivamente inibida por antibióticos β-lactâmicos como a penicilina 2. Síntese de Proteínas seletivamente inibida por antibióticos que: - Impedem a ligação do trna - Induzem a leitura incorreta do mrna - Inibem a transpeptidação - Inibem a translocação do trna 3. Síntese de Ácidos Nucléicos - inibição da síntese de nucleotídeos (análogos das bases ) - Alteração do pareamento de bases do modelo de DNA - Inibição da RNA ou DNA polimerase - Inibição da DNA girase (topoisomerase II) - Efeito direto sobre o DNA (alquilantes - lig. covalente com DNA)
1. Síntese de Peptidoglicano nas Bactérias
2. Síntese de Proteínas
Síntese de Proteínas
3. Síntese de Ácidos Nucléicos Alteração do pareamento de bases RNA m UCU UUU CUU AUU GUU UCU... (normal) Ser Phe Leu Ile Val Ser... RNA m UCU UUG UCU UAU UGU UUC... (mutante) Ser Leu Ser Tyr Cys Phe... Síntese de proteína totalmente diferente
Inibição de polimerases (DNA ou RNA)
Inibição da DNA girase (topoisomerase II)
Estruturas celulares como alvos potenciais Membrana plasmática anfotericina - atua como ionóforo (fungos) azóis inibem síntese ergosterol da membrana Microtúbulos alcalóides da vinca (antineoplásicos) benzimidazóis (anti-helmínticos) Fibras musculares ivermectinas permeabilidade ao Cl - (anti-helmíntico) pirantel Σ receptores nicotínicos (anti-helmíntico)
Resistência aos Antibióticos ticos 1. DETERMINANTES GENÉTICOS - Determinantes cromossômicos: mutações - Determinantes extracromossômicos: plasmídios - Transferência de genes de resistência entre elementos genéticos (transposons, integrons) - Transferência de genes de resistência entre bactérias (plasmídio conjugativo pilli sexual)
Resistência aos Antibióticos Transposons Plasmídio (a) Plasmídio (b)
Resistência aos Antibióticos 2. MECANISMOS BIOQUÍMICOS - Produção de enzima que inativa o fármaco (β-lactamases, acetiltransferases, quinases) - Alteração do sítio de ligação ou sítio sensível ao fármaco (subunid. Ribossoma, DNA girase, RNA polimerase) - Diminuição do acúmulo de fármaco na bactéria (tetraciclina, ciprofloxacina, norfloxacina) - Desenvolvimento de uma via que transpõe a reação inibida pelo fármaco (diidrofolato redutase insensível)
Resistência aos Múltiplos M FármacosF Muitas bactérias patogênicas desenvolveram resistência aos antibióticos comumente utilizados Algumas cepas de estafilococos e enterococos são resistente a praticamente todos os antibióticos infecções hospitalares graves e praticamente intratáveis Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis tornaram-se resistentes à maioria dos agentes tuberculostáticos
Terapia Antimicrobiana 1 a. O antimicrobiano é indicado diante dos achados clínicos? Paciente com suspeita de infecção Bom estado geral Quadro patológico brando sem achados focais NÃO NECESSITA DE TRATAMENTO, ATÉ QUE SE REALIZE O DIAGNÓSTICO
SITUAÇÃO URGENTE QUADRO PATOLÓGICO SEVERO, com ou sem achados focais Pacientes com septicemia de fonte desconhecida Pacientes febris leucopênicos Pacientes com suspeita de meningite bacteriana Pacientes com suspeita de endocardite sub-aguda bacteriana
2 a. Foram obtidas, examinadas e cultivadas amostras clínicas? 3 a. Quais são os agentes mais prováveis causadores da infecção? 4 a. Qual o antimicrobiano de 1 a. escolha para determinada infecção? 5 a. Está indicada a associação de antibióticos? 6 a. Existem fatores especiais relacionados ao hospedeiro? 7 a. Qual a melhor via de administrção? 8 a. Qual a dose mais adequada? 9 a. Qual a duração ideal do tratamento? 10 a. Existe alguma possibilidade de interação medicamentosa com o antimicrobiano?
Cell-wall Synthesis Targets of Some Clinically Important Anti-infectives Beta-lactams Glycopeptides Alvos para antimicrobianos DNA Replication and Transcription Quinolones DNA-dependent RNA Polymerase Rifamycin Folic Acid Antagonists Trimethoprim-sulfamethoxazole Protein Synthesis Aminoglycosides Macrolides Streptogramins Tetracyclines Initiation of Protein Synthesis ZYVOX
Espectro de Ação A dos Antimicrobianos Tetraciclinas Cloranfenicol Sulfonamidas quinolonas Droga A (Amplo) COCOS G (+) COCOS G (-) BACILOS (+) BACILOS (-) ESPIROQUETAS Pen-V oral Droga B (Estreito) Droga C (Ampliado) Penicilinas Cefalosporinas CLAMÍDIAS RIQUÉTSIAS MICOPLASMA
Atividade Exibida por Antimicrobianos Atividade Bacteriostática Imunidade M O R T E Atividade Bactericida
Escolha do Antimicrobiano
Pneumonia pneumocócica 1 a 2a 3 a 4 a Penicilina 1 a e 2 a Clindamicina, SMT Cefalosporina G1 S. pneumoniae Macrolídeo
Infecção do Trato Urinário 1 a 2a 3 a 4 a Cipro, Levofloxacina ou CG1 Cotrimoxazol E. coli PEN + inibidor ou Glicosídeo Monobactâmico
Meningite meningocócica 1 a 2a 3 a 4 a Penicilina 1 a N. meningitidis Ceftriaxona ou Cefotaxima Cloranfenicol
Osteomielite 1 a 2a 3 a 4 a S. Aureus (meticilino sensível) Oxacilina Cefalosporina 1 a Eritromicina Clindamicina Cotrimoxazol
Osteomielite 1 a 2a 3 a 4 a S. Aureus (meticilino resistente) Vancomicina Quinupristina- Dalfopristina Linezolida
Amigdalite 1 a 2a 3 a 4 a Penicilina 1 a e 2 a Clindamicina, SMT Cefalosporina G1 S. pyogenes Macrolídeo
Fim